新型制劑的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請日為2008年11月7日、申請號為200880115418. X、發明名稱為"新 型制劑"的申請的分案申請。
技術領域
[0002] 本發明涉及一種具有血藥濃度持續性的新型制劑，該制劑以選自氨基烷氧基聯芐 類化合物、其可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它們的水合物中的物質作為有效成 分。
【背景技術】
[0003] 在醫療顯著高度化和復雜化的現在，為了實施質量更高的藥物治療，通常需要開 發效果確切并且安全性高的藥物。在開發有效且安全的藥物時，根據各藥品的特性和治療 目的而進行制劑設計是必不可少的，因而這樣的制劑技術是必要的：其不僅可獲得優異的 藥理特性，而且能夠高度地控制藥物釋放和體內動態。
[0004] 已知的是，以鹽酸沙格雷酯為代表的具有特定結構的氨基烷氧基聯芐類化合物對 5HT2受體顯示出高選擇性，迄今為止可有效地改善在腦循環障礙、缺血性心臟病、末梢循環 障礙等疾病中的由血栓生成和血管收縮引發的各種微循環障礙。
[0005] 鹽酸沙格雷酯于1994年上市之初為片劑，后來，考慮到吞咽困難的患者而增加了 顆粒劑，不過這些制劑都是需要每日服用3次的制劑。但是，在末梢循環障礙這樣的需要持 續長期服藥的疾病的情況下，每日服用3次對病人來說是負擔較大。因此，從醫療現場中的 順從性（compliance)的觀點考慮，人們期待著給藥次數少的鹽酸沙格雷酯制劑。然而，鹽 酸沙格雷酯是具有以下性質的化合物：易于水解、與添加劑的配合比易于發生改變、水溶性 高、溶解快等。此外，已知的是，為了使鹽酸沙格雷酯顯示出作為末梢循環障礙治療藥的有 效性，必須采用比較高的劑量。因此，相對于每日服用3次的制劑，制備鹽酸沙格雷酯的含 量更高的、每日服用2次的制劑被認為是困難的。
[0006] 迄今為止人們仍在積極地進行開發以減少給藥次數為目的的控釋制劑，并且開發 了高功能化的制劑。專利文獻1中披露了通過調節添加劑的混合比例，即使以簡單的造粒 方法也可獲得高收率的原藥顆粒，從而獲得幾乎沒有粉化的緩釋顆粒劑。專利文獻2中披 露了這樣的緩控釋制劑：用不溶于水且可被水浸透的包覆膜來包覆由藥物和膨潤劑形成的 核，釋放開始后在短時間內藥物被釋放出來，并且能夠維持局部的濃度。另外，專利文獻3 中還披露了通過在腸內的吸收部位迅速崩解以改善藥物吸收性的腸溶性制劑。此外，專利 文獻4中披露了這樣的經口給藥制劑，其中通過將Eudragit RS和Eudragit LD混合而得 到的膜組成，經過一定的滯后時間，能夠脈沖式地迅速釋放出100%的藥物。
[0007] 但是，在任何文獻中均沒有關于控釋制劑（其公開了旨在適用于含有鹽酸沙格雷 酯作為有效成分的藥劑的具體手段）的記載，甚至也沒有披露該技術問題。
[0008] 專利文獻1 :日本特開2007-39353號公報
[0009] 專利文獻2 :日本特開2002-212062號公報
[0010] 專利文獻3 :日本特開2001-139462號公報
[0011] 專利文獻4 :日本特開平8-143476號公報
【發明內容】
[0012] 本發明所要解決的技術問題
[0013] 本發明的技術問題是提供一種具有血藥濃度持續性的新型制劑，該制劑以選自氨 基烷氧基聯芐類化合物、其可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它們的水合物中的物 質作為有效成分。
[0014] 解決問題的技術手段
[0015] 本發明人為了解決上述問題進行了認真的研宄，結果發現了一種新型制劑，該制 劑與傳統制劑相比具有持續的血藥濃度，并且該制劑以選自氨基烷氧基聯芐類化合物、其 可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它們的水合物中的物質作為有效成分。
[0016] 即，本發明如下所述。
[0017] [1] -種血藥濃度持續性制劑，該制劑以選自下述通式⑴所表示的氨基烷氧基 聯芐類化合物、其可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它們的水合物中的物質作為有 效成分。
[0018] [式 1]
【主權項】
1. 一種血藥濃度持續性制劑，該制劑以選自下述通式（1)所表示的氨基烷氧基聯芐 類化合物、其可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它們的水合物中的物質作為有效成 分，
[式中，R1表不氛原子、鹵素原子、C C 5的烷氧基、或C 2~C 6的-烷基氣基，R2表不 氫原子、鹵素原子或Ci~C 5的烷氧基，R 3表不氫原子、羥基、-O-(CH2)n_COOH(式中，η表不 1~5的整數）、或-0-C0- (CH2) fCOOH (式中，1表示1~3的整數），R4表示-N (R5) (R6)(式 中，R5及R6各自獨立地表示氫原子或C C 8的烷基）或者R4表示
(式中，A表示可被羧基取代的C3~C 5的亞烷基），m表示0~5的整數]。
2. 如權利要求1所述的血藥濃度持續性制劑，其中，作為血藥濃度持續性，平均滯留時 間（MRT)為3. 0小時以上。
3. 如權利要求1所述的血藥濃度持續性制劑，其中，作為血藥濃度持續性，平均滯留時 間（MRT)為3. 0小時至24. 0小時。
4. 如權利要求1所述的血藥濃度持續性制劑，其中，作為血藥濃度持續性，平均滯留時 間（MRT)為3. 0小時至12. 0小時。
5. 如權利要求1所述的血藥濃度持續性制劑，其中，作為血藥濃度持續性，平均滯留時 間（MRT)為3. 0小時至10. 0小時。
6. 如權利要求2~5所述的血藥濃度持續性制劑，其中，作為血藥濃度持續性，平均滯 留時間（MRT)為給試驗動物施用后的平均滯留時間（MRT)。
7. 如權利要求1~6所述的血藥濃度持續性制劑，作為有效成分，以選自下式（2)所表 示的氨基烷氧基聯芐類化合物、其可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它們的水合物 中的物質作為有效成分，
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8. 如權利要求1~6所述的血藥濃度持續性制劑，作為有效成分，以選自下式（3)所表 示的氨基烷氧基聯芐類化合物、其可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它們的水合物 中的物質作為有效成分，
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9. 如權利要求7或8所述的血藥濃度持續性制劑，其中，作為有效成分的氨基烷氧基聯 芐類化合物為鹽酸鹽的形態。
10. 如權利要求1~9所述的血藥濃度持續性制劑，該血藥濃度持續性制劑被控釋膜包 覆。
11. 如權利要求10所述的血藥濃度持續性制劑，該血藥濃度持續性制劑是腸溶性制 劑、緩釋制劑、脈沖釋放型制劑或溶脹型緩釋制劑。
12. 如權利要求11所述的血藥濃度持續性制劑，其中，所述腸溶性制劑是在原藥制劑 上包覆有含腸溶性高分子的控釋膜的制劑。
13. 如權利要求11或12所述的血藥濃度持續性制劑，其中，所述腸溶性制劑的有效成 分的溶出PH被設置在pH5. 0~7. 0的范圍內。
14. 如權利要求13所述的血藥濃度持續性制劑，其中，所述腸溶性制劑的有效成分的 溶出pH被設置為pH5. 5。
15. 如權利要求11~14所述的血藥濃度持續性制齊lj，其中，當通過轉籃法在IOOrpm的 條件下測定所述腸溶性制劑的有效成分的體外溶出速率時，在PH不超過所設定的有效成 分的溶出pH的試驗液中，2小時后的有效成分的溶出量為10重量％以下，而在pH超過所設 定的有效成分的溶出pH的試驗液中，1小時后的有效成分的溶出量為90~100重量％。
16. 如權利要求11所述的血藥濃度持續性制劑，其中，所述緩釋制劑是在原藥制劑上 包覆有含有非水溶性高分子及水溶性添加劑的控釋膜的制劑。
17. 如權利要求11所述的血藥濃度持續性制劑，其中，所述脈沖釋放型制劑是在原藥 制劑上包覆有控釋膜的制劑，該控釋膜含有丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三 甲基氯化銨乙酯共聚物及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
18. 如權利要求11所述的血藥濃度持續性制劑，其特征在于，所述溶脹型緩釋制劑是 在含有吸水溶脹性膠凝劑和有效成分的基礎片上包覆有控釋膜的制劑，該控釋膜含有非水 溶性高分子并且為薄膜狀。
19. 如權利要求12、16、17所述的血藥濃度持續性制劑，其中，所述腸溶性制劑、緩釋制 劑或脈沖釋放型制劑的原藥制劑為原藥顆粒。
20. 如權利要求19所述的血藥濃度持續性制劑，其中，所述原藥顆粒為球形顆粒或擠 出顆粒。
21. 如權利要求20所述的血藥濃度持續性制劑，其中，所述球形顆粒是以甘露醇的球 形顆粒為核、并與可藥用的添加劑一起形成的。
【專利摘要】本發明提供一種新型制劑，該新型制劑以選自氨基烷氧基聯芐類化合物、其可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它們的水合物中的物質作為有效成分。根據本發明，可以提供這樣的新型制劑，該新型制劑以選自氨基烷氧基聯芐類化合物、其可藥用的鹽、其酯、以及它們的溶劑合物和它們的水合物中的物質作為有效成分，并且具有持續的血藥濃度。
【IPC分類】A61P9-00, A61P43-00, A61K47-34, A61K31-225, A61P9-10
【公開號】CN104739819
【申請號】CN201510050252
【發明人】今田康嗣, 新海康成, 井墉松男
【申請人】田邊三菱制藥株式會社
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2008年11月7日
【公告號】CN101854929A, CN103393623A, WO2009060952A1