N-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]芳酰胺及其醫藥用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及化合物的新應用，具體是N-[5-(1，2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]芳 酰胺在制備流感病毒神經氨酸酶抑制劑中的應用。
【背景技術】
[0002] 人感染禽流感，是由禽流感病毒引起的人類疾病。流感病毒一般可分為A型、B型 和C型，其中A型即通常所說的禽流感，對人及多種動物有致病力。A型流感病毒的抗原變 異性最強，常根據HA和NA抗原性的不同將其分為16個HA亞型（H1~H16)和9個NA亞型 (N1~N9)。至今發現能直接感染人的禽流感病毒亞型有E5N1、H7NpH7N2、H7N3、H7N7、H9N2和 H7N9亞型。其中，高致病性H5N1亞型于1997年在香港首次發現能直接感染人類，自2003年 7月以來，該病情呈現前所未有的暴發，波及亞洲、北美洲、歐洲和非洲17個國家和地區，造 成數百人感染及死亡，直接經濟損失高達100億美元。2003年3月，荷蘭發生H7N7型禽流 感并波及整個歐洲，人類感染者達83例，不僅造成了人類的傷亡，同時重創了家禽養殖業。 2009年3月底，墨西哥暴發人感染H1N1型豬流感疫情并擴散到世界各地，據世界衛生組織 于2010年2月26日發布的甲型H1N1流感全球情況報告，至少有213個國家和地區的16226 例病人死于這場大流感。經過基因序列分析，H1N1型病毒包含人流感病毒、北美禽流感病毒 和北美、歐、亞豬流感病毒基因片段，為幾種不同物種流感病毒的混合毒株，而非單獨一種 豬流感或禽流感病毒。2013年3月，我國首次發現人感染H7N9禽流感病例，截止2013年12 月26日，世界衛生組織公布的H7N9禽流感確診148人，死亡43人。
[0003] 隨著流感病毒的加速變異及不同亞型病毒在物種間重組概率的增加，流感作為 世界范圍的季節性流行性傳染性疾病，對人類健康的威脅正日益增加和嚴峻。神經氨酸 酶（NA)抑制劑是抗A型流感病毒的第一線藥物。神經氨酸酶（NA)抑制劑有Zanamivir、 Oseltamivir和Peramivir等類型化合物，其中Oseltamivir應用廣泛。但研究已發現 一些病毒株對Oseltamivir產生了耐藥性，因此迫切需要研究新型抗A型流感病毒藥。 中國專利描述了噻嗪類和魚藤環丙酰胺作為抗流感病毒神經氨酸酶抑制劑的應用：（1) 4_叔丁基-6-苯基-2-氨基-6H-1，3-噻嗪鹽的制備方法與醫藥用途，中國發明專利， 21200910043678.7,2010.8.18 授權；（2)4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲 酸酯及其制備方法與應用，中國發明專利，21201010225483.7,2012.3.14授權 ；（3)4-烷 基-6-芳基-5-乙酰基-1，3-噻嗪作為制備神經氨酸酶抑制劑的應用，2011. 3. 30申請， ZL201110077574. 5,2013. 2. 27授權；（4)魚藤環丙酰胺及其制備方法與應用，2011. 8. 9申 請，ZL201110226848. 2, 2013. 3. 20 授權。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的在于提供化學結構式I所示N-[5- (1，2,4_三唑-1-基）噻 唑-2-基]苯甲酰胺在制備流感病毒神經氨酸酶抑制劑中的應用：
【主權項】
1. 化學結構式I所示的N-[5- (1，2,4_三唑-1-基)噻唑-2-基]苯甲酰胺在制備流 感病毒神經氨酸酶抑制劑中的應用：
式中R選自4~(：2烷基、C3~C4直鏈或支鏈烷基；R1、!?5選自：氫、氘、甲基、乙基、甲氧 基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基或三氟甲基；R2、R4選自：氫、氘、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧 基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、氨基或乙酰氨基；R3選自：氫、氘、甲基、乙基、羥基、甲氧基、 乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、氰基、氨基或乙酰氨基。
2. 權利要求1所述的應用，其中式I所示的N-[5- (1，2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基] 苯甲酰胺選自下列化合物：
3.N-[5- (1，2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-2-呋喃甲酰胺在制備流感病毒神經氨酸 酶抑制劑中的應用：
【專利摘要】本發明涉及化學結構式I所示的N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]苯甲酰胺在制備流感病毒神經氨酸酶抑制劑中的應用：式中R選自：C1～C2烷基、C3～C4直鏈或支鏈烷基；R1、R5選自：氫、氘、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基或三氟甲基；R2、R4選自：氫、氘、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、氨基或乙酰氨基；R3選自：氫、氘、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、氰基、氨基或乙酰氨基。
【IPC分類】A61P31-16, C07D417-14, A61K31-427, C07D417-04
【公開號】CN104771399
【申請號】CN201410009358
【發明人】胡艾希, 戴明崇, 孫曉瀟, 葉姣, 劉艾琳, 連雯雯
【申請人】湖南大學
【公開日】2015年7月15日
【申請日】2014年1月9日