一種氟苯尼考包合控釋制劑及其制備方法與應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種氟苯尼考包合控釋制劑及其制備方法與應 用。
【背景技術】
[0002] 氟苯尼考是一種新型獸類專用氯霉素類廣譜抗生素。上世紀70年代由美國先靈 葆雅公司研制開發，90年代獲FDA批準用于牛呼吸系統疾病。氟苯尼考抗菌譜廣泛，可作用 于多種細菌及支原體、衣原體等；體內分布廣，不會產生傳統氯霉素類抗生素導致的再生障 礙性貧血的不良反應，安全性較高。現已運用于20多個國家的各類動物（如水產類、禽類、 畜類）疾病預防和治療。
[0003] 抗菌藥物作用于細菌取得療效的兩大基本因素是時間和濃度。根據藥物作用的主 導因素我們把抗菌藥分為時間依賴型抗菌藥和濃度依賴型抗菌藥。實驗表明氟苯尼考兼有 濃度依賴和時間依賴的特點，即在一定濃度范圍內，氟苯尼考抑菌活性隨著藥物濃度的增 加而增加，但是濃度過高會產生毒副反應，所以理想的氟苯尼考口服制劑應在服用初期迅 速釋放達到殺菌濃度而產生藥效，后期緩慢釋放，長時間維持藥效而不產生毒副反應。
[0004] 根據口服藥物在體內的ADME過程，影響難溶藥物吸收的關鍵因素是它的溶出過 程，實驗發現氟苯尼考原料極難溶于水，這限制了藥物進入體內的溶出進程，導致體內生物 利用度不高。
[0005] 包合技術是指將一種分子全部或部分包合于另一種分子的空穴結構內形成特殊 絡合物的制劑新技術。包合物由主分子和客分子組成，主分子為包合材料，它含有的空穴結 構足以將客分子（藥物）容納在內，形成分子囊。目前常用的包合材料為環糊精及其衍生 物，環糊精是淀粉經酶作用后形成的產物，具有外親水內疏水的環狀結構，可通過范德華力 將難溶性藥物包裹在疏水內腔中，提高藥物溶解性，從而提高藥物體內生物利用度，同時還 具有提高藥物穩定性、遮蓋不良臭味的優點。
[0006] 控釋制劑指用藥后能在較長時間內持續緩慢釋放藥物以達到長效作用的制劑，根 據釋藥原理主要分為骨架型、膜控型控釋制劑。膜控型控釋制劑通過包衣膜來調控藥物的 體內釋放，通過選擇不同性質、不同配比的包衣材料，可以改變藥物體內釋放過程達到預期 要求。
[0007] 本發明首先采用噴霧干燥法制備氟苯尼考包合物，提高溶解度，再利用包衣材料 將氟苯尼考包合物做成控釋顆粒。通過將不同比例的氟苯尼考包合物和控釋顆粒混合，調 節氟苯尼考在體內釋放過程，達到先速釋后控釋的效果，提高藥物生物利用度，使藥物在動 物體內產生持久的抗菌活性。
【發明內容】
[0008] 本發明要解決的技術問題是提供一種氟苯尼考包合控釋制劑，以解決現有氟苯尼 考產品存在的臨床效果不佳的問題。
[0009] 本發明還要解決的技術問題是提供上述氟苯尼考包合控釋顆粒的制備方法。
[0010] 本發明最后要解決的技術問題是提供上述氟苯尼考包合控釋制劑在制備獸用抗 生素藥物中的應用。
[0011] 為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案如下：
[0012] 一種氟苯尼考包合控釋顆粒，它從內至外包括氟苯尼考包合內芯和控釋包膜；
[0013] 其中，
[0014] 控釋包膜與氟苯尼考包合內芯的質量比為6~15 :100(固含量比例）；
[0015] 控釋包膜包括如下重量份數的組分：
[0016] 包衣液SureleaseE-7-19040 100 份；
[0017] 致孔劑HPMC(E5) 5 ~8 份；
[0018] 氟苯尼考包合內芯包括如下重量份數的組分：
[0019]
【主權項】
1. 一種氟苯尼考包合控釋制劑，其特征在于，它從內至外包括氟苯尼考包合內芯和控 釋包膜； 其中， 控釋包膜與氟苯尼考包合內芯的質量比為6~15 :100 ; 控釋包膜包括如下重量份數的組分： 包衣液 Surelease E-7-19040 100 份； 致孔劑HPMC E5 5~8份； 氟苯尼考包合內芯包括如下重量份數的組分： 氟苯尼考 1份； β-環糊精 2~5份； 微晶纖維素 0.2~1份， 羧甲基纖維素鈉 0.02~0.1份； 水 1~3份。
2. 權利要求1所述的氟苯尼考包合控釋制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 將β -環糊精與水混合后加熱至60~90°C，加入氟苯尼考，攪拌30~60min ; (2) 將步驟（1)中得到的混合體系通過噴霧干燥塔進行噴霧干燥，得到氟苯尼考可溶 性粉； (3) 將步驟（2)中得到的氟苯尼考可溶性粉、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合后，于 擠出滾圓機中擠出，滾圓，烘干后，得到氟苯尼考包合內芯； (4) 包衣液Surelease E-7-19040用水稀釋后與致孔劑HPMC E5混合均勻后于霧化室 內霧化，并噴涂于步驟（3)中所得的氟苯尼考包合內芯表面。
3. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中，β-環糊精和氟苯尼考 的質量比為2~5 :1。
4. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)中，進風溫度為160~ 200°C，進風壓力為0· 3~0· 4Mpa，出風溫度75~95°C。
5. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)中，擠出頻率為25~35Hz， 滾圓頻率為20~40Hz，滾圓時間為3~8min。
6. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)中，烘干溫度為40~80°C， 烘干時間為1~3h。
7. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（4)中，包衣液SureleaseE-7-19040和稀釋用水的質量比為2 :3。
8. 權利要求1所述的氟苯尼考包合控釋制劑在制備獸用抗生素藥物中的應用。
9. 根據權利要求7所述的應用，其特征在于，氟苯尼考包合控釋制劑單獨使用，或者與 氟苯尼考速釋制劑共同使用； 其中，所述的氟苯尼考速釋制劑的制備方法如下：將β-環糊精與水以2~5 :1的質 量比混合后加熱至60~90°C，加入氟苯尼考，攪拌30~60min后通過噴霧干燥塔進行噴 霧干燥，得到氟苯尼考可溶性粉；將氟苯尼考可溶性粉、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合 后，于擠出滾圓機中擠出，滾圓，烘干后，得到氟苯尼考包合制劑； 其中， 噴霧干燥塔中，進風溫度為160~200°C，進風壓力為0. 3~0. 4Mpa，出風溫度75~ 95 0C ； 擠出滾圓機中，擠出頻率為25~35Hz，滾圓頻率為20~40Hz，滾圓時間為3~8min。 烘干溫度為40~80°C，烘干時間為1~3h。
【專利摘要】本發明公開了一種氟苯尼考包合控釋顆粒，它是由氟苯尼考經包合技術制得內芯后再經控釋包膜制備得到。本發明還公開了該氟苯尼考包合控釋顆粒的制備方法及其在制備獸用抗生素藥物中的應用。與現有技術相比，本發明有效提高了氟苯尼考的溶解度及生物利用度，能在服用初期迅速釋放達到最小抑菌濃度而產生藥效，后期緩慢平穩釋放，長時間維持藥效而不產生毒副反應。同時，本發明方法中的制備方法所用原料安全易得，適合于擴大化生產。
【IPC分類】A61K9-16, A61P31-04, A61K31-165, A61K47-38, A61K47-48
【公開號】CN104825400
【申請號】CN201510282935
【發明人】徐瑞華, 馬小平, 戴銀娣, 胡娟, 徐學梅
【申請人】中牧南京動物藥業有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2015年5月28日