注射用谷氨酸諾氟沙星冷凍干燥粉針劑藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬醫藥技術領域，涉及一種可用于治療敏感菌所致的呼吸道、尿路感染、淋 病、前列腺炎、腸道感染和傷寒及其他沙門菌感染的凍干粉針劑藥物組合物，特別是涉及一 種包含谷氨酸諾氟沙星的凍干粉針劑藥物組合物。本發明的凍干粉針劑藥物組合物具有期 望的良好性質。
【背景技術】
[0002] 諾氟沙星（Norfloxacin，又名Noroxin、Fulgram)，別名：力醇羅、氟哌酸、淋克星。 其化學名為1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸。本品為第 三代喹諾酮類抗菌藥，會阻礙消化道內致病細菌的DNA旋轉酶（DNAGyrase)的作用，阻礙 細菌DNA復制，對細菌有抑制作用。是治療腸炎痢疾的常用藥。
[0003] 諾氟沙星的分子式為C16H18FN303,分子量為319. 24,其化學結構式為：
【主權項】
1. 一種凍干粉針劑，其中包含谷氨酸諾氟沙星和凍干賦形劑。
2. 根據權利要求1的凍干粉針劑，其特征在于： 所述凍干賦形劑選自蔗糖、葡萄糖、甘露醇、乳糖、山梨醇、甘氨酸、右旋糖苷； 其中包含的谷氨酸諾氟沙星折算成諾氟沙星計，諾氟沙星與凍干賦形劑的重量比為 200 :5 ~50 ; 其中包含的谷氨酸諾氟沙星折算成諾氟沙星計，諾氟沙星與凍干賦形劑的重量比為 200 :5 ~25 ; 其中包含的谷氨酸諾氟沙星折算成諾氟沙星計，諾氟沙星與凍干賦形劑的重量比為 200 :5~15 ;和/或 其中包含的谷氨酸諾氟沙星折算成諾氟沙星計，諾氟沙星與凍干賦形劑的重量比為 200 ：10〇
3. 根據權利要求1的凍干粉針劑，其特征在于： 其中還包含酸堿調節劑； 所述的酸堿調節劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷 酸氫二鉀、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其組合； 所述的酸堿調節劑是鹽酸溶液或者氫氧化鈉溶液，例如IM鹽酸溶液或者IM氫氧化鈉 溶液； 所述酸堿調節劑的用量是，使該凍干粉針劑用注射用水溶解成含谷氨酸諾氟沙星以諾 氟沙星計濃度為lOOmg/ml的溶液時，該溶液的pH值在4. 5~6. 5范圍內的量，例如該溶液 的pH值在5. 0~6. 0范圍內的量。
4. 根據權利要求1的凍干粉針劑，其特征在于： 其中還包含氯化鈉； 其中包含的谷氨酸諾氟沙星折算成諾氟沙星計，諾氟沙星與凍干賦形劑的重量比為200:1~20; 其中包含的谷氨酸諾氟沙星折算成諾氟沙星計，諾氟沙星與凍干賦形劑的重量比為 200 :1~15 ;和/或 其中包含的谷氨酸諾氟沙星折算成諾氟沙星計，諾氟沙星與凍干賦形劑的重量比為 200 :2 ~5〇
5. 根據權利要求1的凍干粉針劑，其是按包括如下的步驟制備的： (a) 稱取處方量的谷氨酸諾氟沙星和凍干賦形劑以及任選的氯化鈉，加入適量注射用 水，使溶解，再加入活性炭，攪拌，過濾脫炭； (b) 補加注射用水至其處方量，攪拌均勻，測定溶液pH值和任選的測定活性成分含量， 根據藥液pH值的偏離情況用酸堿調節劑調節至pH4. 5~6. 5,優選pH5. 0~6. 0 ; (c) 將藥液除菌過濾，灌裝于西林瓶中； (d) 冷凍干燥除去水分，壓塞，即得。
6. 根據權利要求5的凍干粉針劑，其特征在于： 步驟（c)所得經過濾的濾液，其中固形物含量是為3~30% (w/v)，優選5~25% (w/ v)，再更優選10~20% ; 步驟（a)所述適量注射用水是注射用水處方量的約70~90% ; 步驟（b)中"補加注射用水至其處方量"中的所述"處方量"的注射用水是谷氨酸諾氟 沙星重量的2-20倍，例如3-15倍，例如約5-10倍； 步驟（a)所述活性炭用量是溶液重量的0. 02%~0. 5% (w/v)，優選0. 05%~0. 2% ; 和/或 步驟（d)中除去水分后所得冷凍干燥物料中水分含量低于10%，優選低于8%，優選低 于5 %，更優選低于3 %。
7. 制備權利要求1-6任一項所述的凍干粉針劑的方法，其包括以下步驟： (a) 稱取處方量的谷氨酸諾氟沙星和凍干賦形劑以及任選的氯化鈉，加入適量注射用 水，使溶解，再加入活性炭，攪拌，過濾脫炭； (b) 補加注射用水至其處方量，攪拌均勻，測定溶液pH值和任選的測定活性成分含量， 根據藥液pH值的偏離情況用酸堿調節劑調節至pH4. 5~6. 5,優選pH5. 0~6. 0 ; (c) 將藥液除菌過濾，灌裝于西林瓶中； (d) 冷凍干燥除去水分，壓塞，即得。
8. 根據權利要求7的方法，其特征在于： 步驟（a)所述適量注射用水是注射用水處方量的約70~90% ;和/或 步驟（a)所述活性炭用量是溶液重量的0. 02%~0. 5% (w/v)，優選0. 05%~0. 2%。
9. 根據權利要求7的方法，其特征在于： 步驟（b)中"補加注射用水至其處方量"中的所述"處方量"的注射用水是谷氨酸諾氟 沙星重量的2-20倍，例如3-15倍，例如約5-10倍； 步驟（b)中所述酸堿調節劑是選自下列的酸堿調節劑的水溶液：氫氧化鈉、氫氧化鉀、 磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其組合；和/ 或 所述的酸堿調節劑是鹽酸溶液或者氫氧化鈉溶液，例如IM鹽酸溶液或者IM氫氧化鈉 溶液。
10. 根據權利要求7的方法，其特征在于： 步驟（c)所得經過濾的濾液，其中固形物含量是為3~30% (w/v)，優選5~25% (w/ v)，再更優選10~20% ;和/或 步驟（d)中除去水分后所得冷凍干燥物料中水分含量低于10%，優選低于8%，優選低 于5 %，更優選低于3 %。
【專利摘要】本發明涉及注射用谷氨酸諾氟沙星冷凍干燥粉針劑藥物組合物。具體地說，一方面，本發明涉及一種凍干粉針劑藥物組合物，其中包含谷氨酸諾氟沙星、凍干賦形劑例如甘露醇、和任選的酸堿調節劑。另一方面，本發明還涉及制備所述谷氨酸諾氟沙星冷凍干燥粉針劑藥物組合物的方法，該方法使用常規的冷凍干燥粉針劑制備方法進行。本發明注射用谷氨酸諾氟沙星冷凍干燥粉針劑可用于敏感菌所致的呼吸道、尿路感染、淋病、前列腺炎、腸道感染和傷寒及其他沙門菌感染，并且具有令人期待的良好性質。
【IPC分類】A61K31-496, A61P31-04, A61K9-19
【公開號】CN104721154
【申請號】CN201510150341
【發明人】李明慧, 趙麗穎, 劉善青, 楊洋, 卜楊
【申請人】山東北大高科華泰制藥有限公司
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2015年3月31日