一種11β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑及其藥用組合物和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及具有11 β -羥基類固醇脫氫酶抑制作用的靈 芝三萜類成分，及其藥物組合物和醫藥新用途。
【背景技術】
[0002] 糖皮質激素在糖、蛋白質、脂肪、水鹽代謝及應激反應中都發揮著重要作用。糖皮 質激素過多或者缺乏都會給機體帶來異常。11 β-羥基類固醇脫氫酶（11 β-HSD)是糖皮 質激素的代謝酶，它催化糖皮質激素 Cll位的酮基與羥基之間的氧化還原反應，使有生物 活性的皮質醇（cortisol)與無活性的脫氫皮質酮（cortisone)相互轉化，從而調節糖皮 質激素在局部組織器官中的水平。它有兩種同工酶，分別為11 β -HSDl型和11 β -HSD2型。 11 β -HSDl在肝臟、脂肪、胎盤組織和腦組織中廣泛表達，其在脂肪組織中的過度表達，可導 致糖耐量受損及胰島抵抗加劇、游離脂肪酸和甘油三酯增加及血壓增高。11 β -HSD2主要存 在于腎臟、胎盤中，為正在發育的胎兒提供應對來自母體的糖皮質激素的屏障，它也被視為 治療癌癥、炎癥調控的新靶點。研究表明，11 β -HSD參與以2型糖尿病、肥胖、胰島素抵抗、 高血壓、高血脂等為主要表現的代謝綜合征的病理過程，同時還與癌癥及認知障礙等疾病 密切相關，因而11 β -HSD抑制劑具有良好的開發前景。目前11 β -HSD抑制劑主要有甘草 次酸和生胃酮（Carbenoxolone)，臨床主要用于治療慢性消化性潰瘍，后者還可以降低空腹 血糖，減少甘油三酯和游離膽固醇水平，提高健康老年男性和2型糖尿病患者的認知能力， 但副作用和不良反應較多，發生率高。
[0003] 中藥靈芝在我國有著悠久的藥用歷史，始載于《神農本草經》，具有補中益氣、滋 補強壯、扶正固本等功效，列為名貴藥材。靈芝屬植物中含有豐富的多糖、留醇、三萜酸 等成分，其中靈芝多糖由于其顯著的免疫調節作用而受到廣泛關注，而有關三萜酸類成 分的研究相對較少。近年來隨著人們對靈芝屬植物物質基礎研究的不斷深入，從其中已 經分離得到150余種三萜酸類成分，其生物活性也逐漸受到關注。藥理研究表明，靈芝 三萜具有抗腫瘤、抗HIV、抗炎、保肝護肝及改善記憶力等作用。有關靈芝的專利多為含 有靈芝藥材的復方組分，三萜酸用途的專利較少，且集中在抗腫瘤和抗病毒方面。專利 200510026378. X公開了靈芝酸T和靈芝酸Me在腫瘤生長或增殖抑制劑中的應用；專利 CN201110291616. 5公開了靈芝酸G在腫瘤治療中作為免疫增效劑和超抗原依賴的治療藥 物的應用；專利JP2002383433公開了靈芝酸F及其衍生物作為血管生成抑制劑的用途；專 利201110162657. 4公開了靈芝酸Y在制備治療或預防腸道病毒71型感染藥物中的應用。 目前未見有關于靈芝三萜酸類成分應用于11 β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑的相關報道，本 發明是對其醫藥用途的新發現。
【發明內容】
[0004] 本發明提供一種具有11 β -羥基類固醇脫氫酶抑制作用的靈芝三萜酸類成分及 其應用于治療相關疾病的用途。
[0005] 本發明的目的是提供具有通式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽作為 11 β -羥基類固醇脫氫酶抑制劑。
[0006] 在具有通式I的化合物中：
[0007]
【主權項】
1. 具有通式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽用于制備11 β -羥基類固醇脫氫酶 抑制劑藥物組合物的用途，其特征在于，通式I的結構式為： 其中：
R1 為=〇, -OH, -OAc ; R2 為=0, -OH，-OAc，-OCH3, -H ; R3 為-〇H，-OAc，-H ; R4 為-OH，-OAc，-H ;
仕丄還K1~K6 ψ,取代垂η」以定丄還垂團ψ的仕懇一τ諛兒T垂團的組甘， 在上述 R5 中，R' 為-C00H，-CH2OH, -COOCH3, -CH0, -CH3, 其中，藥學上可接受的鹽包括有機鹽或無機鹽。
2. 根據權利要求1所述的用途，其特征在于，通式I的結構化合物的藥學上可接受的鹽 包括有機鹽和無機鹽，有機鹽為所述化合物分子中的酸性基團與葡甲胺、精氨酸、賴氨酸、 組氨酸生成的鹽，無機鹽為所述化合物分子中的酸性基團與鋰、鈉、鉀、鎂、NH 4+離子生成的 鹽。
3. 根據權利要求1所述的用途，其特征在于，通式I的結構化合物或其藥學上可接受的 鹽和藥劑學可接受的藥用輔料，包括稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、穩定劑、溶劑。
4. 根據權利要求1所述的用途，其特征在于，所述抑制劑在治療包括但不限于糖尿病、 代謝綜合征、肥胖癥、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高血糖、高血脂、高血壓及相關的心血 管疾病、腎病、骨質疏松癥、認知功能障礙、焦慮癥、抑郁癥、免疫系統疾病的藥物中的應用。
【專利摘要】本發明提供了一種具有通式I結構的靈芝三萜酸類成分作為11β-HSD抑制劑的新用途。作為一類新結構類型的11β-HSD抑制劑，其對11β-HSD1具有一定的選擇性抑制作用，有望開發成為調節脂代謝、糖尿病、肥胖、心血管等病的治療藥物。
【IPC分類】A61P3-06, A61K31-58, A61P3-00, A61P5-50, A61P9-12, A61P25-22, A61P25-28, A61P3-04, A61P25-24, A61P9-00, A61K31-575, A61P3-10, A61P37-02, A61P13-12, A61K31-7024, A61P19-10, A61K31-7032
【公開號】CN104873525
【申請號】CN201410189261
【發明人】趙娜夏, 韓英梅
【申請人】天津藥物研究院
【公開日】2015年9月2日
【申請日】2014年5月7日