作為mglur5受體變構調節劑的取代的雙環烷氧基吡唑類似物的制作方法
【專利說明】作為MGLUR5受體變構調節劑的取代的雙環烷氧基吡唑類 似物
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年6月20日提交的美國臨時申請No. 61/662,300的權益，該專 利全文以引用方式并入本文。
[0003] 關于聯邦政府贊助研宄的聲明
[0004] 本發明是在由美國國家衛生研宄院頒發的MH73676、MH62646和MH89870號撥款下 借助政府資助進行的。美國政府享有本發明的某些權利。 技術背景
[0005] 谷氨酸（L-谷氨酸）是哺乳動物中樞神經系統的主要興奮傳導物質，通過離子型 和代謝型兩種谷氨酸受體發揮其作用。代謝型谷氨酸受體（mGluR)屬于G蛋白偶聯受體 (GPCR)的家族C(也稱為家族3)。它們的特征在于通過富含半胱氨酸的區域連接至大的雙 葉（bi-lobed)細胞外氨基末端結構域的七次跨膜（7TM) α螺旋結構域（圖1)。當正構結 合位點（orthosteric binding site)被包含在氨基末端結構域中時，目前已知的變構結合 位點存在于7TM結構域中。mGluR家族包含8種已知的mGluR受體類型（命名為mGluRl至 mGluR8)。幾種受體類型表示為特定剪接變體，例如mGluR5a和mGluR5b或mGluR8a、mGluR8b 和mGluRSc。基于它們的結構、優選信號轉導機制以及藥理學，該家族已被分類為三組。將I 組受體（mGluRl和mGluR5)偶合至G a q，這是導致刺激磷脂酶C和增加細胞內媽和肌醇磷 酸水平的過程。將II組受體（mGluR2和mGluR3)和III組受體（mGluR4、mGluR6、mGluR7 和mGluR8)偶合至Ga i，這導致環腺苷酸（cAMP)水平減少。當I組受體主要位于突觸后并 通常增強突觸后信號傳導時，II和III組受體位于突觸前并通常對神經遞質釋放具有抑制 作用。
[0006] 不希望受特定理論的束縛，代謝型谷氨酸受體（包括mGluR5)已涉及廣泛的生物 學功能，這表明mGluR5受體在哺乳動物的多種疾病過程中的潛在作用。代謝型谷氨酸受體 的配體可用于治療或預防與谷氨酸功能障礙相關的急性和/或慢性神經學和/或精神病學 病癥，諸如精神病、精神分裂癥、年齡相關的認知衰退等。此外，不希望受理論的束縛，越來 越多的證據表明mGluR在突觸傳遞的持久變化中扮演重要角色，并且在Fmrl敲除小鼠中突 觸可塑性的研宄已確定脆性X表型和mGluR信號傳導之間的聯系。
[0007] 對結合在正構位點的小分子mGluR激動劑的鑒定已大大增加了對這些受體發揮 的作用和它們與疾病的對應關系的理解。由于大多數這些激動劑被設計為谷氨酸類似物， 因此它們通常缺乏用于靶向mGluR的藥物的所需特性，諸如口服生物利用度和/或于中樞 神經系統（CNS)的分布。此外，由于谷氨酸結合位點的高度保守性質，因此大部分正構激動 劑缺乏在各種mGluR之間的選擇性。
[0008] 選擇性正變構調節劑（"PAM"）是本身不直接激活受體的化合物，但這些化合物的 結合通過增加正構激動劑在正構結合位點的親和力來增強受體對谷氨酸或其它正構激動 劑的反應。因此PAM是用于增強適當的生理性受體激活的具有吸引力的機制。
[0009] 不幸的是，缺少mGluR5受體的選擇性正變構調節劑。此外，傳統的mGluR5受體調 節劑通常缺乏令人滿意的水溶性并表現出較差的口服生物利用度。因此，仍然需要克服這 些缺陷并能有效提供mGluR5受體的選擇性正變構調節劑的方法和組合物。
[0010] 發明概述
[0011] 如本文體現和廣泛描述的，根據本發明的一個或多個目的，在一個方面，本發明涉 及用作代謝型谷氨酸受體亞型5(mGluR5)的正變構調節劑（即，增效劑）的化合物、制備它 們的方法、包含它們的藥物組合物以及使用它們治療與谷氨酸功能障礙相關的神經和精神 障礙的方法。
[0012] 本發明公開了具有由下式表示的結構的化合物：
[0013]
【主權項】
1. 一種具有由下式表示的結構的化合物；
其中Ri是芳基或雜芳基并且被各自獨立選自氯基、面基、哲基、C1-C4烷基、C1-C4燒氧 基、C1-C4單面代烷基和C1-C4多面代烷基的0、1、2或3個基團取代； 其中於3和R2b各自獨立選自氨和C1-C4烷基； 其中R3選自氨、面素、氯基、C1-C4烷基、C1-C4單面代烷基和C1-C4多面代烷基； 其中於3和R4b各自獨立選自氨、面素、C1-C4烷基、C1-C4單面代烷基、C1-C4多面代燒 基、C1-C4烷氧基、哲基（C1-C4烷基）和（C1-C4烷氧基）一（C1-C4烷基）一；或者於3和 R4b共價鍵合W及連同中間碳包含任選取代的3-至7-元螺環烷基； 其中Rsa和RSb各自獨立選自氨、面素、C1-C4烷基、C1-C4單面代烷基、C1-C4多面代燒 基、C1-C4烷氧基、哲基（C1-C4烷基）和（C1-C4烷氧基）一（C1-C4烷基）一；或者Rsa和 RSb共價鍵合W及連同中間碳包含任選取代的3-至7-元螺環烷基； 其中RSa和RSb各自選自氨、C1-C4烷基、C1-C4單面代烷基、C1-C4多面代烷基、C1-C4 烷氧基、哲基（C1-C4烷基）和（C1-C4烷氧基）一（C1-C4烷基）一；或者R6a和R6b共價鍵 合W及連同中間碳包含任選取代的3-至7-元螺環烷基； 其中R7選自C1-C8烷基、C1-C8單面代烷基、C1-C8多面代烷基、哲基（C1-C8烷基）、 (C1-C6 烷基）一0 - (C1-C6 烷基）一、（C1-C6 單面代烷基）一0 - (C1-C6 烷基）一、 (C1-C6 多面代烷基）一0-（C1-C6 烷基）一、（C1-C6 烷基）一NH-（C1-C6 烷基）一、 (C1-C6烷基）（C1-C6烷基）N- (C1-C6烷基）一、切 1、切 1- (C2-C6烷基）一和切1-C巧9a) 你b)-;并且 其中切1，當存在時，選自C3-C8環烷基、C2-C7雜環烷基、苯基、單環雜芳基和雙環雜芳 基；并且其中切1，當存在時，被各自獨立選自面基、氯基、一NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、 C1-C4單面代烷基、C1-C4多面代烷基、單（C1-C6烷基）氨基、二（C1-C6烷基）氨基、C3-C6 環烷基、C2-巧雜環烷基和苯基的0、1、2或3個非氨基團取代； 其中R9。和RSb各自獨立選自氨、C1-C8烷基、C1-C8單面代烷基、C1-C8多面代烷基和C1-C8烷氧基； 其中RSa和RSb各自選自氨、面素、C1-C4烷基、C1-C4單面代烷基、C1-C4多面代烷基、C1-C4烷氧基、哲基（C1-C4烷基）和（C1-C4烷氧基）一（C1-C4烷基）一；或者Rsa和R8b 共價鍵合W及連同中間碳包含任選取代的3-至7-元螺環烷基； 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物。
2. 根據權利要求1所述的化合物，其中Ri是苯基。
3. 根據權利要求2所述的化合物，其中所述苯基被選自氣、氯基、甲基和甲氧基的0-1 個基團取代。
4. 根據權利要求1所述的化合物，其中1?23、1?2\33心3心哺346各自為氨，并且其中尺43 選自氨和甲基。
5. 根據權利要求1所述的化合物，其中1?23、於\護、於3、於哺1^56各自為氨，并且其中尺 53 選自氨和甲基。
6. 根據權利要求1所述的化合物，其中R23、R2\R3、護、R4b、r5嘴R5b各自為氨。
7. 根據權利要求1所述的化合物，其中R2。、R2\R3、護、r、R5嘴RSb、RSa和RSb為氨。
8. 根據權利要求1所述的化合物，其中切1，當存在時，選自苯基、化晚基、化嗦基、喀 晚基、化挫基、1-甲基-化挫基、化咯基、1-甲基-化咯基、苯硫基、快喃基、5-甲基快喃基、 嘲噪基、1-甲基嘲噪基、嘲挫基、1-甲基嘲挫基、環戊基、環了基和環丙基，并且其中切1，當 存在時，被各自獨立選自面基、氯基、一N&、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4單面代烷基、 C1-C4多面代烷基、單（C1-C6烷基）氨基、二（C1-C6烷基）氨基、C3-C6環烷基、C2-巧雜 環烷基和苯基的〇、1、2或3個基團取代
9. 根據權利要求8所述的化合物，其中切1，當存在時，選自苯基、嘲挫基、嘲噪基、苯硫 基、快喃基、1-甲基化咯基和環戊基。
10. 根據權利要求8所述的化合物，其中切1，當存在時，選自被獨立選自氣、氯、氯基、 甲基、=氣甲基和甲氧基的0-2個基團取代的苯基。
11. 根據權利要求1所述的化合物，其具有由下式表示的結構：
12. 根據權利要求1所述的化合物，其具有由下式表示的結構：
13. 根據權利要求1所述的化合物，其具有由下式表示的結構：
其中每個1?1°。、1?1°\3^。、於〇哺^^1〇6獨立選自氨、氯基、面基、哲基、〔1-〔4烷基、〔1-〔4燒 氧基、C1-C4單面代烷基和C1-C4多面代烷基，前提是Rl°a、Rl°b、rW。、rIM和RlOe中至少兩個 為氨；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物。
14. 根據權利要求1所述的化合物，其具有由下式表示的結構：
其中每個R4。、R4\R5嘴RSb獨立選自氨和甲基.其中每個RWa、RlOb、Rio。、Rio哺RlOe獨立 選自氨、氯基、氣、甲基和甲氧基，前提是RWa、RWb、RW。、RIM和Rl〇6中至少四個為氨；或其藥 學上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物。
15.根據權利要求1所述的化合物，其具有由下式表示的結構：
其中每個R4。、R4\R5嘴RSb獨立選自氨和甲基.其中每個RWa、RlOb、RlO。、RlO哺RlOe獨立 選自氨、氯基、氣、甲基和甲氧基，前提是RWa、RWb、RW。、RIM和Rl〇6中至少四個為氨；其中每 個滬。、滬\護。、護呀口1^116獨立選自氨、氣、氯、氯基、甲基、^氣甲基和甲氧基，前提是1^113、 Rllb、Rll。、r呀PR116中至少S個為氨；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物。
16. -種藥物組合物，其包含治療有效量的根據權利要求0-0中任一項所述的化合物， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物和藥學上可接受的載體。
17. -種用于治療哺乳動物中與谷氨酸功能障礙相關的神經和/或精神障礙的方法， 所述方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的根據權利要求1-15中任一項所述的化合 物中的至少一種，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物的步驟
18.根據權利要求17所述的方法，其中在所述施用步驟之前，所述哺乳動物已經被診 斷為需要治療所述病癥。
19.根據權利要求17所述的方法，其中所述病癥是與mGluR5功能障礙相關的神經和/ 或精神障礙。
20.根據權利要求17所述的方法，其中所述病癥選自孤獨癥、癡呆、檐妄、遺忘癥、年 齡相關的認知衰退、精神分裂癥、精神病、精神分裂癥樣障礙、情感分裂障礙、妄想癥、短時 精神障礙、物質相關障礙、運動障礙、癒痛、舞蹈病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、肌張力障礙、肥胖 癥、進食障礙、腦水腫、睡眠障礙、發作性睡病、焦慮、情感障礙、恐慌發作、單相抑郁、雙相情 感障礙和精神病性抑郁。
【專利摘要】在一個方面，本發明涉及取代的雙環烷氧基吡唑類似物、其衍生物和相關化合物，其用作代謝型谷氨酸受體亞型5(mGluR5)的正變構調節劑；用于制備所述化合物的合成方法；包含所述化合物的藥物組合物；以及使用所述化合物和組合物以治療與谷氨酸功能障礙相關的神經和精神障礙的方法。本摘要旨在作為用于在特定領域中搜索目的的瀏覽工具，而非意圖限制本發明。
【IPC分類】C07D471-04, A61K31-4985
【公開號】CN104797255
【申請號】CN201380043159
【發明人】P·杰弗里·康恩, C·W·林德斯列, 肖恩·R·斯托弗, 喬斯·曼紐爾·巴托洛梅-內夫雷達, 格雷戈里·詹姆斯·麥克唐納, 蘇珊娜·康德-塞德, 翰閔·佟, 曼紐爾·吉瑟斯·阿卡莎-巴卡, 喬斯·伊格納西奧·安德里斯-吉爾, 米格爾·安琪爾·皮納-皮農
【申請人】范德比爾特大學
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2013年6月19日
【公告號】CA2876969A1, EP2863912A1, US9029366, US20130345203, US20150216863, WO2013192346A1, WO2013192346A9