四氫姜黃素的醫藥用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，涉及四氫姜黃素醫藥用途，具體涉及其在治療乳腺癌 的用途。
【背景技術】
[0002] 乳腺癌是一個世界范圍內嚴重危害婦女健康的惡性腫瘤，在女性惡性腫瘤中其發 病率和死亡率均居首位。目前乳腺癌仍然是醫學界面臨的一個棘手問題，雖然傳統的放 療，化療和手術治療手段不斷的改進和發展，并且臨床作用肯定，但都在殺傷腫瘤細胞的同 時，對正常細胞和組織造成了嚴重損害，同時也給患者帶來了巨大的痛苦（Antimicrobial Agems and Chemothempy, 2005, 49(3) :895-902)。因此，探索尋找新的，副作用小的治療方 法和高效，低毒的對抗乳腺癌的新型藥物和方法一直是醫學研究的重點和熱點。
[0003] 近年來，植物來源的抗腫瘤藥物重新引起了人們的關注，據統計目前的抗腫瘤藥 物大約有30%來源于自然資源和天然化合物的衍生物。它們不僅具有獨特的生理活性，較 好的療效和較低的毒性，更是為化學合成，化學修飾提供了新穎獨特的化學結構（Journal of Natural Products, 2007,70(3):461-477)。
[0004] 姜黃（curcuma)為姜黃屬植物藥，用其根莖，主產于日本、美國、非洲、中國等地。 聯合國世界衛生組織食品藥品管理局批準姜黃為天然食品添加劑。姜黃素（curcumin， 1，7-二（4-羥基-3-甲氧基苯基）-1，6-庚二烯-3, 5-二酮）是從姜科植物Curcuma longa Linn.的根莖姜黃中分離得到的黃色色素。近年來，隨著對姜黃素化學結構的闡明 及對其活性的廣泛研究，證實其具有低毒、抗氧化、抗腫瘤、抗炎、清除自由基等藥理作用。 其抗炎作用已在臨床上顯示出明顯的效果，而抗腫瘤作用亦日益引起學者的重視，是一種 具有良好發展前景的抗腫瘤藥物。美國國立癌癥研究所（national cancer institute, NCI)已將其列為第三代腫瘤化學預防藥物進行臨床研究（Trends in Pharmacological Sciences, 2009, 30(2) :85-94)。
[0005] 姜黃素雖然在藥理活性方面顯示出諸多優點，尤其抗腫瘤作用具有潛在的臨 床應用價值，但其依然存在穩定性低、水溶性差，生物利用度低，體內代謝迅速等缺陷。 有文獻報道姜黃素的血藥濃度低，生物利用度不高，可能與其吸收、代謝有關（Cancer Research, 2001，61 (3) : 1058-1064)。這些固有的缺陷已經成為限制其臨床應用的主要因 素。那么姜黃素又是如何在體內發揮抗腫瘤作用呢？
[0006] 據報道姜黃素在體內代謝產物有二氫姜黃素、四氫姜黃素、六氫姜黃素、姜黃醇 等，主要以四氫姜黃素的形式存在。考慮雖然姜黃素體內代謝過快卻仍有明顯藥效，因此 我們推測姜黃素體內主要代謝產物之一--四氫姜黃素可能是姜黃素體內發揮抗腫瘤作 用的真正藥效物質。相對于姜黃素，四氫姜黃素的生物利用度較高，易于從腸道吸收并且 其在磷酸鹽緩沖液及不同PH的鹽溶液中都很穩定。四氫姜黃素具有抗氧化、抗炎、降血 月旨、降血糖等多方面的生物活性，而且它的抗氧化，消除自由基的能力比姜黃素強，細胞毒 性比姜黃素低。另外目前四氫姜黃素的抗氧化、抗炎、預防與治療AD和ro、預防與治療 心血管疾病、保護肝腎的作用引起了人們的廣泛關注（Journal of Atherosclerosis and Thrombosis, 2002, 9:243-250)。但是對四氫姜黃素抗腫瘤作用機制的研究極少，而且對四 氫姜黃素在乳腺癌中的應用及具體作用機制迄今均未見報道。
[0007] 細胞凋亡（programmed cell death或apoptosis)是生物體維持自身動態平衡 的一種基因調控的自主過程。反常的細胞凋亡可能中斷存在于細胞增殖和死亡之間的平 衡，進而誘發多種疾病，比如癌癥。在多種癌癥中，促凋亡蛋白鈍化突變或抗凋亡蛋白表 達上調，從而導致腫瘤未受抑制的生長和對細胞應激、有害突變、DNA損害應答能力的喪 失。同時，上述蛋白的改變也引起癌癥對化療出現耐藥性，使得最初能誘導凋亡的化療藥 物難以用于癌癥的治療。因此，能夠恢復程序性細胞死亡的藥物可能有效的對抗多種癌癥 (Nature, 1998,391:441-442)。
[0008] 細胞周期的調節對于維持DNA的完整性具有關鍵作用。細胞周期過程中有兩個主 要的檢測點，即G1/S期和G2/M期檢測點。促使細胞通過檢測點的關鍵因子是細胞周期依 賴性蛋白激酶（⑶K)。控制細胞G2/M期過渡的是cdc2激酶（⑶K1)。與cyclin Bl結合是 cdc2激活的一個重要步驟。此外，cdc2的活性也受到多種蛋白激酶和磷酸酶的調節。DNA 損傷和某些應激反應能導致細胞周期停滯，為細胞贏得機會對抗應激或修復損傷，以免DNA 損傷向子代傳遞而造成細胞惡變。許多腫瘤的發生與細胞周期的失控有關，對細胞周期進 行干預也是目前腫瘤治療的一個方向（Cell Proliferation, 2003, 36(3) : 131-149)。
[0009] 絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinases，MAPKs)信號轉導通 路存在于大多數細胞內，是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，包括：ERKl/2 (extracellular signal-regulated protein kinasel/2) 通路、p38MAPK (p38mitogen activated protein kinases)通路、JNK/SAPK (C-Jun NH2_terminal kinase/stress activated protein kinase)通路等，在細胞外信號刺激下,這些通路被激活,調控細胞生長、增殖、 分化及凋亡。近年來研究發現，MAPKs通路在腫瘤的發生、發展過程中起著重要作用 (Biochimie，2011，93(2):168 - 174)。
【發明內容】
[0010] 本發明的目的在于提供四氫姜黃素的一種新用途，尤其是在制備治療乳腺癌藥物 中的應用；所述四氫姜黃素的結構為：
[0011]
【主權項】
1. 四氫姜黃素在制備治療乳腺癌藥物中的應用。
2. 根據權利要求1所述的應用，其特征在于：四氫姜黃素通過激活線粒體途徑，進而激 活下游caspase家族相關蛋白，誘導乳腺癌MCF-7細胞發生凋亡。
3. 根據權利要求1所述的應用，其特征在于：四氫姜黃素誘導乳腺癌MCF-7細胞發生 G2/M期阻滯。
4. 根據權利要求1所述的應用，其特征在于：四氫姜黃素通過p38 MPK途徑誘導乳腺 癌MCF-7細胞發生凋亡及G2/M期阻滯。
5. 根據權利要求1所述的應用，其特征在于，四氫姜黃素最小有效劑量為15 yM。
6. 根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述的四氫姜黃素與藥學上可接受的載 體組成臨床可以接受的制劑。
【專利摘要】本發明涉及四氫姜黃素用于制備抗乳腺癌藥物的用途。本發明的目的在于提供四氫姜黃素可用于制備抗乳腺癌藥的應用。本發明研究表明四氫姜黃素可明顯抑制人乳腺癌MCF-7細胞生長，該抑制作用與其引起的MCF-7細胞G2/M期阻滯以及線粒體凋亡有關，并且MAPKs家族p38蛋白在其中起到關鍵性調節作用。由于四氫姜黃素具有毒性低、療效好的優點，本發明可以提供毒性低和良好抗腫瘤活性的抗乳腺癌藥物。
【IPC分類】A61K31-12, A61P35-00
【公開號】CN104856980
【申請號】CN201410059201
【發明人】康寧, 王苗苗, 邱峰, 高秀梅, 賓文
【申請人】沈陽藥科大學
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2014年2月21日