一種糖敏感的緩控釋微球組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種糖敏感的緩控釋微球組合物及其制備方法，基于高分子降解溶蝕 機制調控藥物釋放的微球組合物，屬于醫藥生產技術領域。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是一種嚴重危害人類健康的慢性疾病。隨著人們生活水平的提高，人口老 齡化以及肥胖發生率的增加，糖尿病的發病率呈逐年上升趨勢，研宄顯示2010年我國糖 尿病發病率已達到9. 7%，且年輕化趨勢越來越明顯。2013年根據國際最新臨床斷標準進行 診斷，我國18歲及以上成人樣本中，糖尿病估測患病率為11. 6%。糖尿病如治療不及時，會 出現嚴重的并發癥，甚至危及生命。
[0003] 在治療糖尿病時，一般患者要通過頻繁監測血糖且根據監測結果進行皮下注射胰 島素等藥物，或近用餐時（預料血糖水平會升高時）注射胰島素等藥物，而且要經常根據血 糖監測水平調整劑量，給患者的生活帶來諸多不便。胰島素劑量若控制不當會增大各種癌 癥的發病率和致死率。此外，長期直接使用胰島素的部位有可能產生胰島素的沉積從而導 致淀粉樣變形病。
[0004] 生理條件下，胰島素的分泌存在以下反饋機制，即當血液中的血糖濃度升高時，會 刺激胰島素釋放；當血糖濃度降低時，則會引起使血糖升高的另一類激素胰高血糖素的釋 放，從而使血糖保持在正常范圍。
[0005] 傳統的治療方法不能提供上述模擬生理胰島素的分泌模式。
[0006] 目前報道的糖敏感型水凝膠所用材料多為聚丙烯酸酰胺、聚丙烯酸(鹽）酯、聚乙 烯醇等高分子聚合物，主要是依賴雙鍵的自由基反應形成以C-C連接為主的交聯網絡，該 類聚合物是不可生物降解的，應用于人體后還可能具有免疫排斥、生物相容性差、以及二次 手術取出等缺陷。因此開發一種生物可降解的，根據體內血糖變化而進行自我調節釋放糖 尿病治療藥物的葡萄糖敏感型給藥系統具有重要的臨床意義。
【發明內容】
[0007] 本發明提供一種糖敏感的緩控釋微球組合物，解決傳統治療糖尿病的藥物不能根 據體內血糖變化而進行自我調節釋放糖尿病治療藥物的問題。
[0008] 本發明還公開了一種糖敏感的緩控釋微球組合物的制備方法，適用于工業化生 產。
[0009] 本發明所述的一種糖敏感的緩控釋微球組合物，基于高分子降解溶蝕機制調控藥 物釋放的微球組合物，其特征在于主要是由以下物質按重量份數比制成的： 藥物活性成分1份、葡萄糖氧化酶（〇. 1~3. 0)份、過氧化氫酶（0. 1~3. 0)份、縮酮聚 合物（1~50 )份； 上述的藥物活性成分選自胰島素、艾塞那肽、磺尿類藥物、雙胍類藥物、噻唑烷二酮類 藥物中的一種； 所述的縮酮聚合物結構式如下：
【主權項】
1. 一種糖敏感的緩控釋微球組合物，其特征在于主要是由以下物質按重量份數比制 成的： 藥物活性成分1份、葡萄糖氧化酶（〇. 1~3. 0)份、過氧化氫酶（0. 1~3. 0)份、縮酮聚 合物（1~50 )份； 上述的藥物活性成分選自胰島素、艾塞那肽、磺尿類藥物、雙胍類藥物、噻唑烷二酮類 藥物中的一種； 所述的縮酮聚合物結構式如下：
其中，X為大于零的整數；Y為大于零的整數； 其所述藥物組合物以藥物溶解或分散于高分子材料中形成的微小的球狀或類球狀實 體存在，粒徑小于300 μ m。
2. 權利要求1所述的一種糖敏感的緩控釋微球組合物，其特征在于優選配比為： 藥物活性成分1份、葡萄糖氧化酶（〇. 5~2. 0)份、過氧化氫酶（0. 5~2. 0)份、縮酮聚 合物10~30份。
3. 權利要求1或2所述的糖敏感的緩控釋微球組合物的制備方法，包括以下步驟： 將藥物活性成分、葡萄糖氧化酶、過氧化氫酶溶解在〇. 05~5重量倍數水溶液中做為 藥物溶液，縮酮聚合物溶解在有機溶劑中作為油相，濃度為50~500mg · πιΓ1;將藥物溶液滴 到油相中得到W/0初乳，將初乳滴加到含有水溶性高分子材料的溶液中，攪拌條件下得到 W/0/W復乳，降低攪拌速度，持續低速攪拌至有機溶劑完全揮發，收集微球并用大量注射用 水清洗微球，低溫冷凍干燥，得糖敏感微球； 所述的有機溶劑可選二氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙醚、丙酮；水溶性高分子可選自 聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、聚甲基丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉、聚丙烯酰胺、水解聚丙烯酰胺、 聚乙烯吡咯烷酮中的一種。
4. 權利要求1或2所述的糖敏感的緩控釋微球組合物的制備方法，包括以下步驟： 將胰島素、葡萄糖氧化酶、過氧化氫酶制備成粉末，縮酮聚合物溶解在有機溶劑中作為 油相（濃度范圍50~500mg · ι?Γ1)，高速均質條件下將上述粉末按權利要求書中的份數投入 加入到油相中，得到S/Ο混懸液，隨后在攪拌條件下將上述S/Ο混懸液滴加到聚乙烯醇水溶 液中，混懸液與聚乙烯醇體積份數比為1:30~1 :60,制備得到S/0/W復乳，隨后低速攪拌至 有機溶劑揮發完全，過1200目分料篩，分離微球跟聚乙烯醇水溶液，冷凍干燥后得微球粉 末。
5. 權利要求1或2所述的糖敏感的緩控釋微球組合物的制備方法，包括以下步驟： 將胰島素溶解在二甲基亞砜中，作為藥物溶液，葡萄糖氧化酶、過氧化氫酶粉末和縮酮 聚合物溶解在有機溶液中，在高速均質條件下將藥物溶液加到混懸液中，得原位S/Ο混懸 液，隨后在攪拌條件下將上述S/Ο混懸液滴加到聚乙烯醇水溶液中（混懸液與聚乙烯醇體 積份數比為1:30~1 :60)，制備得到S/0/W復乳，隨后低速攪拌至有機溶劑揮發完全，過1200 目分料篩，分離微球跟聚乙烯醇水溶液，冷凍干燥后得微球粉末； 所述的有機溶劑可選擇二氯甲烷、氯仿；均質速度范圍6500~25000r · min'
【專利摘要】本發明公開一種糖敏感的緩控釋微球組合物及其制備方法，將治療糖尿病的藥物與葡萄糖氧化酶（GOD)、過氧化氫酶(POD)一起包埋于微球內。以胰島素為例，當體內葡萄糖濃度升高時，會擴散進入微球表面，葡萄糖會被球內的GOD氧化成葡萄糖酸，環境中的pH會降低至3~5左右，微球降解溶蝕速率迅速增加，胰島素釋放速度加快，當血糖濃度控制后，pH恢復至生理pH值7.4左右，微球降解速率降低，胰島素釋放減慢。當血糖再次升高時，會重復前面的釋放行為，胰島素呈現一種葡萄糖敏感的自我調節的釋放行為，POD可以催化分解過氧化氫生成氧，彌補了微球內GOD酶反應消耗的氧，提高了酶的活性利用率。解決傳統治療糖尿病的藥物不能根據體內血糖變化而進行自我調節釋放糖尿病治療藥物的問題。
【IPC分類】A61P3-10, A61K31-64, A61K9-113, A61K38-22, A61K47-34, A61K31-155, A61K38-28, A61K9-19, A61K47-42, A61K9-16
【公開號】CN104740641
【申請號】CN201510162510
【發明人】孫考祥, 張峰溥, 王正
【申請人】煙臺大學
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2015年4月8日