葉酸鹽靶向的診斷和治療的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請日為2010年7月30日的中國專利申請201080043460. 2"葉酸鹽靶 向的診斷和治療"的分案申請。
[0002] 本申請要求2009年7月31日提交的美國臨時申請61/230, 595、2010年5月19日 提交的美國臨時申請61/346, 444和2010年6月3日提交的美國臨時申請61/351，022的 權益，它們各自通過引用整體并入本文。
技術領域
[0003] 本發明涉及用于檢測和評估腫瘤上的功能活性的葉酸鹽受體的方法和組合物以 及與那些腫瘤有關的治療。本發明另外涉及通過鑒別患者的腫瘤上的功能活性的葉酸鹽受 體，為使用葉酸鹽-長春胺綴合物的療法選擇卵巢癌和肺癌患者的方法和組合物。本發明 也涉及用于治療表達葉酸鹽受體的上皮腫瘤的方法和組合物，其中與多柔比星(諸如聚乙 二醇化的脂質體多柔比星）聯合施用葉酸鹽-長春胺綴合物，其中所述腫瘤包括卵巢腫瘤、 子宮內膜腫瘤或非小細胞肺癌腫瘤，包括鉑抗性的卵巢腫瘤和鉑敏感的卵巢腫瘤。本發明 也涉及用于治療鉑抗性的卵巢癌的方法和組合物，其中在通過鑒別患者的腫瘤上的功能活 性的葉酸鹽受體來選擇患者或不如此選擇患者的情況下，使用葉酸鹽祀向的藥物。
【背景技術】
[0004] 靶向藥物療法的一個重要附加條件是，用于提供關于目標分子靶物的存在與否的 信息的診斷試驗的共同開發。例如，對使用赫賽汀?(曲妥單抗）的療法的選擇由這樣的診 斷試驗HercepTest?引導，所述HercepTest?是一個半定量免疫組織化學（IHC)試驗，其 測量人表皮生長因子受體2 (HER2)表達，以輔助選擇患者進行赫賽汀?治療。但是，所述 HercepTest?不檢測功能活性的表皮生長因子受體（即，結合表皮生長因子的受體），因為 針對表皮生長因子受體的抗體被用于檢測表皮生長因子受體在固定組織上的存在，而不是 檢測那些受體的結合表皮生長因子的能力。
[0005] 在使用111In-DTPA-葉酸鹽來檢測卵巢癌患者的腫瘤上的葉酸鹽受體的研宄之后， 開始了開發基于锝_99m (99nTc)的葉酸鹽連接的放射藥物的研宄。基于锝的藥劑的優點包 括：1)鉬/锝_99m發生器的容易可用性，2)在γ計數器中的檢測的最佳能量（140 keV)， 和3)短半衰期。在這點上，開發了具有下式的99niTc-EC20 (EC20)。锝-99m-標記的EC20 (99nTc-EC20)會提供表達葉酸鹽受體(其能夠結合葉酸鹽）的組織的實時非侵入性檢測。
【主權項】
1. 下式的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療患者中表達葉酸類物質受體 的肺癌的方法的藥物中的用途，
其中所述肺癌包含一個或多個病灶，且所述方法包括通過成像確定所述患者的葉酸類 物質受體狀態的步驟。
2. 根據權利要求1的用途，其中所述肺癌是非小細胞肺癌。
3. 根據前述權利要求任一項的用途，其中所述葉酸類物質受體狀態基于所述患者中葉 酸類物質受體陽性的可評價病灶的百分比的測量。
4. 根據前述權利要求任一項的用途，其中所述患者的葉酸類物質受體狀態是EC20+或 EC20++〇
5. 根據權利要求4的用途，其中所述葉酸類物質受體狀態是EC20++，并且其中EC20++ 狀態與對患者的臨床益處相關。
6. 根據權利要求4的用途，其中所述葉酸類物質受體狀態是EC20+，并且其中EC20+狀 態與對患者的臨床益處相關。
7. 根據權利要求5或6的用途，其中所述臨床益處選自患者的無進展存活、腫瘤生長的 抑制、穩定的疾病、部分應答和完全應答。
8. 根據前述權利要求任一項的用途，其中所述確定所述患者的葉酸類物質受體狀態的 步驟包括：在給所述患者施用所述化合物或其藥學上可接受的鹽之前，給所述患者施用下 式綴合物或其藥學上可接受的鹽
9. 根據權利要求8的用途，其中所述綴合物或其藥學上可接受的鹽施用給所述患者用 于檢測功能活性的葉酸類物質受體。
10. 根據權利要求8或9的用途，其中所述方法另外包括下述步驟：在給所述患者施用 所述綴合物或其藥學上可接受的鹽之前，給所述患者施用未標記的葉酸或其鹽。
11. 根據前述權利要求任一項的用途，其中所述確定所述患者的葉酸類物質受體狀態 的步驟包括視覺地評估所述病灶的葉酸類物質受體狀態。
12. 根據權利要求8-11中任一項的用途，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽和所 述綴合物或其藥學上可接受的鹽各自是在腸胃外劑型中。
13. 根據權利要求12的用途，其中所述劑型選自：真皮內的、皮下的、肌肉內的、腹膜內 的、靜脈內的和鞘內的劑型。
14. 根據權利要求8-13中任一項的用途，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽和所 述綴合物或其藥學上可接受的鹽各自是在組合物中，且所述組合物另外包含藥學上可接受 的載體。
15. 根據前述權利要求任一項的用途，其中所述患者的葉酸類物質受體狀態指示用所 述化合物或其藥學上可接受的鹽治療。
16. 根據前述權利要求任一項的用途，其中所述確定所述患者的葉酸類物質受體狀態 的步驟包括對所述患者成像，且其中所述圖像用來視覺地評估所述病灶以確定所述患者的 葉酸類物質受體狀態。
17. 根據前述權利要求任一項的用途，其中所述患者的葉酸類物質受體狀態基于所述 患者中EC20++的可評價病灶的百分比的測量。
18. 根據權利要求16的用途，其中所述圖像是SPECT/CT圖像。
19. 根據前述權利要求任一項的用途，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽具有至 少97%的純度。
20. 根據前述權利要求任一項的用途，其中所述綴合物或其藥學上可接受的鹽具有至 少97%的放射化學純度。
【專利摘要】描述了葉酸鹽靶向的診斷和治療，具體描述了檢測和評估腫瘤上的功能活性的葉酸鹽受體的方法和與那些腫瘤有關的治療。還描述了通過鑒別患者的腫瘤上的功能活性的葉酸鹽受體，為使用葉酸鹽-長春胺綴合物的療法選擇卵巢癌和肺癌患者的方法。還描述了用于治療表達葉酸鹽受體的上皮腫瘤的方法和組合物，其中與多柔比星（諸如聚乙二醇化的脂質體多柔比星）聯合施用葉酸鹽-長春胺綴合物，其中所述腫瘤包括卵巢腫瘤、子宮內膜腫瘤或非小細胞肺癌腫瘤，包括鉑抗性的卵巢腫瘤和鉑敏感的卵巢腫瘤。還描述了治療鉑抗性的卵巢癌的方法，其中在通過鑒別患者的腫瘤上的功能活性的葉酸鹽受體來選擇患者或不如此選擇患者的情況下，使用葉酸鹽靶向的藥物。
【IPC分類】A61K51-04, G01N33-574, A61K51-08, A61P35-00
【公開號】CN104857534
【申請號】CN201510160314
【發明人】C.P.利蒙, R.梅斯曼, D.摩爾金斯特恩
【申請人】恩多塞特公司
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2010年7月30日
【公告號】CA2769754A1, CN102549434A, EP2460013A1, EP2460013A4, US20120128587, US20140140925, WO2011014821A1