新的抗病毒大環化合物的制作方法
【專利說明】新的抗病毒大環化合物
[0001] 領域
[0002] 本文公開環孢菌素衍生物、包含其的組合物、用于其制備的工藝、在其合成中有用 的中間體、其作為治療劑如抗病毒劑的用途、用選擇的環孢菌素衍生物抑制親環蛋白的方 法、以及治療具有慢性丙型肝炎和其他病毒的受試者的方法（包括使用與干擾素和任選地 利巴韋林組合的選擇的環孢菌素衍生物）。
[0003] 背景
[0004] 環孢菌素 A由于其免疫抑制活性和一系列治療用途是熟知的，包括抗真菌活性、 抗寄生蟲活性和抗炎活性以及抗HIV活性。環孢菌素 A和某些衍生物已經被報告為具有抗 HCV 活性，參見 Watashi 等人，Hepatology，2003, 38 :1282-1288 ;Nakagawa 等人，Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004,313 :42-47 ;以及 Shimotohno 和 K. Watashi，2004，American Transplant Congress,摘要第 68 號（American Journal of Transplantation，2004,第 4 卷，第8期增刊，第1-653頁）。
[0005] 概述
[0006] 在一方面中，本文提供環孢菌素 A衍生物，其中3-肌氨酸位置被基 團-S-CH2C [CH2 (CH2) n] NR2R3取代，其中R2是氫或具有從一個至四個碳原子的烷基鏈，并且當 烷基鏈具有3個或4個碳原子時，鏈是直鏈或支鏈的；R 3是具有從一個至四個碳原子的烷基 鏈，并且當烷基鏈具有3個或4個碳原子時，鏈是直鏈或支鏈的；并且η是1或2。
[0007] 在此方面中，本文提供式（I)的化合物：
[0008]
【主權項】
1. 一種環孢菌素 A衍生物，其中3-肌氨酸位置被基團-S-CH 2C[CH2 (CH2)n]NR2R3取代， 其中R 2是氫或具有從一個至四個碳原子的烷基鏈，并且當所述烷基鏈具有3個或4個碳原 子時，所述鏈是直鏈或支鏈的；R 3是具有從一個至四個碳原子的烷基鏈，并且當所述烷基鏈 具有3個或4個碳原子時，所述鏈是直鏈或支鏈的；并且η是1或2。
2. -種式⑴的化合物： A
其中： A 是（E) -CH = CHCH3或-CH 2CH2CH3; B是乙基、1-羥基乙基、異丙基或正丙基； η是1或2 ; X是羥基或氫； R1是氫或任選地被可以是相同或不同的一個或更多個基團R4取代的含有從一個至四 個碳原子的直鏈或支鏈的烷基； R2是氫或具有從一個至四個碳原子的烷基鏈，并且當所述烷基鏈具有3個或4個碳原 子時，所述鏈是直鏈或支鏈的；并且 R3是具有從一個至四個碳原子的烷基鏈，并且當所述烷基鏈具有3個或4個碳原子時， 所述鏈是直鏈或支鏈的； R4是任選地被選自由以下組成的組的可以是相同或不同的一個至五個基團取代的苯 基：烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氣基、N-烷基氣基、Ν, N- 二烷基氣基、幾基和燒氧 基幾基； 或其藥學上可接受的鹽。
3. 如權利要求2所述的化合物，其中X是羥基。
4. 如權利要求2或權利要求3所述的化合物，其中A是（E) -CH = CHCH 3, B是乙基，并 且η是1。
5. 如權利要求2至4中任一項所述的化合物，其中A是（E)-CH = CHCH3, B是乙基，η 是1并且R2和R3各自是甲基。
6. 如權利要求2或權利要求3所述的化合物， 其中 A 是（E)-CH = CHCH3; B是乙基； η是1或2 ; R1是氫或芐基；并且 R2是氫或C rC4烷基； 妒是C rC4烷基。
7. 如權利要求2或權利要求3所述的化合物， 其中 A 是（E)-CH = CHCH3; B是乙基； η是1或2 ; R1是氫或芐基；并且 可以是相同或不同的R2和R3各自是C ^C4烷基。
8. 如權利要求1或2所述的化合物，所述化合物選自： [(R)-[(1-(N，N-二甲基氨基）環丙基]甲硫基-肌氨酸]3[4' -羥基-N-甲基亮氨 酸]4_環孢菌素 A ; [(R) _[ (MN-甲基-N-異丙基氨基）環丙基]甲硫基-肌氨酸]3 [4' -羥基-N-甲基 亮氨酸]4_環孢菌素 A ; [(R)-[(1-(N，N-二甲基氨基）環丁基]甲硫基-肌氨酸]3[4' -羥基-N-甲基亮氨 酸]4_環孢菌素 A ; [(R)-[(1-(N，N-二乙基氨基）環丙基]甲硫基-肌氨酸]3[4' -羥基-N-甲基亮氨 酸]4_環孢菌素 A ; [(R)-[ (I-(N-乙基-N-甲基氨基）環丙基]甲硫基-肌氨酸]3 [4,-羥基-N-甲基亮 氨酸]4_環孢菌素 A ; [(R) -[ (I- (N，N-二甲基氨基）環丁基]甲硫基-肌氨酸]3- (N-芐基）-纈氨酸5_環 孢菌素 A; [(R) - [ (I- (N-甲基氨基）環丙基]甲硫基-肌氨酸]3 [4' -羥基-N-甲基亮氨酸]4_環 孢菌素 A ;和 [(R) - [ (I- (N-乙基氨基）環丙基]甲硫基-肌氨酸]3 [4' -羥基-N-甲基亮氨酸]4_環 孢菌素 A。
9. 一種組合物，包含權利要求1至8中任一項的化合物和藥學上可接受的載體。
10. -種用于抑制親環蛋白的權利要求1至8中任一項的化合物。
11. 一種用于治療被病毒感染的受試者的權利要求1至8中任一項的化合物。
12. 如權利要求11所述的化合物，其中所述病毒選自HCV、HBV和HIV。
13. 如權利要求11所述的化合物，其中所述病毒選自流行性感冒病毒、登革熱病毒和 呼吸道合胞病毒（RSV)。
14. 一種式（III)的化合物：
其中： R2是氫或具有從一個至四個碳原子的烷基鏈，并且當所述烷基鏈具有3個或4個碳原 子時，所述鏈是直鏈或支鏈的； R3是具有從一個至四個碳原子的烷基鏈，并且當所述烷基鏈具有3個或4個碳原子時， 所述鏈是直鏈或支鏈的； η是一或二； 并且Rltl是離去基團， 或其鹽。
【專利摘要】描述環孢菌素衍生物、制造環孢菌素衍生物的方法以及用于通過施用環孢菌素衍生物治療被包括肝炎病毒或HIV的某些病毒感染的受試者的方法。
【IPC分類】A61K38-13, C07K7-00, A61K38-12
【公開號】CN104870007
【申請號】CN201380066589
【發明人】李克強, 邁克爾·羅伯特·佩爾
【申請人】西尼克斯公司
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2013年10月21日
【公告號】EP2908841A1, US20140212381, US20140213508, WO2014063147A1