依魯替尼的新用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥領域，特別是涉及依魯替尼（PCI-32765)的一種新用途。
【背景技術】
[0002] 肺癌是臨床常見的肺部惡性腫瘤，一般分為小細胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC)和非小細胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC)兩大類。肺癌的發 病率和死亡率均列惡性腫瘤之首，其中非小細胞肺癌占絕大多數，最為普遍。非小細胞肺癌 在全世界的發病率逐年上升，嚴重威脅著人類健康。非小細胞肺癌是美國、日本和西歐國家 癌癥致死的主要原因。對于晚期患者而言，化學療法雖然在一定程度上改善生存率，但化療 藥物對人體也有顯著的毒性，因而非常需要能特異性地靶向與腫瘤生長有關的關鍵基因的 治療劑（Schiller JH 等，N. Engl. J. Med.，346:92-98, 2002)。
[0003] 表皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)是生長促進致 癌基因erbB或ErbBl的蛋白質產物，其為家族原癌基因（proto-oncogenes)的ERBB家 族的一個成員，據信在人類許多癌癥的發生和發展中起關鍵作用。特別地，在肺癌、乳腺 癌、膀胱癌、腦癌、頸癌和胃癌以及成膠質細胞瘤中觀察到EGFR增強的表達。致癌基因的 ERBB家族編碼四種結構上相關的跨膜受體，即EGFR、HER-2/neu(erbB2)、HER-3(erbB3) 和HER-4(erbB4)。臨床上，已有報道顯示腫瘤中的ERBB致癌基因擴增和/或受體過度表 達與疾病復發和患者預后差相關，且與療法的響應相關（L. Harris等，1999, Int. J. Biol. Markers, 14:8-15 ;J.Mendelsohn 和 J.Baselga，2000, Oncogene, 19:6550-6565)。
[0004] 目前，以EGFR為靶點的酪氨酸激酶抑制劑（TKI)(例如易瑞沙（Gefitinib，吉非 替尼）和特羅凱（Erlotinib，埃羅替尼））等藥物已在非小細胞肺癌的臨床治療中獲得 巨大成功。然而，接受TKI抑制劑治療的患者往往由于形成TKI耐藥性而面臨復發的困 境。第二代EGFR非可逆抑制劑如卡奈替尼（Canertinib)、阿法替尼（Afatinib)、來那替尼 (Neratinib)、培利替尼（Pelitinib)等已進入臨床試驗，但這些分子對EGFR突變體的選擇 性差，導致藥物的臨床耐受劑量較低。結果，在最大耐受劑量下，藥物無法在體內達到有效 濃度，因而對多數耐藥病人無效。
[0005] 另外，據研究，在使用吉非替尼或埃羅替尼治療EGFR-TKI敏感型的非小細胞肺癌 (NSCLC)時，患者往往在6~12個月后出現繼發性耐藥，其中約50%包含由外顯子20編碼 的T790M突變。研究認為，T790M突變阻礙EGFR與EGFR小分子抑制劑（如吉非替尼和埃 羅替尼）的結合或者增加EGFR與ATP的親和力，因而導致耐藥（Yun CH et al·，Proc Natl Acad Sci U S A. 2008Febl2 ； 105 (6):2070-5)〇
[0006] 依魯替尼（Ibrutinib，也稱為PCI-32765)是一種布魯頓酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase,Btk)的抑制劑，其可以通過單獨使用或者與其它治療劑聯合使用的方式 用于治療自身免疫性疾病或病癥、異種免疫性疾病或病癥、癌癥包括淋巴瘤以及炎性疾病 或病癥。目前，還未見關于使用依魯替尼（PCI-32765)治療攜帶EGFR T790M突變和/或 EGFR L858R突變和/或EGFR delE746_A750突變的耐藥性非小細胞肺癌患者的相關報道。
【發明內容】
[0007] 鑒于前述的技術問題，發明人進行了廣泛的研究。結果，發明人意外地發現，依魯 替尼（PCI-32765)這種布魯頓酪氨酸激酶抑制劑能有效地治療攜帶EGFR L858R突變和/ 或EGFR T790M突變和/或EGFR delE746_A750突變的耐藥性非小細胞肺癌，特別是治療 攜帶EGFR L858R/T790M雙突變的耐藥性非小細胞肺癌。更具體地，發明人發現，可通過使 用依魯替尼來抑制攜帶不同組合的前述突變類型的肺癌細胞的增殖（IC50〈1 μ M)，促進細 胞凋亡并抑制細胞集落的大小和數量，而對于攜帶EGFR WT (野生型）的正常細胞，依魯替 尼（PCI-32765)并不產生明顯的抑制作用。因此，依魯替尼非常適合于臨床治療攜帶EGFR L858R突變和/或EGFR Τ790Μ和/或EGFR delE746_A750突變的非小細胞肺癌。進一步 地，由于在治療過程中對化療藥物產生耐藥性的原因往往與前述的EGFR L858R和/或EGFR T790M和/或EGFR delE746_A750突變相關，對這樣的耐藥性患者施用依魯替尼能夠改善患 者的耐藥性情況并發揮治療非小細胞肺癌的效力。本發明是基于以上發現而完成的。
[0008] -方面，本發明涉及依魯替尼（PCI-32765)在制備用于治療攜帶EGFR L858R突變 和/或EGFR T790M突變和/或EGFR delE746_A750突變的非小細胞肺癌患者的藥物中的 用途。具體地，該患者可以僅攜帶EGFR T790M突變，或僅攜帶EGFR L858R突變，或僅攜帶 EGFR delE746_A750突變，但優選同時攜帶EGFR L858R/T790M這兩種突變。
[0009] 在治療過程中，該藥物可以根據情況單獨或與一種或多種其它的治療劑組合使 用。可以通過注射、口服、吸入、直腸和經皮施用中的至少一種將包含依魯替尼的藥物施用 給非小細胞肺癌患者。其它的治療劑可以選自以下藥物：免疫抑制劑（例如他克莫司、環抱 菌素、雷帕霉素、甲氨蝶嶺、環磷酰胺、硫唑嘌呤、巰嘌呤、麥考酚酯或FTY720)、糖皮質激素 類藥（例如潑尼松、醋酸可的松、潑尼松龍、甲潑尼龍、地塞米松、倍他米松、曲安西龍、氫羥 強的松龍、倍氯米松、醋酸氟氫可的松、醋酸脫氧皮質酮、醛固酮）、非留體抗炎藥（例如水 楊酸鹽、芳基烷酸、2-芳基丙酸、N-芳基鄰氨基苯甲酸、昔康類、考昔類或硫酰替苯胺）、變 態反應疫苗、抗組胺藥、抗白三烯藥、β -激動劑、茶堿、抗膽堿藥或其它選擇性激酶抑制劑 (例如mTOR抑制劑、c-Met抑制劑）或her2抗體-藥物。另外，所提及的其它治療劑還可以 是雷帕霉素（Rapamycin)、克唑替尼（Crizotinib)、他莫昔芬、雷洛昔芬、阿那曲唑、依西美 坦、來曲唑、赫賽汀?(曲妥珠單抗）、格列衛?(伊馬替尼）、紫杉醇?(紫杉醇）、環磷酰胺、 洛伐他汀、美諾四環素（Minosine)、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶（5-FU)、甲氨蝶呤（MTX)、紫杉特 爾?(多西他賽）、諾雷德?(戈舍瑞林）、長春新堿、長春堿、諾考達唑、替尼泊苷、依托泊苷、 健擇?(吉西他濱）、埃博霉素（Epothilone)、諾唯本、喜樹堿、柔紅霉素（Daunonibicin)、 更生霉素、米托蒽醌、安吖啶、多柔比星（亞德里亞霉素）、表柔比星或伊達比星。或者，其 它治療劑也可以是細胞因子例如G-CSF (粒細胞集落刺激因子）。或者，其它治療劑也可以 是，例如但不限于，CMF(環磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶）、CAF(環磷酰胺、亞德里亞霉 素和5-氟尿嘧啶）、AC (亞德里亞霉素和環磷酰胺）、FEC (5-氟尿嘧啶、表柔比星和環磷酰 胺）、ACT或ATC (亞德里亞霉素、環磷酰胺和紫杉醇）或CMFP (環磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟 尿嘧啶和潑尼松）。
[0010] 在另一方面，本發明還涉及一種藥物組合物，其包含依魯替尼（PCI-32765)和藥 學上可接受的載體或助劑。該組合物還可以進一步包含一種或多種其它的治療劑。這里提 及的其它治療劑如上文所限定。
[0011] 在又一方面，本發明涉及使用依魯替尼治療攜帶EGFR L858R突變和/或EGFR T790M突變和/或EGFR delE746_A750突變的非小細胞肺癌患者的方法。在治療過程中，可 以通過注射、口服、吸入、直腸或經皮將依魯替尼施用給非小細胞肺癌患者。還可以根據情 況將有效量的依魯替尼單獨或與一種或多種其它的治療劑組合使用。所提及的其它的治療 劑如上文所限定。在治療過程中，還可以將使用依魯替尼（PCI-32765)的化學療法聯合放 射療法進行施用。
【附圖說明】
[0012] 圖1顯示依魯替尼（PCI-32765)的酶活實驗結果。
[0013] 圖2顯示依魯替尼（PCI-32765)的平板細胞集落形成實驗結果。
[0014] 圖3顯示依魯替尼（PCI-32765)的細胞計數實驗結果。
[0015] 圖 4 顯示依魯替尼（PCI-32765)對 NCI-H1975、NCI-H460、A549 以及 A431 細胞中 EGFR上下游通路的影響的結果。
【具體實施方式】
[0016] 在對本發明進一步說明之前，為了更好地理解本發明，對一些術語進行說明。
[0017] 定義
[0018] "依魯替尼（Ibrutinib，也稱為PCI-32765) "是一種布魯頓酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK)的抑制劑。作為一種小分子BTK抑制劑，它能夠與BTK活性中心的 半胱氨酸殘基共價結合，從而抑制其活性。依魯替尼具有以下式（I)所示的結構：
[0019]
【主權項】
1. 依魯替尼在制備用于治療攜帶EGFR T790M突變和/或EGFR L858R突變和/或EGFR de 1E746_A750突變的非小細胞肺癌患者的藥物中的用途。
2. 根據權利要求1所述的用途，其中所述非小細胞肺癌患者攜帶EGFR L858R和EGFR T790M雙突變。
3. 根據權利要求1或2所述的用途，其中依魯替尼單獨施用或者與一種或多種其它的 治療劑組合施用。
4. 一種藥物組合物，包括依魯替尼（PCI-32765)和藥學上可接受的載體或助劑，以及 任選的一種或多種其它治療劑。
【專利摘要】本發明公開了依魯替尼(PCI-32765)的一種新用途，具體地，本發明發現依魯替尼可以治療攜帶EGFR T790M突變和/或EGFR L858R突變和/或EGFR delE746_A750突變的非小細胞肺癌，特別是攜帶EGFR L858R和EGFR T790M雙突變的非小細胞肺癌。
【IPC分類】A61P35-00, A61K31-519
【公開號】CN104825455
【申請號】CN201410258423
【發明人】劉青松, 劉靜, 王蓓蕾, 王傲莉, 吳宏, 胡晨, 王文超, 陳程, 王黎, 李希祥
【申請人】中國科學院合肥物質科學研究院
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2014年6月11日