一種含有吉西他濱的注射用藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種含有吉西他濱的注射用藥物組合物及其 制備方法和用途。
【背景技術】
[0002] 鹽酸吉西他濱（Gemcitabine hydrochloride)是1983年禮來公司研制的一種新 型二氟核苷類抗代謝腫瘤藥，英文名稱為Gemcitabine，化學名為2'-脫氧-2'，2'-雙氟腺 苷（β -異構體），分子式為C9H11F2N304,分子量為263. 1。制劑所用化合物為鹽酸吉西他 濱，分子式為C9H11F2N304 · HC1，分子量為299. 66,結構式如下：
【主權項】
1. 一種含有吉西他濱的注射用藥物組合物，該組合物以吉西他濱為主要成分，包括抗 氧劑，凍干支持劑甘露醇，助溶劑醋酸鈉，PH調節劑， 該組合物可以通過如下步驟進一步制備成注射用凍干制劑： 1) 取鹽酸吉西他濱原料藥粉碎，備用； 2) 取全量80%的注射用水，依次加入助溶劑醋酸鈉，抗氧劑，凍干支持劑甘露醇及原料 藥鹽酸吉西他濱，攪拌，使溶解； 3) 以0.1 M鹽酸和氫氧化鈉作為pH調節劑，調節溶液pH至2. 5-3. 5,并定容至全量； 4) 向步驟3)所得溶液中加入0. 2%的針用活性炭，保溫攪拌30分鐘； 5) 取步驟4)所得溶液，以0. 45um濾器，濾過，兩次； 6) 取步驟5)所得溶液，灌入適當容積管制瓶中，半加塞，為凍干前制劑； 7) 取步驟6)所得凍干前制劑，置入凍干機中，凍干，除去水分； 8) 步驟7)凍干過程結束，充氮氣，全加塞，乳蓋，即得吉西他濱注射用凍干制劑； 其特征在于，所述抗氧劑為多酚類化合物，所述吉西他濱凍干用注射劑含水量小于 1. 0%〇
2. 如權利要求1所述含有吉西他濱的注射用藥物組合物，其特征在于，所述抗氧劑為 沒食子兒茶素沒食子酸酯。
3. 如權利要求2所述含有吉西他濱的注射用藥物組合物，其特征在于，所述沒食子兒 茶素沒食子酸酯在組合物中所占質量百分比為〇. 3%-0. 5%。
4. 如權利權利要求1所述含有吉西他濱的注射用藥物組合物，其特征在于單劑量組合 物中含有吉西他濱200mg或者lOOOmg。
5. 如權利要求1-4所述的含有吉西他濱的注射用藥物組合物，其特征在于通過如下處 方制備成注射用凍干組合物： 〇
6. 如權利要求1-4所述的含有吉西他濱的注射用藥物組合物，其特征在于通過如下處 方制備成注射用凍干組合物：
O
7. 如權利要求1-4所述的含有吉西他濱的注射用藥物組合物，其特征在于通過如下步 驟制備成注射用凍干組合物： 1) 取鹽酸吉西他濱原料藥粉碎，備用； 2) 取全量80%的注射用水，依次加入醋酸鈉，沒食子兒茶素沒食子酸酯，甘露醇及鹽酸 吉西他濱，攪拌，使溶解； 3) 以0.1 M鹽酸和氫氧化鈉作為pH調節劑，調節溶液pH至2. 5-3. 5,并定容至全量； 4) 向步驟3)所得溶液中加入0. 2%的針用活性炭，保溫攪拌30分鐘； 5) 取步驟4)所得溶液，以0. 45um濾器，濾過，兩次； 6) 取步驟5)所得溶液，灌入適當容積管制瓶中，半加塞，為凍干前制劑； 7) 取步驟6)所得凍干前制劑，置入凍干機中，凍干，除去水分； 8) 步驟7)凍干過程結束，充氮氣，全加塞，乳蓋，即得吉西他濱注射用凍干制劑，終產品 水分小于1. 0%。
8. 如權利要求5所述的含有吉西他濱的注射用藥物組合物，其特征在于通過如下步驟 制備成注射用凍干組合物： 1) 取鹽酸吉西他濱原料藥粉碎，備用； 2) 取全量80%的注射用水，依次加入醋酸鈉，沒食子兒茶素沒食子酸酯，甘露醇及鹽酸 吉西他濱，攪拌，使溶解； 3) 以0.1 M鹽酸和氫氧化鈉作為pH調節劑，調節溶液pH至2. 5-3. 5,并定容至全量； 4) 向步驟3)所得溶液中加入0. 2%的針用活性炭，保溫攪拌30分鐘； 5) 取步驟4)所得溶液，以0. 45um濾器，濾過，兩次； 6) 取步驟5)所得溶液，灌入適當容積管制瓶中，半加塞，為凍干前制劑； 9) 進箱：將已經灌裝好的步驟6)所得鹽酸吉西他濱含藥溶液瓶子送入凍干箱； 10) 預凍：將板層溫度設定為_40°C，待樣品溫度降到_35°C左右，保持4小時，啟動 真空泵，干燥箱真空度達2 0 Pa，開始升溫干燥； 11) 第一次干燥：控制真空度在1 5- 3 0 Pa，板層溫度設定為-10°C-15°C，緩慢升 溫，升溫至設定溫度后保溫1 5小時； 12) 第二次干燥：將板層溫度設定為20°C，緩慢升至設定溫度后，維持5小時； 13) 凍干結束，向凍干箱中沖入氮氣，并壓塞，扎鋁蓋。
9. 如權利要求6所述的含有吉西他濱的注射用藥物組合物，其特征在于通過如下步驟 制備成注射用凍干組合物： 1) 取鹽酸吉西他濱原料藥粉碎，備用； 2) 取全量80%的注射用水，依次加入醋酸鈉，沒食子兒茶素沒食子酸酯，甘露醇及鹽酸 吉西他濱，攪拌，使溶解； 3) 以0.1 M鹽酸和氫氧化鈉作為pH調節劑，調節溶液pH至2. 5-3. 5,并定容至全量； 4) 向步驟3)所得溶液中加入0. 2%的針用活性炭，保溫攪拌30分鐘； 5) 取步驟4)所得溶液，以0. 45um濾器，濾過，兩次； 6) 取步驟5)所得溶液，灌入適當容積管制瓶中，半加塞，為凍干前制劑； 9)進箱：將已經灌裝好的步驟6)所得鹽酸吉西他濱含藥溶液瓶子送入凍干箱； 10) 預凍：將板層溫度設定為-40°c，待樣品溫度降到-35°c左右，保持4小時，啟動真 空泵，干燥箱真空度達2 0 Pa，開始升溫干燥； 11) 第一次干燥：控制真空度在1 5- 3 0 Pa，板層溫度設定為-10°C-15°C，緩慢升 溫，升溫至設定溫度后保溫1 5小時； 12) 第二次干燥：將板層溫度設定為20°C，緩慢升至設定溫度后，維持10小時； 13) 凍干結束，向凍干箱中沖入氮氣，并壓塞，扎鋁蓋。
【專利摘要】本發明針對吉西他濱原料藥對水分及氧化條件不穩定的缺陷，設計了一種含有吉西他濱的注射用藥物組合物。通過在組合中加入特定用量的多酚類抗氧劑并控制最終凍干產品中含水量的技術方法，得到了一種穩定性更佳的吉西他濱注射用凍干制劑。本發明所述吉西他濱注射用凍干制劑制備方法簡單，可采用常規制備方法生產，無需特殊設備，具有容易產業化、生產效率高、穩定性好、質量可控等顯著優點，具有突出的實質性特點和顯著的進步。
【IPC分類】A61K9-19, A61K31-7068, A61P35-00, A61K47-22
【公開號】CN104825402
【申請號】CN201510198335
【發明人】不公告發明人
【申請人】李寶齊
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2015年4月23日