穩定的卡立氨酯兒科混懸劑的制作方法
【專利說明】穩定的卡立氨酯兒科混懸劑
[0001] 本申請是申請日為2008年10月31日、發明名稱為"穩定的卡立氨酯兒科混懸劑" 的中國專利申請No. 200880114312. 8的分案申請。
[0002] 相關申請的奪叉參考
[0003] 本申請要求2007年10月31日提交的美國臨時申請系列第60/984, 144號的優先 權權益。前述相關的美國專利申請的全部公開內容出于所有目的通過參照引入本文。 發明領域
[0004] 本發明提供了一種兒科和成人用的穩定的卡立氨醋（carisbamate)藥物混懸劑。 特別是，該混懸劑是穩定的，可防止混懸顆粒的晶體生長和防止藥物產品重結晶造成多晶 形改變。此外，掩蓋了制劑的味道以為吞咽片劑或膠囊困難的患者例如兒科患者提供容易 施用的制劑。
[0005] 發明背景
[0006] 為了向患者口服施用藥物，藥學工業使用了多種劑型。口服施用的代表性劑型包 括液體溶液、乳劑、或混懸劑（suspension)、和諸如膠囊或片劑的固體形式。固體口服劑型 通常用于可以輕松吞咽完整大片劑的成年人，因此，除了提供阻止藥物在口中的短暫過程 中的味道太明顯的方法外，在制藥中不需要考慮活性成分一貫的不良味道。這些方法可包 括為片劑提供適當的包衣，膠囊劑型的使用（膠囊的明膠外殼保持活性成分在其內部直至 膠囊被吞咽），或者簡單牢固地壓片以致于片劑在口中的短暫時間過程中將不會開始分解。
[0007] 兒童、老人和其他許多人難于吞咽整個片劑甚至膠囊。因此，除了打算要完整吞 咽的片劑或膠囊之外，常需要以液體形式或以可咀嚼固體形式或可替代的固體形式提供藥 物，例如，可以噴灑到柔軟食物上并與食物一起完整被吞咽的小顆粒。對兒科患者和老年患 者來說，口服液體劑型具有許多優點。許多藥物具有苦味或其它不良味道，這可能是一個重 大的問題。對任何劑型的進一步要求是其必須是生物可利用的；即，一旦制劑達到胃部，該 制劑應當迅速釋放活性成分，并完全確保基本上全部量的活性成分被吸收。
[0008] 對于某些藥物來說，藥物在水中有限的溶解度在配制液體口服劑型中是一個問 題，這種情況下常使用混懸劑。然而，混懸劑會出現其特有類型的問題，即如果藥物在水中 具有一定的溶解度，保留在含水混懸劑中的微小顆粒會在晶型或大小上變化。這會在維持 適當的生物利用度上出現問題，因為晶粒大小可以影響吸收率，或者是由于重結晶過程能 改變混懸晶體的多晶型，被改變的晶型可能具有不同的生物利用度。因此，對能夠減少諸如 卡立氨酯微溶性晶體化合物的再結晶速率和/或多晶型變化的混懸制劑存在需求。
[0009] 發明概述
[0010] 本發明涉及一種藥物制劑，它包含卡立氨酯顆粒在水中的混懸劑，還添加了約1.8 至約2. Omg/ml的羥丙甲基纖維素作為潤濕劑來穩定該混懸劑，并控制晶體生長和再形成， 以及穩定晶體結構。
[0011] 另一個方面是制備該混懸劑的方法，包括：（a)在室溫22°C下將苯甲酸鈉溶于大 約30%總體積的水中制備一種溶液；(b)混合加入檸檬酸、三氯蔗糖（sucralose)和覆盆子 調味劑（raspberry flavor) ; (c)在22°C下將輕丙甲基纖維素（HPMC)和卡立氨醋混合分 散到大約70%總體積的水中制備第二種溶液；（d)將第一種溶液加到第二種溶液中，同時 混合，以形成穩定的混懸劑；和（e)加入梓檬酸一水合物，調節最終制劑的pH值至pH 3. 5 到4.5之間，優選目標pH為4.0。
[0012] 本發明的另一個方面是治療需要治療的疾病的方法，所述疾病選自：癲癇、神經 性疼痛、震顫（tremor)、癲癇發生、神經保護、精神分裂癥、非精神分裂癥性精神病、與神經 變性疾病例如癡呆相關的行為障礙，例如癡呆、智力遲鈍和孤獨癥中的行為障礙、雙相躁狂 (bipolar mania)、抑郁和焦慮，該方法包括給哺乳動物施用治療有效量的本發明的任何藥 物組合物。
[0013] 發明的詳細描述
[0014] Bossinger等人的美國專利第3, 265, 728號中描述的很多取代的苯基烷基氨基甲 酸酯類化合物在哺乳動物中都具有抗驚厥活性，因此它們用于治療人類疾病，如癲癇。
[0015] 更特別地，化合物S-(2_(2-氯苯基）-2_羥乙基）氧代甲酰胺（它也被適當地命名 為1，2_乙二醇，{1-2-氯苯基}-2_氨基甲酸酯，[S]-)在下文中被稱為〃卡立氨酯〃（以 下所示），目前正在被開發上市作為治療成人和兒童局部開始發作的輔助療法。
[0016]
【主權項】
1. 一種含水混懸劑形式的藥物組合物，包括： a) 20mg卡立氨醋；和 b)IOmg羥丙甲基纖維素； c) I. 0到I. 5mg梓檬酸一水合物；和 d)約Iml水， 其中所述含水混懸劑的pH為3. 5至4. 5。
2. 根據權利要求1的組合物，其中，該組合物進一步包含懸浮劑和潤濕劑，以及任選地 防腐劑、緩沖劑、甜味劑和調味劑的一種或更多種。
3. -種制備藥物組合物的方法，包括： (a) 在室溫22°C下將I. 18mg苯甲酸鈉溶于大約30%總體積的水中制備第一種溶液； (b)混合加入梓檬酸、4mg三氯鹿糖和2mg調味劑； (c) 在22°C下將IOmg羥丙甲基纖維素（HPMC)和20mg卡立氨酯混合分散到大約70% 總體積的水中制備第二種溶液； (d)將第一種溶液加到第二種溶液中，同時混合，以形成穩定的混懸劑；和 (e) 加入I. 3mg朽1檬酸一水合物，調節最終制劑的pH值至pH3. 5到4. 5之間， 其中，最終制劑的體積為Iml。
4. 根據權利要求1的藥物組合物，其是由權利要求3的方法制備的。
5. 根據權利要求4的組合物，其中，防腐劑是苯甲醇，等滲劑是甘露醇或磷酸鹽緩沖 液。
6. 權利要求1的藥物組合物在制備用于治療需要治療的哺乳動物癲癇的藥物中的用 途。
7. 權利要求1、2、4和5中任一項的藥物組合物在制備用于治療需要治療的哺乳動物的 疾病的藥物中的用途，其中所述疾病選自癲癇、神經性疼痛、震顫、癲癇發生、神經保護、精 神分裂癥、非精神分裂癥性精神病、癡呆、智力遲鈍和孤獨癥中的行為障礙、雙相躁狂、抑郁 和焦慮。
【專利摘要】本發明提供了兒科用和成人用的穩定的卡立氨酯藥物混懸劑。更特別地，該混懸劑是被羥丙甲基纖維素(HPMC)所穩定，以防止混懸顆粒的晶體生長，和防止藥物產品重結晶造成多晶型改變。
【IPC分類】A61P25-24, A61P25-00, A61P25-08, A61P25-28, A61P25-22, A61P25-18, A61K9-10, A61K31-27, A61K47-38
【公開號】CN104840971
【申請號】CN201510170122
【發明人】R·恩布里希茨, C·德利爾斯尼德
【申請人】愛思開生物制藥株式會社
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2008年10月31日
【公告號】CA2703971A1, CN101848699A, EP2214637A1, EP2214637B1, US8263652, US20090111872, US20120309826, WO2009056980A1