一種治療消化系統疾病的藥物鹽酸雷尼替丁組合物膠囊的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種治療消化系統疾病的藥物鹽酸雷尼替丁組合 物膠囊。
【背景技術】
[0002] 雷尼替丁與西咪替丁一樣是目前應用最廣泛的治療潰瘍病的藥品。由英國葛蘭素 (glaxo)公司開發。1976年由英國普賴斯（price)等合成，1979年布拉德肖（bradshaw)闡 明其藥理，1980年貝斯塔（berstad)報告用于十二指腸潰瘍有效，1981年上市，在世界近百 個國家應用。我國于1985年由上海第六制藥廠生產。
[0003] 雷尼替丁為一選擇性的H2受體拮抗劑，能有效地抑制組胺、五肽胃泌素及食物 刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶的活性，但對胃泌素及性激素的分泌無影響。作用 比西咪替丁強5-8倍，對胃及十二指腸潰瘍的療效高，具有速效和長效的特點，副作用小而 且安全。單次口服80mg后30-90分鐘，平均Cmax為165ng/ml，作用持續12小時。
[0004] 雷尼替丁吸收快，不受食物和抗酸劑的影響。口服生物利用度約為50%，tl/2約 為2-2. 7小時，較西咪替丁稍長。口服后12小時內能使五肽胃泌素引起的胃酸分泌減少 30%。靜注lmg/kg，瞬時血濃度為3000ng/ml，維持在100ng/ml以上可達4小時；以每小時 0. 5ng/kg速度靜滴后30-60分鐘血濃度達峰值，峰濃度與劑量間呈正相關。大部分以原形 從腎排泄，腎清除率為每分7. 2ml/kg。
[0005] 鹽酸雷尼替丁極易潮解，吸濕后導致不穩定，顏色變深，含量下降，藥效下降。已上 市的鹽酸雷尼替丁的藥物制劑有膠囊、普通片劑、注射劑、泡騰顆粒、阻嚼片、泡騰片、口服 液、糖漿劑等等，其中鹽酸雷尼替丁膠囊輔料種類及數量較多，一般要用到填充劑、潤滑劑、 崩解劑、黏合劑等等，而且至少要用4種輔料。越來越多的研宄表明輔料本身的毒副作用、 輔料與主藥的配伍禁忌、輔料中的雜質等等都會對藥品的安全性產生影響， 因此，選擇合適的輔料和工藝，減少鹽酸雷尼替丁膠囊的輔料種類和用量，提高鹽酸雷 尼替丁膠囊的生物利用度和穩定性，對于保證臨床用藥的安全性有積極意義。
[0006] 本發明研制出一種鹽酸雷尼替丁新化合物，該鹽酸雷尼替丁新化合物制備的膠囊 較現有技術的鹽酸雷尼替丁膠囊相比，不僅解決了鹽酸雷尼替丁極易潮解、吸濕、變色、穩 定性差的問題，而且組分簡單，大大降低了不良反應的發生，提高了膠囊制劑的穩定性、藥 效和生物利用度。
【發明內容】
[0007] 本發明的發明目的在于提供一種治療消化系統疾病的藥物鹽酸雷尼替丁組合物 膠囊。
[0008] 為了完成本發明的目的，采用的技術方案為： 本發明涉及一種治療消化系統疾病的藥物鹽酸雷尼替丁組合物膠囊，所述的組合物膠 囊由鹽酸雷尼替丁、滑石粉制成；所述的鹽酸雷尼替丁為晶體，使用Cu-Κα射線測量得到 的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0009] 本發明的第一優選技術方案為：以重量份計，所述組合物膠囊由1-2重量份的鹽 酸雷尼替丁、0. 04-0. 06重量份的滑石粉制成。
[0010] 本發明的第二優選技術方案為：以重量份計，所述的組合物膠囊由1. 5重量份的 鹽酸雷尼替丁、〇. 05重量份的滑石粉制成。
[0011] 本發明的第三優選技術方案為：所述的組合物的制備方法包括以下步驟： 1) 原料處理：用振動分篩機將鹽酸雷尼替丁過篩； 2) 稱量：根據處方進行稱量原輔料； 3) 混合：將稱量好的原輔料加入到混合機中，設置電機運轉頻率，開啟混合機混合50 分鐘； 4) 全自動膠囊填充機灌裝，裝量差異需符合國家標準； 5) 包裝。
[0012] 本發明的第四優選技術方案為：所述步驟1)中將鹽酸雷尼替丁過60目篩。
[0013] 本發明的第五優選技術方案為：所述步驟3)中設置電機運轉頻率為200r/min。
[0014] 本發明組合物中的鹽酸雷尼替丁晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將鹽酸雷尼替丁固體加入甲醇、2-甲基四氫呋喃和乙腈的混合溶劑中，混合溶劑的 體積為鹽酸雷尼替丁重量的10倍，甲醇、2-甲基四氫呋喃和乙腈的體積比為8:3. 5:1. 5 ; (2) 控制溫度在35-45°C的條件下，在步驟（1)得到的溶液中加入丙酮和乙酸乙酯的混 合溶劑，混合溶劑的體積為鹽酸雷尼替丁重量的9倍，丙酮和乙酸乙酯的體積比為4:1. 5 ; (3) 加入丙酮和乙酸乙酯的混合溶劑后，以速率為12°C /min降溫至-KTC，在-KTC靜 置3小時，析出晶體，過濾，濾餅用丙酮洗滌，真空干燥后得到鹽酸雷尼替丁化合物。
[0015] 下面對本發明的技術方案做進一步的解釋和說明： 本發明通過對結晶條件的精細控制，制備出了一種與現有技術不同的鹽酸雷尼替丁新 晶型，該鹽酸雷尼替丁晶體的X-射線粉末衍射圖與現有技術不同。同時由于該晶型的特有 性質，經試驗發現，該鹽酸雷尼替丁新化合物制備的膠囊較現有技術的鹽酸雷尼替丁膠囊 相比，不僅解決了鹽酸雷尼替丁極易潮解、吸濕、變色、穩定性差的問題，而且組分簡單，大 大降低了不良反應的發生，提高了膠囊制劑的穩定性、藥效和生物利用度。
【附圖說明】
[0016] 圖1為本發明實施例1制備的鹽酸雷尼替丁晶體的X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0017] 下面通過具體實施例對本發明的
【發明內容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發明的內容。
[0018] 實施例1:鹽酸雷尼替丁晶體的制備 (1) 將鹽酸雷尼替丁固體加入甲醇、2-甲基四氫呋喃和乙腈的混合溶劑中，混合溶劑的 體積為鹽酸雷尼替丁重量的10倍，甲醇、2-甲基四氫呋喃和乙腈的體積比為8:3. 5:1. 5 ; (2) 控制溫度在35-45°C的條件下，在步驟（1)得到的溶液中加入丙酮和乙酸乙酯的混 合溶劑，混合溶劑的體積為鹽酸雷尼替丁重量的9倍，丙酮和乙酸乙酯的體積比為4:1. 5 ; (3)加入丙酮和乙酸乙酯的混合溶劑后，以速率為12°C /min降溫至-10°C，在-KTC靜 置3小時，析出晶體，過濾，濾餅用丙酮洗滌，真空干燥后得到鹽酸雷尼替丁化合物。
[0019] 制備得到的鹽酸雷尼替丁晶體使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如 圖1所示。
[0020] 實施例2:鹽酸雷尼替丁膠囊的制備： 處方：以重量份計，實施例1制得的鹽酸雷尼替丁化合物1. 5份，滑石粉0. 04份。
[0021] 1)原料處理：用振動分篩機將鹽酸雷尼替丁過篩； 2) 稱量：根據處方進行稱量原輔料； 3) 混合：將稱量好的原輔料加入到混合機中，設置電機運轉頻率，開啟混合機混合50 分鐘； 4) 全自動膠囊填充機灌裝，裝量差異需符合國家標準； 5) 包裝。
[0022] 實施例3:鹽酸雷尼替丁膠囊的制備： 處方：以重量份計，實施例1制得的鹽酸雷尼替丁化合物1. 5份，滑石粉0. 05份。
[0023] 1)原料處理：用振動分篩機將鹽酸雷尼替丁過篩； 2) 稱量：根據處方進行稱量原輔料； 3) 混合：將稱量好的原輔料加入到混合機中，設置電機運轉頻率，開啟混合機混合50 分鐘； 4) 全自動膠囊填充機灌裝，裝量差異需符合國家標準； 5) 包裝。
[0024] 實施例4:鹽酸雷尼替丁膠囊的制備： 處方：以重量份計，實施例1制得的鹽酸雷尼替丁化合物1. 5份，滑石粉0. 06份。
[0025] 1)原料處理：用振動分篩機將鹽酸雷尼替丁過篩； 2) 稱量：根據處方進行稱量原輔料； 3) 混合：將稱量好的原輔料加入到混合機中，設置電機運轉頻率，開啟混合機混合50 分鐘； 4) 全自動膠囊填充機灌裝，裝量差異需符合國家標準； 5) 包裝。
[0026] 實驗例1:吸濕比較試驗 1.儀器與試藥 1. 1儀器 PL203電子天平、LRH-250-S恒溫恒濕培養箱、HH-400SD藥品穩定性試驗箱； 1. 2試藥 實施例1 :本發明實施例1制得的鹽酸雷尼替丁； 對比例1 :新加坡進口原料鹽酸雷尼替丁（生產廠家：GlaxoWellcome Manufacturing Pte Ltd)； 對比例2 :國產原料鹽酸雷尼替丁 (生產廠家：常州康普藥業有限公司 2方法 取底部盛有鹽過飽和溶液的玻璃干燥器(為保證鹽溶液飽和，干燥器底部應有過量的 鹽存在)，干燥器內置稱量瓶，在恒溫箱內放置48h至恒濕。取樣品約2g，置稱量瓶中，精密 稱定，將瓶蓋打開，放入干燥器上部，按不同溫度要求置25°C恒溫恒濕培養箱或20°C穩定 性試驗箱內保存，平行操作3份，在不同時間分別稱重，計算不同時間的吸濕率。
[0027] 計算公式：吸濕率=(吸濕后藥粉重量-吸濕前藥粉重量）/吸濕前藥粉重 量X 100%。結果如下表所示：
【主權項】
1. 一種治療消化系統疾病的藥物鹽酸雷尼替丁組合物膠囊，其特征在于：所述組合物 膠囊由鹽酸雷尼替丁、滑石粉制成；其中所述的鹽酸雷尼替丁為晶體，使用Cu-Ka射線測 量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
2. 根據權利要求1所述的治療消化系統疾病的藥物鹽酸雷尼替丁組合物膠囊，其特征 在于：以重量份計所述組合物膠囊由1-2重量份的鹽酸雷尼替丁、0.04-0. 06重量份的滑石 粉制成。
3. 根據權利要求2所述的治療消化系統疾病的藥物鹽酸雷尼替丁組合物膠囊，其特征 在于：以重量份計所述組合物膠囊由1. 5重量份的鹽酸雷尼替丁、0. 05重量份的滑石粉制 成。
4. 一種制備根據權利要求1所述的治療消化系統疾病的藥物鹽酸雷尼替丁組合物膠 囊的方法，其特征在于包括以下步驟： 1) 原料處理：用振動分篩機將鹽酸雷尼替丁過篩； 2) 稱量：根據處方進行稱量原輔料； 3) 混合：將稱量好的原輔料加入到混合機中，設置電機運轉頻率，開啟混合機混合50 分鐘； 4) 全自動膠囊填充機灌裝，裝量差異需符合國家標準； 5) 包裝。
5. 根據權利要求4所述的治療消化系統疾病的藥物鹽酸雷尼替丁組合物膠囊的制備 方法，其特征在于：所述步驟1)中將鹽酸雷尼替丁過60目篩。
6. 根據權利要求4所述的治療消化系統疾病的藥物鹽酸雷尼替丁組合物膠囊的制備 方法，其特征在于：所述步驟3)中設置電機運轉頻率為200r/min。
【專利摘要】本發明涉及一種治療消化系統疾病的藥物鹽酸雷尼替丁組合物膠囊，屬于醫藥技術領域。所述的組合物膠囊由鹽酸雷尼替丁、滑石粉制成。所述的鹽酸雷尼替丁為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所述，是一種不同于現有技術報道的鹽酸雷尼替丁，經試驗發現，該鹽酸雷尼替丁新晶型化合物制備的膠囊較現有技術的鹽酸雷尼替丁膠囊相比，不僅解決了鹽酸雷尼替丁極易潮解、吸濕、變色、穩定性差的問題，而且組分簡單，大大降低了不良反應的發生，提高了膠囊制劑的穩定性、藥效和生物利用度。
【IPC分類】C07D307-52, A61K31-341, A61P1-04, A61K9-48
【公開號】CN104873484
【申請號】CN201510273382
【發明人】李清華
【申請人】苗怡文
【公開日】2015年9月2日
【申請日】2015年5月26日