替拉那韋在抗乳腺癌藥物中的應用及抗乳腺癌藥物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，涉及替拉那韋（Tipranavir)的應用，具體涉及替拉那 韋在抗乳腺癌藥物中的應用及抗乳腺癌藥物。
【背景技術】
[0002] 癌癥，即惡性腫瘤，是嚴重危害人類生命的重大疾病。癌癥的治療受到社會的廣泛 關注。與其他大多數國家一樣，乳腺癌為中國女性最常見的癌癥。每年中國乳腺癌新發數量 和死亡數量分別占全世界的12. 2%和9. 6%。從90年代以來，中國的乳腺癌發病率增長速 度是全球的兩倍多，城市地區尤為顯著。目前，乳腺癌是中國女性發病率最高的癌癥?；瘜W 治療是乳腺治療的三大基本手段之一，盡管目前乳腺癌的化學治療已取得諸多進展，然而， 目前這些抗癌藥物毒副作用大，選擇性差及耐藥，使乳腺癌治療不能達到預期療效。因而探 尋新的毒副作用小，治療劑量低的藥物具有重要意義。
[0003] 乙?；腿ヒ阴；菣C體調控多種病例生理過程中重要的途徑和方法，組蛋白去 乙?；福℉DAC)通過催化組蛋白去乙?；{控染色質重塑、轉錄活化及抑制、細胞周期、 細胞分化及細胞凋亡等一系列生物效應。細胞在轉化的狀態下，組蛋白去乙?；傅幕钚?顯著增強，導致細胞增殖與調控細胞周期的分子表達失衡，從而導致細胞惡變。組蛋白去乙 ?；敢种苿℉DACI)是近年來發展的一類新型抗腫瘤的分子靶向藥物。研宄證實，HDACI 具有廣泛的抗腫瘤作用及良好的市場前景，如已被FDA批準上市的用于皮膚T細胞淋巴瘤 治療的伏立諾他（Zolinza)、羅米地辛（Istodax)以及用于外周T細胞淋巴瘤治療貝利司他 (Beleodaq)均屬于此類藥物。這些藥物所需的治療劑量低，耐受好，不良反應少，從而備受 關注。
[0004] SIRTl (Silentinformation regulatorl 沉默信息調節因子 1)是一個依賴NAD+的 去乙?；?，是正常的胚胎發育、分化及維持自身平衡必不可少的酶。SIRTl的大多數功能 是通過對基因表達過程中起關鍵作用的調節蛋白針對性的去乙酰化而實現的。SIRTl的作 用靶點包括轉錄因子以及代謝調節中的輔酶因子。在研宄中發現，SIRTl作為一類組蛋白 去乙?；?，它不僅使組蛋白去乙?；揎椊M蛋白，而且與多種非組蛋白質相互作用，參 與細胞多種生理、病理過程，如基因沉默、細胞衰老、抗氧化應激、能量代謝調節、DNA損傷修 復、腫瘤發生等。以SIRTl為靶標，將導致與細胞分化、細胞周期阻滯、腫瘤免疫、受損細胞 凋亡等有關的蛋白的表達受到抑制。近年來，越來越多的研宄證明SIRTl參與了乳腺癌的 發生與發展。乳腺癌中過度表達的c-Myc通過多種方式增強了 SIRTl的功能。首先，c-Myc 激活Nampt酶（它是NAD+合成的限速酶），促進NAD+的合成，繼而激活SIRTl ;其次c-Myc 阻滯了 SIRTl的抑制因子DBCl的功能；反過來，SIRTl在c-Myc轉錄后調節其表達；最后 SIRTl通過加強自身效應減少c-Myc降解速度，最終結果是在乳腺癌細胞中c-Myc和SIRTl 不斷積聚，形成一個正反饋回路，促進乳腺癌的發生、發展。SIRTl與c-Myc在乳腺癌中呈現 出高表達，二者可能相互作用共同促進了乳腺癌的發生、發展和轉移，SIRTl也可作為乳腺 癌患者預后的獨立指標，這對乳腺癌患者的治療和預后判斷具有重要指導意義。
[0005] HIV蛋白酶抑制劑屬于抗艾滋病藥物中非常有效的藥物，可顯著延長患者的壽命。 有證據表明，隨著高效抗逆轉錄病毒療法（雞尾酒療法，HAART療法）的使用，與艾滋病相 關的癌癥的發病率顯著降低。因而激發人們對HIV蛋白酶抑制劑對抗腫瘤活性的研宄，研 宄表明如HIV蛋白酶抑制劑利托那韋、沙奎那韋、萘非那韋等均能抑制腫瘤的生長。然而， 替拉那韋常年來僅作為治療艾滋病的藥物而被使用，未有相關研宄證明其具有抗癌抗腫瘤 活性，特別是未有相關研宄證明替拉那韋具有以SIRTl為靶標的抗乳腺癌功效，使得目前 并未出現以SIRTl為靶標的抗癌藥物。因而，針對此靶標，進行藥物篩選意義重大。
【發明內容】
[0006] 針對現有技術存在的上述不足，本發明的目的是提供替拉那韋Tipranavir的新 用途，即對乳腺癌細胞的生長抑制及誘導凋亡作用，進一步提供替拉那韋在制備抗乳腺癌 藥物中的應用。
[0007] 本發明的另一個目的是提供一種抗乳腺癌藥物。
[0008] 實現上述目的，本發明采用如下技術方案：具體而言，本發明涉及替拉那韋 Tipranavir，化學名稱：N- [3- [ (IR) -I- [ (6R) -2-羥基-4-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5H-吡 喃-3-基]丙基]苯基]-5-(三氟甲基）吡啶-2-磺酰胺；中文名：替拉那韋，CAS : 174484-41-4 !C31H33F3N2O5S ;結構式：
[0009]
【主權項】
1. 替拉那韋的應用，其特征在于，替拉那韋在乳腺癌藥物中的應用； 所述替拉那韋的中文名：替拉那韋，CAS;174484-41-4 ;化學名稱：N-巧-[(IR)-l-[化時-2-哲基-4-氧代-6-苯己基-6-丙基-5H-化喃-3-基]丙基]苯 基]-5-(S氣甲基）化晚-2-橫酷胺；C31H33F3N2O5S;結構式：
2. 權利要求1所述替拉那韋在制備抗乳腺癌藥物中的應用。
3. -種抗乳腺癌的藥物，其特征在于，包含替拉那韋，其中替拉那韋作為抗乳腺癌的主 要活性成分。
4. 根據權利要求3所述抗乳腺癌的藥物，其特征在于，所述藥物的劑型包括片劑、膠囊 劑、顆粒劑、注射液、注射用粉劑、口服溶液、口服混懸液、注射用乳劑、口服乳劑、緩釋片劑 或控釋片劑。
5. 根據權利要求4所述抗乳腺癌的藥物，其特征在于，所述藥物的劑型為片劑，包括如 下重量份數的原料；替拉那韋23~37份、伊沙匹隆8~15份、預糊化淀粉13~27份、哲丙基纖 維素12~18份、交聯聚己締化咯燒酬6~14份、十二烷基硫酸鋼2~5份和硬脂酸儀1~3份。
6. 根據權利要求5所述抗乳腺癌的藥物，其特征在于，所述原料的重量份數優選：替拉 那韋29份、伊沙匹隆11份、預糊化淀粉23份、哲丙基纖維素15份、交聯聚己締化咯燒酬13 份、十二烷基硫酸鋼4份和硬脂酸儀2份。
7. 根據權利要求5或6所述任一抗乳腺癌的藥物，其特征在于，所述片劑的直徑為7~9 rniTi0
【專利摘要】本發明公開了替拉那韋（Tipranavir）在抗乳腺癌藥中的應用及抗乳腺癌藥物，將替拉那韋用于制備抗乳腺癌藥物中；并提供一種包含替拉那韋的抗乳腺癌藥物，其中替拉那韋作為抗乳腺癌的主要活性成分；本發明運用計算機虛擬篩選的方法，選出與SIRT1活性口袋匹配度最高的分子替拉那韋Tipranavir；并進一步通過細胞實驗，驗證發現經過替拉那韋72小時處理后，對乳腺癌細胞的增殖抑制率達到82.10%；通過流式細胞實驗，發現替拉那韋具有對乳腺癌細胞的誘導凋亡作用；以上實驗結果顯示替拉那韋能夠顯著抑制乳腺癌腫瘤細胞活性，具有廣闊的應用前景。
【IPC分類】A61K31-4433, A61P35-00, A61K31-427
【公開號】CN104784179
【申請號】CN201510151531
【發明人】林治華, 王銳, 郭波, 舒茂, 王遠強, 胡勇, 孟令鑫
【申請人】重慶理工大學, 郭波
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2015年4月1日