一種治療呼吸道炎癥的厄多司坦組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種治療呼吸道炎癥的厄多司坦組合物。
【背景技術】
[0002] 痰是呼吸道炎癥的產物，可刺激呼吸道粘膜，引起咳嗽及哮喘，并可加重感染。急 慢性支氣管炎或慢性肺病患者呼吸衰竭時，如病人痰液粘稠度過高或形成痰栓，可阻塞呼 吸道而導致窒息。因此，使用粘痰調節劑，使患者粘痰溶解，變稀，粘度降低，加速呼吸道粘 膜纖毛運動，改善轉運功能，具有十分重要的意義。
[0003] 目前上市的粘痰調節劑如溴己新、巰乙磺酸鈉、羧甲斯坦等，均具有不同程度的粘 痰調節作用，但其藥理或臨床上存在一些缺陷。分子結構中游離的巰基會吸附胃腸道粘蛋 白，口服后會產生胃腸道局部損傷，副作用較大，會減弱青霉素、頭孢類抗生素、紅霉素、四 環素等的抗菌活性，不宜聯合用藥，對某些呼吸參數如痰粘度等的改善效力不高等。
[0004] 厄多司坦是一種前體藥物，其結構中帶有非游離的封閉的巰基，對局部粘蛋白無 活性作用，口服后經代謝產生三個含有游離巰基的代謝產物而發揮藥理作用，因而口服后 無明顯胃腸道副作用。實驗證明，厄多司坦體內代謝物能使支氣管分泌物中粘蛋白的二硫 鍵斷裂，并改變分泌物組成和流變學性質，降低痰液粘度，改善受抑制的呼吸功能，本品能 清除自由基，有效保護al-抗胰蛋白酶免受煙、塵誘發的氧化滅活作用，防止對肺彈性蛋白 及中性粒細胞的損傷。本品還能明顯增加 IgA/白蛋白、乳鐵蛋白/白蛋白的比值，減弱局 部炎癥，增強和改善抗生素對支氣管粘膜的滲透作用，有利于呼吸道各種炎癥的治療。國外 臨床臨床研宄顯示：與同類產品如乙酰半胱氨酸、羧甲斯坦、氨溴索等比較，本品對急慢性 支氣管炎具有很好的療效，對某些呼吸功能參數的改善更為有效，大劑量給藥未發生藥物 蓄積，肝、腎功能中度障礙對本品藥動學特征無明顯改變。
[0005] 厄多司坦的水溶性較差，在人體內的有效生物利用率低，而藥物在體內吸收速度 常常由溶解的快慢而決定，固體制劑中的藥物在被吸收前，必須經過崩解和溶解然后轉為 溶液的過程，如果藥物不易從制劑中釋放出來或藥物的溶解速度極為緩慢，則該制劑中藥 物的吸收速度或程度就有可能存在問題。
[0006] 現有的解決厄多司坦水溶性差的途徑主要包括改變劑型，如CN101606931B將其 制成分散片，上述制劑雖然在一定程度上改善了藥物的水溶性，但是也存在不少缺陷。因 此，有必要提供一種性能改善的厄多司坦化合物。
[0007] 本發明人從厄多司坦固體化學物質存在狀態研宄入手，經過大量的試驗制備出了 一種厄多司坦化合物晶體，經過試驗驚喜地發現，該厄多司坦新晶型化合物具有較好的溶 解性和較高的穩定性，制成的膠囊非常適合臨床應用。
【發明內容】
[0008] 本發明的發明目的在于提供一種治療呼吸道炎癥的厄多司坦組合物。
[0009] 為了完成本發明的目的，采用的技術方案為： 本發明涉及一種治療呼吸道炎癥的厄多司坦組合物，其特征在于，所述的組合物由厄 多司坦、乳糖、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、聚山梨酯80、純化水、二氧化硅制成；所述的厄 多司坦為晶體，使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0010] 優選地，以重量份計，本發明厄多司坦組合物由3重量份的厄多司坦、0. 5-0. 7重 量份的乳糖、0. 7-0. 9重量份的微晶纖維素、0. 02-0. 04重量份的羥丙甲纖維素、0. 01-0. 03 重量份的聚山梨酯80、1. 4-1. 6重量份的純化水、0. 1-0. 3重量份的二氧化硅制成。
[0011] 優選地，以重量份計，本發明厄多司坦組合物由3重量份的厄多司坦、0. 6重量份 的乳糖、0. 8重量份的微晶纖維素、0. 03重量份的羥丙甲纖維素、0. 02重量份的聚山梨酯 80、1. 5重量份的純化水、0. 2重量份的二氧化硅制成。
[0012] 本發明厄多司坦組合物的制備方法包括以下步驟： 1) 根據處方量稱量原輔料； 2) 配制羥丙甲纖維素溶液：將純化水置于不銹鋼桶中，加入羥丙甲纖維素和聚山梨酯 80,待全部溶解備用； 3 )混合制粒：將厄多司坦、乳糖、微晶纖維素加到濕法混合制粒機中，開啟攪拌電機干 混10分鐘，加入已配制好的羥丙甲纖維素溶液，濕混100-150秒制軟材，選擇尼龍網安裝在 搖擺式顆粒機中制粒； 4) 干燥：設置沸騰干燥機進風溫度，干燥至水分< 3. 0%，干燥后選擇尼龍網安裝在搖 擺式顆粒機中整粒； 5) 總混：將整粒后的干顆粒和外加輔料二氧化硅加入到混合機中，設置電機運轉頻率， 開啟混合機混合15分鐘； 6) 用全自動膠囊填充機灌裝，確保裝量差異符合規定； 7) 包裝。
[0013] 優選地，所述步驟3)和步驟4)中所述尼龍網為14目。
[0014] 優選地，所述步驟4)中所述沸騰干燥機進風溫度為60°C。
[0015] 優選地，所述步驟5)中電機運轉頻率200r/min。
[0016] 本發明組合物中的厄多司坦晶體的制備方法包括以下步驟： 1) 取厄多司坦粗品，加入15-25°C的體積為厄多司坦重量10-15倍的甲醇溶液中； 2) 厄多司坦粗品溶清后，加入活性炭脫色，過濾； 3) 在0. 5-0. 7KW的超聲場下向步驟2)所得的濾液中滴加體積為厄多司坦重量8-10倍 丙酮和二氯甲烷的混合溶劑，丙酮和二氯甲烷的體積比為3:2,至結晶析出； 4) 關閉超聲場，以10_15°C /小時的速度降溫至_5°C，靜置3-5小時，過濾，35-45°C、減 壓干燥3-5小時得到所述的厄多司坦晶體。
[0017] 下面對本發明的技術方案做進一步的解釋和說明： 先將厄多司坦粗品加入到特定穩定和體積的甲醇溶液中，溶清后，在特定超聲場的作 用下，選擇混合溶劑丙酮和二氯甲烷，優選丙酮和二氯甲烷的體積比為3:2,體積為厄多司 坦重量8-10倍，至結晶析出。再以l〇-15°C /小時的速度降溫至-5°C，過濾，減壓干燥得到 厄多司坦晶體化合物。該厄多司坦晶體化合物的水溶性相比現有技術的厄多司坦固體而 言，其溶解性能有所提高，且穩定性以及其他性能也保持良好。
[0018] 本發明提供的厄多司坦晶體的化學性質穩定，水溶性有很大的提高，且具有較高 的穩定性，制成的膠囊非常適合臨床應用。
【附圖說明】
[0019] 圖1為本發明實施例1制備的厄多司坦晶體的X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0020] 下面通過具體實施例對本發明的
【發明內容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發明的內容。
[0021] 實施例1:厄多司坦晶體的制備 1) 取厄多司坦粗品，加入15-25°c的體積為厄多司坦重量10-15倍的甲醇溶液中； 2) 厄多司坦粗品溶清后，加入活性炭脫色，過濾； 3) 在0. 5-0. 7KW的超聲場下向步驟2)所得的濾液中滴加體積為厄多司坦重量8-10倍 丙酮和二氯甲烷的混合溶劑，丙酮和二氯甲烷的體積比為3:2,至結晶析出； 4) 關閉超聲場，以10_15°C /小時的速度降溫至_5°C，靜置3-5小時，過濾，35-45°C、減 壓干燥3-5小時得到所述的厄多司坦晶體。
[0022] 制備得到的厄多司坦晶體使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示，高效液相色譜測定其純度為99. 99%。
[0023] 實施例2:厄多司坦膠囊的制備，步驟如下： 處方如表1 :以重量份計 表1厄多司坦膠囊處方 制備方法：
【主權項】
1. 一種治療呼吸道炎癥的厄多司坦組合物，其特征在于，所述的組合物由厄多司坦、乳 糖、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、聚山梨酯80、純化水、二氧化硅制成；所述的厄多司坦為晶 體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
2. 根據權利要求1所述的厄多司坦組合物，其特征在于，以重量份計，所述的組合物由 3重量份的厄多司坦、0. 5-0. 7重量份的乳糖、0. 7-0. 9重量份的微晶纖維素、0. 02-0. 04重 量份的羥丙甲纖維素、〇. 01-0. 03重量份的聚山梨酯80、1. 4-1. 6重量份的純化水、0. 1-0. 3 重量份的二氧化硅制成。
3. 根據權利要求1所述的厄多司坦組合物，其特征在于，以重量份計，所述的組合物由 3重量份的厄多司坦、0. 6重量份的乳糖、0. 8重量份的微晶纖維素、0. 03重量份的羥丙甲纖 維素、0. 02重量份的聚山梨酯80、1. 5重量份的純化水、0. 2重量份的二氧化硅制成。
4. 根據權利要求1所述的厄多司坦組合物，其特征在于，所述的組合物的制備方法包 括以下步驟： 1) 根據處方量稱量原輔料； 2) 配制羥丙甲纖維素溶液：將純化水置于不銹鋼桶中，加入羥丙甲纖維素和聚山梨酯 80,待全部溶解備用； 3 )混合制粒：將厄多司坦、乳糖、微晶纖維素加到濕法混合制粒機中，開啟攪拌電機干 混10分鐘，加入已配制好的羥丙甲纖維素溶液，濕混100-150秒制軟材，選擇尼龍網安裝在 搖擺式顆粒機中制粒； 4) 干燥：設置沸騰干燥機進風溫度，干燥至水分< 3. 0%，干燥后選擇尼龍網安裝在搖 擺式顆粒機中整粒； 5) 總混：將整粒后的干顆粒和外加輔料二氧化硅加入到混合機中，設置電機運轉頻率， 開啟混合機混合15分鐘； 6) 用全自動膠囊填充機灌裝，確保裝量差異符合規定； 7) 包裝。
5. 根據權利要求4所述的厄多司坦組合物，其特征在于，所述步驟3)和步驟4)中尼龍 網為14目。
6. 根據權利要求4所述的厄多司坦組合物，其特征在于，所述步驟4)中沸騰干燥機進 風溫度為60 °C。
7. 根據權利要求4所述的厄多司坦組合物，其特征在于，所述步驟5)中電機運轉頻率 200r/min〇
【專利摘要】本發明公開了一種治療呼吸道炎癥的厄多司坦組合物，涉及醫藥技術領域。該組合物由厄多司坦、乳糖、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、聚山梨酯80、純化水、二氧化硅制成。所述的厄多司坦為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所述，是一種不同于現有技術報道的厄多司坦，經試驗發現，該厄多司坦新晶型化合物具有較好的溶解性和較高的穩定性，制成的膠囊非常適合臨床應用。
【IPC分類】C07D333-36, A61P11-10, A61K31-381, A61P29-00, A61K9-48
【公開號】CN104873495
【申請號】CN201510248744
【發明人】李波, 莊玉芝
【申請人】苗怡文
【公開日】2015年9月2日
【申請日】2015年5月15日