一種腺苷受體激動試劑及其用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種新的腺苷Al受體激動劑，特別的，涉及氮6-(2-羥乙基）腺苷[N( 6)-(2-hydroxyethyl)-adenosine，HEA]及其衍生物作為腺苷Al受體激動劑；和其作為腺 苷Al受體激動劑在藥物制備或食品制備中可用于治療與腺苷受體調質劑有關的神經系統 疾病的新用途。
【背景技術】
[0002] 蝴花蟲草為多座線蟲草[Ophiocordyceps sobol if era (Hi 11 ex Watson) G. H. Sung, J. M. Sung, Hywel-Jones&Spatafora，]寄生山蟲單（Cicada f lammatus Distant)、 竹蟲單（Platylomia pieli koto)若蟲而形成的蟲體內充滿菌絲頭部長出多根子實體的蟲 草。傳統中醫記載其具有鎮靜催眠、抗驚癇、瘈瘋、夜啼等功效，但是并無證據表明是那種具 體的物質在起作用，作用的機理如何。（裘潔宋捷民蟬花的藥理作用研宄進展中國民族民間 醫藥2009, 9 :4-6 ;雷幫星不同培養條件對粉被蟲草產N6-(2-羥乙基）腺苷的影響菌物學 報 15January 2014,33(1):103 - 113)〇
[0003] 眾多的研宄結果提示腺苷受體與神經元興奮、運動能力調節等生理效應 密切相關。對治療精神分裂癥、抑郁、癲癇和焦慮的有效藥物的作用機制有影響 (Franklin PH, Zhang G, Trpp ED, Murray TF, 1989. Adenosine A^eceptor activation mediates suppression of (-)-bicuculline methiodide-induced seizures in rat prepiriform cortex.The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 251 (3):1229-1236 ；Lai DM, Tu YK1Liu IM1Cheng JT 2005, Increase of adenosine A1Teceptor gene expression in cerebral ischemia of Wistar rats Neuroscience Letters387:59 - 6 ；Dunwiddie TV, Worth T, 1982. Sedative and anticonvulsant effects of adenosine analogs in mouse and rat. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. , 220(1) :70-76 ；Ismayilova N, Crossman A, Verkhratsky A, et al. Ef fects of adenosine A1, dopamine Dland metabotropic glutamate 5receptors-modulating agents on locomotion of the reserpinised rats[J]. Eur J Pharmacol, 2004, 497(2):187-195.) 〇
[0004] 腺苷受體作為一種興奮性神經遞質，分布于全身各部位，由Ap A2A、A2B、A3,4種亞 型組成，且4種亞型都是G蛋白偶聯受體。其中A1受體對腺苷的敏感性最高，作用最為廣 泛。A2a受體為機體重要的免疫分子，與炎癥反應密切相關。An A2a受體普遍參與了腺苷對 睡眠、情緒等諸多生理和病理過程的調節。由于缺少A2b的特異性配體，目前對A2b的研宄 不是很深入，但zhou和zhong等人提及在某些病理狀態下腺苷高度聚集可激活A2B，并發 現A2BR可以增加星形膠質細胞釋放IL-6,預示著A2b可能參與炎癥過程。A3受體在腦內 的水平和其對腺苷親和力的水平都遠低于Al和A2A受體，其生理作用目前還不是十分清楚 (王任燁潘建春腺苷及其受體在神經系統中的生物學作用國外醫學藥學分冊2006年8月第 33卷第 4期；Zhou AM, Li WB, Li QJ, et al. A short cerebral ischemic preconditioning up-regulates adenosine receptors in the hippocampal CAlregionof rat s [J]. Neurosci Res, 2004, 48 (4) : 397-404. Zhong HjBelardinelli LjMaa Tj et al. Synergy between A2B adenosine receptors and hypoxia in activating human lung fibroblast s[J]· AmJ Respir Cell Mol Biol，2005, 32(1):2-8·)。
[0005] 大量研宄表明選擇性A1腺苷受體激動劑作為內源性神經保護物質具有多種神經 保護功能：如Taiwo等的研宄證明外周感覺末梢上的A1受體被激活后，可抑制腺苷酸環 化酶（adenylyl cyclase，AC)，使胞內第二信使環磷酸腺苷（cAMP)濃度下降，進而產生 鎮痛作用；Kaster等發現腺苷的抗抑郁樣作用似乎是通過Al受體和A2A受體的激活實現 的；Millan MJ的實驗表明，致焦慮和抗焦慮作用分別與Al受體的阻斷和激動有關，AlR 基因缺失的小鼠有更多焦慮表現（Taiwo YO，Levine JD. Further confirmation of the role of adenyl cyclase and of cAMP - dependent protein kinase in primary afferent hyperalgesia[J] · Neuroscience，1991，44 (I):131 ~135 ;Kaster MP，Rosa AO,Rosso MMj et al. Adenosine administration produces an antidepressant like effect in mice: evidence for the involvement of Aland A2A receptors[J]. Neurosci Lett，2004,355(I):21-24. ；Millan MJ.The neurobiology and control of anxious states [J] · Prog Neurobiol，2003, 70 (2) : 83-244 ;) 〇
[0006] 腺苷Al受體為含有326個氨基酸的糖蛋白，分子量為36600。激活Al受體可以發 揮保護神經元的作用。目前認為其可能的機制為：一方面，Al受體能抑制興奮性神經遞質 如谷氨酸的釋放，通過降低細胞的興奮性來保護細胞。另一方面，激活突觸后膜上的Al受 體能使細胞內鉀外流增加，因興奮性降低從而保護神經元。（宗楷淇腺苷Al受體的作用研 究進展中國藥理學通報200824(5) :573~6)
[0007] 早年Jacobson KA等人報道腺苷因其代謝不穩定性妨礙其在臨床藥物上的使用。 此后，相繼合成了一些較為穩定的類似物，這些化合物主要是針對腺苷N6-、2-和5'位的修 飾。據文獻記載，N6-取代的腺苷類似物被證實具有A1受體選擇性，如CPA和CHA具有400~ 800的八1選擇性。CCPA為1500倍，S-ENBA的A i選擇性則更強，達4700倍。而5' -取代 腺苷類似物NECA已被廣泛用于解釋由A2受體激活所引起的生物效應。其他核糖的結構 修飾作用中，2' -位的取代作用可完全失去親和性，3' -位未取代的羥基是高效所必須的。 (kenneth A. Jacobson腺普受體的藥理及構效關系藥學進展199216卷第4期）
[0008] 現在已有的A1激動劑大多為N 6取代的腺苷衍生物，包括CCPA、CHA、CPA等，他們 對4都具有較強的選擇性。
【發明內容】
[0009] 本發明驚訝的發現，氮6-(2-羥乙基）腺苷以及衍生物是一種新的腺苷受體激動 試劑。他們對A1都具有較強的選擇性。這種通過特異結合Al受體并產生一系列的生理生 化活動，從而調節神經方面的功能。
[0010] 一方面，本發明涉及一種新的腺苷受體的激動試劑，該試劑包括氮6-(2-羥乙基） 腺苷以及衍生物。
[0011] 在一些具體的實施方式中，所述的腺苷受體為An A2A、A2B、A3中的一種或幾種。
[0012] 在一些優選的實施方式中，腺苷受體為A1受體。
[0013] 在一些具體的實施方式中，氮6-(2-羥乙基）腺苷以及衍生物是一種新的特異結 合Al受體的激動試劑。
[0014] 在一些方式中，所述的氮 6-(2-輕乙基）腺苷[N(6)-(2_hydroxyethyl)-adenosi ne，HEA]如下結構
[0015]
【主權項】
1. 一種腺苷受體激動試劑，其中該試劑包括氮6-(2-羥乙基）腺苷以及其衍生物。
2. 根據權利要求1所述的試劑，其中，所述的腺苷受體為A i、A2A、A2B、A3中的一種或幾 種。
3. 根據權利要求1所述的試劑，其中，腺苷受體為A i受體。
4. 根據權利要求1所述的試劑，其中，氮6-(2-羥乙基）腺苷如下結構
5. 枏椐權剎要求1所沭的試劑，其中，所述的HEA的衍生物為如下通式（1) 其中，Rl為支鏈或直鏈的烷基。 ，
6. 根據權利要求5所述的試劑，其中，Rl為C (CH3) 2CH20H、CH(CH3) CH20H或C (CH3) 3。
7. -種氮6-(2-羥乙基）腺苷以及衍生物在用于制備治療或者預防驚厥、改善睡眠、中 風、帕金森、或阿片類藥物成癮試劑中的用途。
8. -種用于預防和治療驚厥、改善睡眠、腦中風、帕金森、藥物成癮等神經系統疾病中 的藥物試劑，其中該試劑包括HEA及其衍生物。
9. 一種預防和治療驚厥、改善睡眠、腦中風、帕金森、藥物成癮等神經系統疾病中的食 品，其中該食品包括HEA及其衍生物。
10. 根據權利要求7-9之一所述的用途、藥物試劑或食品，其中，HEA的其衍生物包括如 下結構通式：
其中，Rl為支鏈或直鏈的烷基。
11. 根據權利要求7-10之一所述的用途、藥物試劑或食品，其中，Rl為C(CH3)2CH20H、 CH(CH3)CH20H 或 C(CH3) 3。
12. 根據權利要求7-11之一所述的用途、藥物試劑或食品，其中，所述的HEA來自動植 物、微生物、微生物培養物的提取物。
13. 根據權利要求7-11之一所述的用途、藥物試劑或食品，其中，優選的，所述的HEA來 自蟬花蟲草、蛹蟲草、冬蟲夏草及其人工培養物的提取物。
14. 根據權利要求7-11之一所述的用途、藥物試劑或食品，其中，起到治療或者預防驚 厥、改善睡眠、中風、帕金森、或阿片類藥物成癮是因氮6-(2-羥乙基）腺苷以及其衍生物作 為腺苷受體激動劑而實現的。
15. 根據權利要求14所述的用途，其中，所述的腺苷受體為A i、A2A、A2B、A3中的一種或 幾種。
16. 根據權利要求15所述的用途，其中，腺苷受體為A i受體。
【專利摘要】本發明涉及氮6-(2-羥乙基)腺苷[N(6)-(2-hydroxyethyl)-adenosine，HEA]及其衍生物作為腺苷A1受體激動劑在藥物或食品制備中的用途HEA及其衍生物用于治療與腺苷受體調質劑有關的神經系統疾病，如鎮靜催眠、抗驚厥、腦保護、帕金森氏病、藥物成癮等。本發明為預防神經系統疾病提供了一種新藥源。
【IPC分類】A61P25-16, A61K36-068, A61P25-36, A61P25-28, A61P25-20, A61K31-7076, A61P25-08, A23L1-30
【公開號】CN104873531
【申請號】CN201510226745
【發明人】柴一秋, 朱碧純
【申請人】浙江省亞熱帶作物研究所
【公開日】2015年9月2日
【申請日】2015年5月6日