的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及去泛素化酶抑制劑的 Pt (l-oxidopyridine-2-thione) 2在醫(yī)學(xué)上的新應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 由于順鉑在治療卵巢癌、頭頸癌、睪丸癌等其他癌癥方面取得巨大成功，鉑類抗癌 藥物的研宄和應(yīng)用得到了迅速發(fā)展。這種鉑類化療藥主要通過(guò)鳥嘌呤和腺嘌呤N7位點(diǎn)共 價(jià)結(jié)合于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間等模式的順鉑-DNA復(fù)合物，干擾DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄引起細(xì)胞死 亡，因此，損傷DNA是順鉑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的關(guān)鍵分子事件。
[0003] 盡管順鉑在臨床上效果顯著，但其嚴(yán)重的腎臟毒性等毒副作用以及耐藥性限制了 廣泛應(yīng)用。為了克服順鉑的缺點(diǎn)，過(guò)去40年里，研宄者們篩選了幾千種鉑類化合物，其中只 有7個(gè)獲準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)，如卡鉑和奧沙利鉑，它們都是基于損傷DNA來(lái)實(shí)現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng)。因此， 對(duì)順鉑耐藥的癌細(xì)胞對(duì)卡鉑同樣耐藥，而奧沙利鉑則有嚴(yán)重的神經(jīng)毒性。研宄表明，鉑類抗 腫瘤藥的毒性與其直接損傷DNA對(duì)腫瘤細(xì)胞缺乏選擇性有關(guān)；鉑類抗腫瘤藥的耐藥性則與 腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)能力增強(qiáng)密切相關(guān)。
[0004] 因此，以DNA為靶點(diǎn)逐漸限制了鉑類抗腫瘤藥物的研發(fā)，于是本發(fā)明將目光轉(zhuǎn)向 更具選擇性的蛋白靶點(diǎn)一泛素蛋白酶體系統(tǒng)。
[0005] 真核細(xì)胞中存在兩種不同的蛋白質(zhì)降解途徑，一種是自噬-溶酶體途徑，主要降 解包括應(yīng)激產(chǎn)生蛋白，膜相關(guān)蛋白和經(jīng)包吞進(jìn)入細(xì)胞的外源性蛋白；一種是泛素-蛋白酶 體途徑（1113丨911；[1：；[11-口1'(^63801116 85^七6111，11?3)，泛素-蛋白酶體途徑介導(dǎo)了細(xì)胞內(nèi)80% 以上蛋白的降解，包括一系列重要的生命活動(dòng)調(diào)節(jié)蛋白（參見Hershko A,等，Annu Rev Biochem. 1998,67,425-479 ;Mizushima 等，Nature. 2008, 451，1069-1075)，從而參與細(xì)胞 生命過(guò)程的調(diào)節(jié)。由于該系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)及其重要性，以色列及美國(guó)的三位科學(xué)家共同分享 了 2004年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。UPS已經(jīng)成為腫瘤等許多疾病治療的重要靶點(diǎn)。硼替佐米 (bortezomib)，商品名為萬(wàn)河（Velcade)是一種革El向作用于20S蛋白酶體的抑制劑，已經(jīng) 被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床治療多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤等疾病，并取得了良好的療效（參見 Kane RC,等，Clin Cancer Res 2006 ;12(10) :2955-2960) 0
[0006] 泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解蛋白質(zhì)主要包括兩個(gè)步驟：靶蛋白被標(biāo)記上多聚泛素鏈 和26S蛋白酶體降解標(biāo)記上泛素鏈的靶蛋白。26S蛋白酶體（2. 5MD)是一種依賴ATP的蛋白 降解復(fù)合體，它由2個(gè)環(huán)狀的19S調(diào)節(jié)亞基（890KD)和1個(gè)圓筒狀的20S催化亞基組成。被 泛素標(biāo)記的蛋白在降解之前必須經(jīng)位于19S上的去泛素化酶去除泛素標(biāo)簽，去泛素化酶抑 制同樣能夠引起大量泛素化蛋白的聚集，但與20S蛋白酶體抑制劑不同的是，大部分去泛 素化酶抑制劑只針對(duì)特異的一部分重要的去泛素化酶，比20S蛋白酶體抑制劑具有更好的 特異性和選擇性，用于腫瘤的治療具有重要意義。2011年11月，瑞典學(xué)者Stig Linder等在 Nature Medicine雜志報(bào)道，19S蛋白酶體調(diào)節(jié)亞基上的去泛素化酶是重要的有效的抗腫 瘤靶點(diǎn)，并證實(shí)化合物b-AP15是一個(gè)重要的去泛素化酶抑制劑，引起了學(xué)術(shù)界廣泛的關(guān)注 (參見 Linder S.等，Nat Med 2011 ;17(12) :1636-1640)。2012年 9 月，美國(guó)學(xué)者在Cancer Cell雜志報(bào)道針對(duì)去泛素化酶USP7的抑制劑能夠有效誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞凋亡以及有 效克服硼替佐米耐藥，（參見 Chauhan D,等，Cancer Cell 2012 ;22 (3) :345 - 358)。2014 年6月和7月，我們課題組接連在國(guó)際知名雜志Scientific Reports和Oncotarget報(bào)道銅 離子絡(luò)合物CuPT和臨床藥物金諾芬是兩個(gè)重要的金屬19S蛋白酶體相關(guān)去泛素化酶抑制 劑（參見 Liu NN,等，Scientific Reports 2014 ;4:5240;Liu NN,等，Oncotarget 2014; 5(14) :5453-5471)。因此，去泛素化酶抑制劑逐漸成為抗腫瘤研宄的熱門靶點(diǎn)，目前報(bào)道的 去泛素化酶抑制劑歸結(jié)起來(lái)有以下幾個(gè)共同特點(diǎn)：多數(shù)作用于某些特異性去泛素化酶；具 有使UPS底物蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)積聚并導(dǎo)致細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失衡的作用；具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的 作用；具有抗腫瘤的作用。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007] 基于此，本發(fā)明的目的是提供一種去泛素化酶抑制劑 Pt (l-oxidopyridine-2-thione) 2在醫(yī)學(xué)上的新應(yīng)用。
[0008] 化合物 Pt(l-〇xidopyridine-2_thione)2(簡(jiǎn)稱 PtPT)的結(jié)構(gòu)式為：
[0009]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 結(jié)構(gòu)式如下的Pt(l_oxidopyridine-2-thione)2在制備防治腫瘤的藥物中的應(yīng)用
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述腫瘤為白血病。
3.結(jié)構(gòu)式如下的Pt (l-oxidopyridine-2-thione)2作為去泛素化酶抑制劑在制備防治 炎癥、組織缺血-再灌注損傷或心肌肥大疾病的藥物中的應(yīng)用
4. 一種防治腫瘤的藥物，其特征在于，所述藥物的活性成分包括有結(jié)構(gòu)式如下的Pt(1 -〇xidopyridine-2_thione) 2
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的防治腫瘤的藥物，其特征在于，所述腫瘤為白血病。
6. -種防治炎癥、組織缺血-再灌注損傷或心肌肥大疾病的藥物，其特征在于，所述藥 物的活性成分包括有結(jié)構(gòu)式如下的Pt (l-oxidopyridine-2-thione)2
【專利摘要】本發(fā)明公開了Pt(1-oxidopyridine-2-thione)2在制備防治腫瘤藥物中的應(yīng)用，以及Pt(1-oxidopyridine-2-thione)2作為去泛素化酶抑制劑在制備防治炎癥、組織缺血-再灌注損傷、心肌肥大疾病的藥物中的應(yīng)用。還提供了以Pt(1-oxidopyridine-2-thione)2為活性成分的防治腫瘤、炎癥、組織缺血-再灌注損傷、心肌肥大疾病的藥物，為臨床提供了更多的選擇。
【IPC分類】A61P29-00, A61P9-00, A61P9-10, A61K31-555, A61P35-02, A61P35-00
【公開號(hào)】CN104840466
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510165457
【發(fā)明人】劉金保, 趙沖, 陳鑫, 師憲平, 楊昌山, 藍(lán)曉瑩, 廖四燕
【申請(qǐng)人】廣州醫(yī)科大學(xué)
【公開日】2015年8月19日
【申請(qǐng)日】2015年4月9日