一種克拉霉素離子對脂質微球注射液及其制備方法
【技術領域】：
[0001] 本發明屬于藥物制劑領域，具體而言，特別是涉及一種采用膽固醇琥珀酸單酯 (CHEMS)制備克拉霉素離子對脂質微球注射液的方法。
【背景技術】：
[0002] 克拉霉素（clarithromycin,CLA)化學名是6-0-甲基紅霉素，因此也稱為甲紅霉 素，1981年由日本大正制藥公司以紅霉素為原料，將6位羥基用甲氧基取代而成。紅霉素 是第一個開發成功的大環內酯類抗生素，也是其代表藥物。但紅霉素對革蘭氏陰性菌作用 較差，易使這些菌產生耐受性；其在酸性條件下也不穩定，血藥和尿藥濃度低，胃腸道副反 應亦大。近十多年來人們認識到紅霉素對日益流行的革蘭氏陽性菌，包括耐藥性金黃色葡 萄球菌及較難控制的支原體、衣原體和軍團菌等具有較好的療效，為克服紅霉素的上述缺 陷，各國制藥公司投入了大量的人、物、財力與時間進行紅霉素衍生物的研宄與開發。代表 藥物克拉霉素就是將紅霉素的分子結構進行改造得到的產物。化學結構式如下所示：
【主權項】
1. 一種克拉霉素離子對脂質微球注射液，其特征在于：按l〇〇ml計，其包含：
其中，克拉霉素與膽固醇琥珀酸單酯的質量比為1:1~1:3。
2. 根據權利要求1所述的克拉霉素離子對脂質微球注射液，其特征在于：以100ml注 射液計，其包含：
其中，克拉霉素和膽固醇琥珀酸單酯的質量比為1:2。
3. 根據權利要求1或2所述的克拉霉素離子對脂質微球注射液，其特征在于：脂質微 球的粒徑在172.311111，（電位在-33.2511^411值>7，包封率>95%。
4. 一種如權利要求1所述的克拉霉素離子對脂質微球注射液的制備方法，其特征在 于：以制備l〇〇ml注射液計，該方法包括： 步驟1 :將注射用甘油2g~5g、泊洛沙姆0. 2g~lg、分散于適量注射用水中，使其全 部溶解，制得水相，60°C保溫備用； 步驟2 :將蛋黃卵磷脂0. 8g~5g、克拉霉素0. 05g~0. 5g、膽固醇琥泊酸單醋0. 3g~ 〇. 8g用適量無水乙醇溶解，旋轉蒸發除掉乙醇后，氮氣吹干；將所得的磷脂干膜用步驟1制 得的水相在60°C水化30min，得克拉霉素脂質體粗分散體系，備用； 步驟3 :將5g~20g中鏈脂肪酸甘油三酯在60°C預熱，作為油相備用； 步驟4 :在攪拌下，油相加入至脂質體粗分散體系中，制得初乳； 步驟5 :將初乳用注射用水稀釋定容至配方量，轉移至高壓均質機中進行均質； 步驟6 :將步驟5均質后的乳劑用堿或酸調節pH值至8. 0,裝瓶，氮氣灌封，滅菌，即得 克拉霉素脂質微球注射液；其中克拉霉素含量為0. 05g~0. 5g。
5.根據權利要求4所述的克拉霉素離子對脂質微球注射液的制備方法，其特征是，該 方法操作步驟如下： 步驟1 :將注射用甘油2. 25g、泊洛沙姆0. 2g、分散于適量注射用水中，置磁力攪拌中加 熱至60°C，使其全部溶解，制得水相，60°C保溫備用； 步驟2 :將蛋黃卵磷脂3g、大豆卵磷脂lg、克拉霉素0. 5g、膽固醇琥泊酸單醋0. 65g用 適量無水乙醇溶解，旋轉蒸發除掉乙醇后，氮氣吹干；將所得的磷脂干膜用步驟1制得的水 相在60°C水化30min，得克拉霉素脂質體粗分散體系，備用； 步驟3 :將10g中鏈脂肪酸甘油三酯，5g注射用大豆油在60°C預熱，作為油相備用； 步驟4 :在1，4000rpm的高速組織搗碎機攪拌下，將油相加入至脂質體粗分散體系中， 制得初乳； 步驟5 :將初乳用注射用水稀釋定容至配方量，轉移至高壓均質機中，以冰水浴控制均 質溫度在40°C以下，以6500psi壓力均質8次； 步驟6 :將步驟5中得到的乳劑用0.lmol七1氫氧化鈉或鹽酸溶液調節pH值至8. 0,裝 瓶，氮氣灌封，121°C高壓蒸汽滅菌lOmin，冰水浴迅速降溫即得克拉霉素脂質微球注射液。
【專利摘要】本發明涉及一種采用膽固醇琥珀酸單酯(CHEMS)制備克拉霉素離子對脂質微球注射液的方法。以100ml注射液計，其包含：克拉霉素0.05g～0.5g；膽固醇琥珀酸單酯0.3g～0.6g；中鏈脂肪酸甘油三酯10g～20g；注射用大豆油0～10g；蛋黃卵磷脂0.2g～4g；大豆卵磷脂0g～4g；Pluronic F-68 0.2g～1g；甘油2g～5g；注射用水70g～90g。本發明的克拉霉素離子對脂質微球注射液，理化性質符合靜脈用藥要求，能夠耐受121℃，10min高壓蒸汽滅菌。同時，本研究采用在全球首次將離子對技術應用于納米制劑的制備，提高了克拉霉素的跨膜能力，降低細菌耐藥性，提高藥效。本研究所制備的樣品長期儲存物理化學穩定性良好，并且血管刺激性小，能夠提高患者順應性，提高療效。
【IPC分類】A61K9-127, A61K47-28, A61K31-7048, A61P31-04, A61K47-44
【公開號】CN104771362
【申請號】CN201410748577
【發明人】唐星, 耿思聰, 張宇, 何海冰, 林霞, 張巖, 劉玉歆
【申請人】沈陽藥科大學
【公開日】2015年7月15日
【申請日】2014年12月9日