一種治療牛羊真菌感染性皮膚病的外用涂膜劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于獸藥領域，具體涉及一種治療牛羊真菌感染性皮膚病的外用涂膜劑。
【背景技術】
[0002] 牛羊真菌性皮膚病臨床上叫牛羊錢癬病，是由于牛羊毛發和皮膚角質層受到癬狀 毛癬菌（偶見發癬菌）感染后會引起皮膚損傷，從而形成所謂的金錢癬，是一種由皮膚癬菌 侵染表皮及其附屬構造所引起的皮膚真菌病；這種病在牛羊養殖中常見且多發，當飼養條 件差、飼養環境改變或營養狀況不良時尤其易發，甚至造成爆發型傳染，這種病的共同特征 就是皮膚表層出現灰白色或黃色鱗肩癬斑，被毛脫落、皮膚增厚，病畜伴有不同程度的瘙癢 感。傳染速度快、病程持久、難以治愈，對牛羊日增重及牛皮質量影響較大，給牛羊養殖戶造 成較大的經濟損失。錢癬病常發生在牛羊的頸部、頭部。最初全身不同部位出現豌豆大小 結節，并逐步擴展，出現灰白色或黃色鱗肩癬斑，大小不一，由銅錢大至手掌大，痂皮增厚， 被毛脫落，病變多局限于顏面部。眼睛周圍的小病灶常常融合一起形成大病灶，即是所謂的 "眼鏡框"現象。由于覆蓋層痂皮增厚，像貼在面部的面團，因此，"面團嘴臉"也是主要的臨 床特征；根據以上臨床特點，即可確診為牛羊錢癬病。
[0003] 臨床上對該病無特效治療藥物，治療方案主要取決于可利用的有效抗真菌制劑。
[0004] 1.全身療法 1. 1灰黃霉素：按每千克體重IOmg的量添加到飼料中，療程為7-14 d。在美國，認為 按每千克體重15_35mg的量添加療程為18~30d時更有效；懷孕母牛禁用此藥；停藥48 h 內，病畜所產奶不能作為人的消費品；停藥5d內，屠宰牛肉不能被人食用。
[0005] 1. 2碘化鈉：按每14 kg體重I g的劑量配成10%~20%水溶液進行靜脈注射，7d 后再注射1次；懷孕母牛不能使用碘劑；采用該療法時，牛可能會發生碘中毒。
[0006] 2.局部療法 2. 1咪唑類：咪唑類藥物目前被廣泛地應用于皮膚真菌感染的治療。
[0007] 2. 2 恩康挫（Imaverol, Janssen Animal Health):用質量濃度為0· 2%的恩康挫 水乳劑進行噴灑或沖洗治療，治療前，最好先用硬刷蘸此藥水將過多的麟肩和癡皮刷掉、此 后每隔3 d用藥1次，連續3或4次。
[0008] 3.其他制劑 3. 1那他霉素（Mycophyt，英特威公司）：將藥粉配成1%的懸液，然后進行噴灑或沖洗 治療，配制藥液時要嚴格按照使用說明數進行，在4~5 d后進行第二次用藥，此后每隔14 d用藥1次；另外，用藥后的數小時應給動物遮陽，避免陽光直射。
[0009] 3. 2環烷酸銅（Kopertox):局部治療時，可用質量濃度為2. 19%的環皖酸銅氣溶 膠；應確保藥液充分浸潤損傷部位，需要時可在10 d后再用藥1次。
[0010] 3. 3碘甘油：將碘酊與甘油按1 :1比例混合后治療每個損傷部位。注意事項：局部 用藥時應特別注意自我防護，尤其是眼部；同時還應防止其他動物接觸患病動物后被其感 染。
[0011] 鹽酸特比萘酚（CAS號：78628-80-5)是上世紀九十年以來推出的烯丙胺類抗真菌 藥物，在獸醫臨床上，其口服劑已應用于犬貓真菌性皮膚病，但已有報道口服鹽酸特比萘芬 治療犬貓皮膚真菌病過程中出現了如肝損害、味覺喪失、全血細胞減少癥、血小板減少癥、 粒性白血球缺乏癥、腎功能障礙和腮腺腫大等不良反應。
【發明內容】
[0012] 本發明的目的是提供一種無明顯不良反應的治療牛羊真菌感染性皮膚病的外用 涂月吳劑。
[0013] 本發明實現上述目的所采用的技術方案如下： 一種治療牛羊真菌感染性皮膚病的外用涂膜劑，按重量百分含量計，由以下原料組 成： 成膜劑： 35~65% ; 鹽酸特比萘酚： 1~5%; 冰片： 1~3% ; 促滲透劑： 2~3% ; 增塑劑： 3~5% ; 余量為溶劑。
[0014] 進一步，所述成膜劑為聚維酮和聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯。
[0015] 更進一步，所述聚維酮與聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯的質量比為1 : (2~3)。
[0016] 進一步，所述促滲透劑為氮酮。
[0017] 進一步，所述增塑劑為甘油。
[0018] 進一步，所述溶劑為乙醇和水。
[0019] 進一步，所述鹽酸特比萘酚與冰片的用量比為5 :3。
[0020] 上述外用涂膜劑的制備方法，包括如下步驟： (1) 將成膜劑、促滲透劑和增塑劑用溶劑混合溶解，得到溶液I; (2) 將鹽酸特比萘酚和冰片用溶劑混合溶解，得到溶液II ; (3) 將溶液I和溶液II混合，得到所述外用涂膜劑。
[0021] 本發明治療牛羊真菌感染性皮膚病的外用涂膜劑對牛羊真菌感染性皮膚病具有 良好的治療效果，持效期長，對皮膚無刺激作用，與口服劑相比，本發明外用涂膜劑不產生 肝臟的首過效應，降低了藥物的毒副作用，臨床使用更方便，并且牛羊體外施用后，在患病 部位體表形成一種厭氧微環境，藥物持續滲透，更加有益于體表真菌的殺滅。
【具體實施方式】
[0022] 下面通過實施例進一步說明本發明。應該理解的是，本發明的實施例是用于說明 本發明而不是對本發明的限制。根據本發明的實質對本發明進行簡單的改進都屬于本發明 要求保護的范圍。
[0023] 實施例1 : 一種治療牛羊真菌感染性皮膚病的外用涂膜劑 聚維酮 IOg 鹽酸特比萘酷 5g 冰片 3g 聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯 25mL 氮酮 2 mL 甘油 3 mL 配制：（1)按量將聚維酮、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯(事先水浴融化成液體)、氮酮和 甘油加入適量的注射用水混合攪拌，至溶液澄清透明，為I液；（2)按量將鹽酸特比萘酚和 冰片加入30mL乙醇中混合攪拌至溶液無色澄明，為II液；（3)合并I液和II液混合攪拌均 勻，不足IOOmL的用注射用水補至IOOmL ;無菌灌裝于干燥的聚乙烯瓶中，熱塑封口，蓋上滅 菌蓋，包裝，檢驗合格后交倉。
[0024] 實施例2 與實施例1相比，僅將鹽酸特比萘酚處方量改為lg，制備得到合格的治療牛羊真菌感 染性皮膚病的外用涂膜劑。
[0025] 實施例3 與實施例1相比，僅將鹽酸特比萘酚處方量改為3g，制備得到合格的治療牛羊真菌感 染性皮膚病的外用涂膜劑。
[0026] 實施例4 與實施例1相比，僅將冰片處方量改為lg，制備得到合格的治療牛羊真菌感染性皮膚 病的外用涂膜劑。
[0027] 實施例5 與實施例1相比，僅將氮酮用量改為3ml，制備得到合格的治療牛羊真菌感染性皮膚病 的外用涂膜劑。
[0028] 實施例6 與實施例1相比，僅將甘油用量改為5ml，制備得到合格的治療牛羊真菌感染性皮膚病 的外用涂膜劑。
[0029] 為驗證該工藝的可行性。對本發明的治療牛羊真菌感染性皮膚病的外用涂膜劑， 進行了穩定性試驗、刺激性試驗、臨床療效試驗及靶動物耐受性試驗，結果如下： 1、穩定性試驗 完成制劑的高溫、高濕及強光的影響因素試驗及6個月的加速試驗，按市售包裝完成 36個月常溫留樣觀察試驗；結果該涂膜劑(實施例1)對高濕及強光穩定，本品高溫試驗及 36個月的長期留樣試驗結果顯示：隨溫度升高，制劑的粘稠度增加，而鹽酸特比萘酚含量 沒有變化；冰片含量略有下降，其它各項考察指標均無明顯變化，質量較為穩定。提示本品 有效期可暫定為3年。
[0030] 2、刺激性試驗： 選健康家兔3只，體重為2. 5-3kg，每只兔子背部兩側各選一處剃毛25cm2，用自身對 照試驗法，分別將含藥涂膜劑(實施例1)和無藥涂膜基質（空白）各0. 5mL，均勻涂在剃毛 處，每天2次。觀察并記錄24h、48h后皮膚反應；結果各涂藥部位均無發紅、發瘆、水泡等 反應現象，和空白基質無差異；試驗結果為無刺激性，外用安全。
[0031] 3、臨床藥效試驗 在肉牛場選取自然感染真菌的牛作為試驗對象，在牛的背部、腹部、兩側肩部、腚部各 選取一點，每點涂藥面積15 cmX15 cm，涂藥量8g，于涂藥前、涂藥后第7d、14d、lm，3m(d: 天，m :月）檢查癥狀消除及皮膚恢復情況，計算藥物的治愈率、有效率；結果詳見表1，實施 例1、5、6效果明顯好實施例2-4,表明鹽酸特比萘酚與冰片的最佳質量配比為5 :3,最佳優 選實施例1配方組成，藥物殘效期多3m ;結果表明該涂膜劑對牛皮膚真菌感染防治效果顯 著，持效期長，對牛皮膚無刺激作用。
[0032] 4、靶動物耐受性試驗 按臨床推薦劑量的〇倍、1倍、3倍、5倍、10倍完成本發明實施例1制備的外用涂膜劑對 靶動物牛、羊耐受性試驗，結果表明在試驗期間內各組動物之間的體重變化、血液學指標、 血生化指標及病理組織學檢查結果均無顯著性差異；結論本處方刺激性小，靶動物耐受性 佳，至少按臨床推薦劑量10倍給藥對靶動物牛、羊是安全。
[0033] 表1不同涂膜劑對牛皮膚真菌感染的防治效果（n=10)
【主權項】
1. 一種治療牛羊真菌感染性皮膚病的外用涂膜劑，按重量百分含量計，由以下原料組 成： 成膜劑： 35~65% ; 鹽酸特比萘酚： 1~5%; 冰片： 1~3% ; 促滲透劑： 2~3% ; 增塑劑： 3~5% ; 余量為溶劑。
2. 根據權利要求1所述的外用涂膜劑，其特征在于，所述成膜劑為聚維酮和聚乙二 醇-12-羥基硬脂酸酯。
3. 根據權利要求2所述的外用涂膜劑，其特征在于，所述聚維酮與聚乙二醇-12-羥基 硬脂酸酯的質量比為1 : (2~3)。
4. 根據權利要求1所述的外用涂膜劑，其特征在于，所述促滲透劑為氮酮。
5. 根據權利要求1所述的外用涂膜劑，其特征在于，所述增塑劑為甘油。
6. 根據權利要求1所述的外用涂膜劑，其特征在于，所述溶劑為乙醇和水。
7. 根據權利要求1所述的外用涂膜劑，其特征在于，所述鹽酸特比萘酚與冰片的用量 比為5 :3。
8. 權利要求1所述外用涂膜劑的制備方法，包括如下步驟： (1) 將成膜劑、促滲透劑和增塑劑用溶劑混合溶解，得到溶液I ; (2) 將鹽酸特比萘酚和冰片用溶劑混合溶解，得到溶液II ; (3) 將溶液I和溶液II混合，得到所述外用涂膜劑。
【專利摘要】本發明公開一種治療牛羊真菌感染性皮膚病的外用涂膜劑，按重量百分含量計，由以下原料組成：成膜劑：35～65%；鹽酸特比萘酚：1～5%；冰片：1～3%；促滲透劑：2～3%；增塑劑：3～5%；余量為溶劑。本發明治療牛羊真菌感染性皮膚病的外用涂膜劑對牛羊真菌感染性皮膚病具有良好的治療效果，持效期長，對皮膚無刺激作用，安全可靠。
【IPC分類】A61K9-70, A61P31-10, A61K31-137, A61K31-045, A61P17-00
【公開號】CN104856977
【申請號】CN201510255205
【發明人】周緒正, 張繼瑜, 李冰, 魏小娟, 牛建榮, 程富勝, 王娟娟, 李劍勇, 楊亞軍, 劉希望, 王玲
【申請人】中國農業科學院蘭州畜牧與獸藥研究所
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2015年5月19日