一種用于緩解和預防關節疾病的顆粒劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于生物制藥的領域，尤其涉及一種用于緩解和預防關節炎的氨基葡萄糖 顆粒劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 骨關節炎是一種以慢性侵蝕性關節炎為特征的全身性自身免疫病，其病變特點為 滑膜炎，以及由此造成的關節軟骨和骨質破壞，最終導致關節畸形。最近的調研數據顯示， 全球風濕病患者約有4億人，是醫學領域中最為龐大的一個疾病族群。
[0003] 近年來，隨著人們對骨質疏松發病機制研宄的深入，具有增加骨密度、防止軟骨細 胞損傷、促進軟骨基質的修復和重建、改善關節活動、抗炎鎮痛作用的物質，因其獨特、安全 可靠的作用機制，越來越受到人們青睞。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的是提供一種緩解和預防關節炎的氨基葡萄糖顆粒劑及其制備方法。
[0005] 本發明組合物由氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、乳礦物鹽、酪蛋白磷酸肽、小分子透明 質酸組成。各種組分之間有顯著的協同作用。優選各組分按常規技術篩分、制粒，最后制成 顆粒劑。
[0006] 本發明配方中各原料的主要作用闡述如下： 1、氨基葡萄糖：它是人體內合成的物質，是形成軟骨細胞的重要營養素，是健康關節軟 骨的天然組織成份。隨著年齡的增長，人體內的氨基葡萄糖的缺乏越來越嚴重，關節軟骨不 斷退化和磨損。大量醫學研宄表明：氨基葡萄糖可以幫助修復和維護軟骨，并能刺激軟骨細 胞的生長，從而可延緩或逆轉骨性關節炎的病理過程和疾病的進展，改善關節活動，緩解疼 痛。
[0007] 2、小分子透明質酸及其鹽（hyaluronan，HA):透明質酸鈉是廣泛存在于人及動物 各種組織的高分子物質，是一種高黏性物質，HA具有非常好的生物相容性，是構成關節軟骨 和滑液的主要成分，對關節生理功能的發揮起著至關重要的作用。
[0008] HA在臨床上的應用主要依賴于其分子量的大小，平均相對分子量為幾千-400萬。 近年來小分子透明質酸日益受到重視，其相對于高、中分子量的HA有其特點和優勢：主要 體現在： 1)小分子透明質酸能滲入真皮，具有輕微擴張毛細血管，增加血液循環、改善中間代 謝、促進皮膚營養吸收作用，具有較強的消皺功能，可增加皮膚彈性，延緩皮膚衰老。
[0009] 2)小分子透明質酸還能促進表皮細胞的增殖和分化、清除氧自由基，可預防和修 復皮膚損傷。
[0010] 3)小分子HA具有更強的滲透性和可吸收性，對內源性透明質酸的補充更為方便， 營養價值高。
[0011] 本發明使用的透明質酸使用的是小分子透明質酸，其分子量范圍為5000~ 500000ο
[0012] 3、硫酸軟骨素：是共價連接在蛋白質上形成蛋白聚糖的一類糖胺聚糖。硫酸軟骨 素廣泛分布于動物組織的細胞外基質和細胞表面，糖鏈由交替的葡萄糖醛酸和N-乙酰半 乳糖胺(又稱N-乙酰氨基半乳糖)二糖單位組成，通過一個似糖鏈接區連接到核心蛋白的絲 氨酸殘基上。在醫學上主要的應用途徑是作為治療關節疾病的藥品，與氨基葡萄糖配合使 用，具有止痛，潤滑及支撐關節、促進軟骨再生的功效，可以從根本改善關節問題。
[0013] 4、乳礦物鹽：乳礦物鹽是一種新資源食品，是指以乳清為原料，經去除蛋白質、乳 糖等成分牛奶堿性蛋白而制成的利于人體吸收的營養補充劑。乳礦物鹽從牛奶中分離，天 然、安全，自然的奶香味更容易被消費者接受。對腸胃刺激小，可被人體有效吸收與利用。與 人體骨骼牙齒的組成接近，合理的鈣磷比使補鈣效果更好。補鈣效果不會發生逆轉，增加的 骨密度即使在停止補充乳礦物鹽三年后依然保持，而無機鈣停止補充后已增加的骨密度會 逐漸消失。
[0014] 5、酪蛋白磷酸肽（Casein Phosphopeptides,簡稱CPP):酪蛋白磷酸肽是牛奶酪蛋 白中經蛋白酶解分離提純，進而噴霧干燥而成的多肽物質。它可以有效提高人體鈣、鐵、鋅 等二價礦物質的攝入量以及吸收和利用率，能預防和改善骨質疏松癥，促進骨折患者的康 復。
[0015] 關于氨基葡萄糖類保健品，前人也做了大量的研宄，如專利CN200410025589報 道了一種氨基葡萄糖及其鹽與透明質酸及其鹽組合，使用效果好于單獨使用氨基葡萄糖 或透明質酸；CN101690727也提供了透明質酸和氨基葡萄糖口服制劑來治療關節炎；專利 CN102224896提供了一種由透明質酸、氨基葡萄糖、膠原蛋白、葛根提取物、硫酸軟骨素、維 生素、鈣等成分組成的制劑，用于增加人體免疫力及增加骨密度；CN201410353807公開了 一種包括氨基葡萄糖、乳礦物鹽、水解膠原蛋白、姜黃提取物、酪蛋白磷酸肽等組合物，來保 護骨骼、強健骨骼。
[0016] 但目前市場上銷售的含氨基葡萄糖等治療關節炎的藥物，幾乎都是片劑或硬膠囊 的形式，產品存在口感差、難崩解、起效慢，生物利用度低，難以被人體吸收等問題。這些傳 統劑型如片劑一般Ig左右的片重，給人的吞咽造成困難，膠囊劑需要同時服用3~6粒膠囊， 同樣造成服用的不方便。本發明將上述組合物制備成顆粒劑的形式，解決普通片劑藥物達 到腸胃時才緩慢崩解釋放和吸收慢的問題，提高了有效藥物的藥效，減少了胃腸負擔造成 的不適，具有口感好、生物利用度高，服用方便，能充分發揮產品功效。
[0017] 綜上所述，鹽酸氨基葡萄糖、透明質酸鈉、乳礦物鹽、硫酸軟骨素、酪蛋白磷酸肽五 種成分，在增加骨密度方面均能起到較好的療效。相關文獻報道，若配合使用會起到更好的 協同作用，更容易促進鈣的吸收，能夠更好地增加骨密度，本發明即將上述五種成分制備成 顆粒劑，用于緩解和預防骨關節疾病。
[0018] 有鑒于此，我們經過反復深入的研宄對比試驗，確定了將上述小分子透明質酸(分 子量范圍為5000~500000)、氨基葡萄糖、乳礦物鹽、酪蛋白磷酸肽、硫酸軟骨素結合，按照 一定比例組合在一起，完成了具有緩解和預防關節炎的本發明組合物，所述的內容物的配 比（以重量計）為： 氨基葡萄糖1-90% 硫酸軟骨素1-90% 乳礦物鹽1-90% 酪蛋白磷酸肽1-90% 小分子透明質酸鈉1-50% 其他輔料0-50% 本發明組合物各組分的優選配比（以重量計）為： 氨基葡萄糖10-45% 硫酸軟骨素10-25% 乳礦物鹽10-50% 酪蛋白磷酸肽5-20% 小分子透明質酸鈉1-10% 其他輔料0-30% 本發明組合物各組分進一步的優選配比（以重量計）為： 氨基葡萄糖20.0% 硫酸軟骨素12. 5% 乳礦物鹽30. 0 % 酪蛋白磷酸肽15. 0% 小分子透明質酸鈉1.6% 其他輔料20. 9% 本發明組合物各組分進一步優選配比（以重量計）為： 氨基葡萄糖20.0% 硫酸軟骨素12. 5% 乳礦物鹽30. 0 % 酪蛋白磷酸肽15. 0% 小分子透明質酸鈉1.6% 木糖醇18. 5% 二氯鹿糖1. 4% 香精1. 〇% 本發明組合物各組分進一步優選配比（以重量計）為： 氨基葡萄糖25. 3% 硫酸軟骨素15.8% 乳礦物鹽37. 9% 酪蛋白磷酸肽19. 0% 小分子透明質酸鈉2.0% 本組合物的氨基葡萄糖包括氨基葡萄糖或其鹽酸鹽、硫酸鹽單體或硫酸鉀鹽、硫酸鈉 鹽等，也可以是N-乙酰氨基葡萄糖甲縮醛、N-乙酰氨基葡萄糖等氨基葡萄糖衍生物。
[0019] 本組合物小分子透明質酸包括小分子透明質酸或其金屬鹽，尤以鈉鹽為佳。
[0020] 本發明組合物按照上述比例混合后，按照一定的制劑工藝，加入常規的賦形劑、調 味劑、崩解劑、防腐劑、潤滑劑、濕潤劑、黏合劑、溶劑、增稠劑、增溶劑等輔料，過篩、制粒、裝 袋，進一步制成藥品或保健食品。
[0021] 以下通過實施例形式再對本發明的內容作進一步詳細說明，但不應就此理解為本 發明上述主題范圍內僅限于以下實施例。在不脫離本發明上述技術前提下，根據本領域普 通技術知識和慣用手段做出的相應替換或變更的修改，均包括在本發明的范圍內。
[0022] 實施例一 以下實施例來說明和對比本發明的實際效果
【主權項】
1. 一種組合物，其特征在于該組合物由氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、乳礦物鹽鈣、酪蛋白 磷酸肽、小分子透明質酸組成。
2. 根據權利要求1所述的組合物，其特征在于氨基葡萄糖包括氨基葡萄糖或其鹽酸 鹽、硫酸鹽單體或硫酸鉀鹽、硫酸鈉鹽等，也可以是N-乙酰氨基葡萄糖甲縮醛、N-乙酰氨基 葡萄糖等氨基葡萄糖衍生物。
3. 根據權利要求1所述組合物，其特征在于小分子透明質酸包括小分子透明質酸或其 金屬鹽，尤以鈉鹽為佳，小分子透明質酸的分子量范圍為5000~500000。
4. 按照權利要求1所述組合物，其特征在于該組合物各組分的配比（以重量計）為： 氨基葡萄糖1-90% 硫酸軟骨素1-90% 乳礦物鹽1-90% 酪蛋白磷酸肽1-90% 小分子透明質酸鈉1-50% 其他輔料0-50%。
5. 按照權利要求1所述組合物，其特征在于該組合物各組分的配比（以重量計）為： 氨基葡萄糖10-45% 硫酸軟骨素10-25% 乳礦物鹽10-50% 酪蛋白磷酸肽5-20% 小分子透明質酸鈉1-10% 其他輔料0-30%。
6. 按照權利要求1所述組合物，其特征在于該組合物各組分的配比（以重量計）為： 氨基葡萄糖20.0% 硫酸軟骨素12. 5% 乳礦物鹽30. 0 % 酪蛋白磷酸肽15. 0% 小分子透明質酸鈉1.6% 其他輔料20. 9%。
7. 按照權利要求1所述組合物，其特征在于該組合物各組分的配比（以重量計）為： 氨基葡萄糖20.0% 硫酸軟骨素12. 5% 乳礦物鹽30. 0 % 酪蛋白磷酸肽15. 0% 小分子透明質酸鈉1.6% 木糖醇18. 5% 二氯鹿糖1. 4% 香精1. 0%。
8. 按照權利要求1所述組合物，其特征在于該組合物各組分的配比（以重量計）為 氨基葡萄糖25. 3% 硫酸軟骨素15.8% 乳礦物鹽37. 9% 酪蛋白磷酸肽19. 0% 小分子透明質酸鈉2.0%。
9. 本發明組合物按照上述比例混合后，按照一定的制劑工藝，加入常規的賦形劑、調味 劑、崩解劑、防腐劑、潤滑劑、濕潤劑、黏合劑、溶劑、增稠劑、增溶劑等輔料，制成顆粒劑，進 一步制成藥品或保健食品。
10. 由氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、乳礦物鹽、酪蛋白磷酸肽、小分子透明質酸制成的組合 物在制備防治骨關節病制劑中的應用。
【專利摘要】一種用于緩解和預防關節疾病的顆粒劑及其制備方法。本發明涉及一種組合物，具體是由氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、乳礦物鹽、酪蛋白磷酸肽、小分子透明質酸制成的顆粒劑在防治骨關節病中的應用。
【IPC分類】A61K31-737, A61P19-02, A61K31-722, A23L1-09, A61K38-00, A61K31-7008
【公開號】CN104721805
【申請號】CN201510101896
【發明人】陳潔, 汪武衛
【申請人】江蘇正大清江制藥有限公司
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2015年3月9日