注射用環磷腺苷葡胺粉針劑藥物組合物和制法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥制劑技術領域，涉及一種可用于心力衰竭、心肌炎、病竇綜合征、 冠心病及心肌病，還可用于心律失常的輔助治療的藥物，特別是涉及一種注射用環磷腺苷 葡胺粉針劑藥物組合物，以及它們的制備方法，該注射用環磷腺苷葡胺粉針劑藥物組合物 具有良好的藥學性質。
【背景技術】
[0002] 本發明涉及的注射用環磷腺苷葡胺粉針劑是一種有效的可用于心力衰竭、心肌 炎、病竇綜合征、冠心病及心肌病，還可用于心律失常的輔助治療的藥物。據信本發明的注 射用環磷腺苷葡胺粉針劑通常可用于以下疾病：心血管疾病（冠心病、風心病、心肌炎、心 律失常等）；腦血管疾病（腦缺血、腦血栓及其后遺癥）；腦血管意外；腫瘤病人；手術病人 (各種骨科手術、顱腦手術、器官移植、麻醉前常規用藥等）；糖尿病、腎病等各種慢性消耗 性疾病；各種肝炎；哮喘，銀肩病，老年慢性支氣管炎。
[0003] 環磷腺苷（Adenosine Cyclophosphate)的化學名為6_氨基-9-β-D-呋喃核糖 基-9Η-嘌呤-4'，5' -環磷酸氫酯，分子式為C10H12N506P，分子量為329. 21，其化學結構 式為：
[0004]
【主權項】
1. 一種藥物組合物，其中包含：環磷腺苷、葡甲胺、甘露醇以及任選的酸堿調節劑。
2. 根據權利要求1的藥物組合物，其特征在于： 其中包含的物料以環磷腺苷每10重量份計，葡甲胺的量為5. 5~6. 5重量份；例如葡 甲胺的量為5. 75~6. 25重量份； 其中包含的物料以環磷腺苷每10重量份計，甘露醇的量為9~15重量份；例如甘露醇 的量為10~14重量份； 其中所述的酸堿調節劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫 鉀、磷酸氫二鉀、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其組合； 所述的酸堿調節劑是鹽酸溶液或者氫氧化鈉溶液，例如IM鹽酸溶液或者IM氫氧化鈉 溶液；和/或 其中酸堿調節劑的用量是，使得該藥物組合物在加水溶解并稀釋制成每1ml中含環磷 腺苷IOmg的溶液時，該溶液的pH值為5. 5~7. 0,例如pH值為6. 0~6. 5。
3. 根據權利要求1的藥物組合物，其特征在于： 其中還任選地包括糖類； 所述糖類選自蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、麥芽糖等； 其中包含的物料以環磷腺苷每10重量份計，糖類的量為〇. 5~5重量份；例如糖類的 量為0. 5~2重量份； 其中包含：環磷腺苷10重量份、葡甲胺5. 5~6. 5重量份、甘露醇9~15重量份、糖類 0. 5~5重量份，以及任選的酸堿調節劑； 其中包含：環磷腺苷10重量份、葡甲胺5. 75~6. 25重量份、甘露醇10~14重量份、 糖類0. 5~2重量份，以及任選的酸堿調節劑；和/或 其加水溶解并稀釋制成每1ml中含環磷腺苷IOmg的溶液，該溶液的pH值為5. 5~7. 0， 例如pH值為6.0~6. 5。
4. 根據權利要求1的藥物組合物，其特征在于： 其是冷凍干燥粉針劑； 其在冷凍干燥之前的溶液除包括環磷腺苷、葡甲胺、甘露醇以及任選的糖類和任選的 酸堿調節劑外，還包括注射用水； 其在冷凍干燥之前的溶液除包括環磷腺苷、葡甲胺、甘露醇以及任選的糖類和任選的 酸堿調節劑外，還包括注射用水，所述溶液的固形物含量為1~20% (w/v)，優選2~15% (w/v)，再更優選2~10 % ; 其用注射用水復溶到基本上與冷凍干燥前溶液相同的體積，所得溶液中的固形物含量 為1~20 % (w/v)，優選2~15 % (w/v)，再更優選2~10 % ; 其中包含：環磷腺苷10重量份、葡甲胺5. 5~6. 5重量份（例如5. 75~6. 25重量份）、 甘露醇9~15重量份（例如10~14重量份）、糖類0. 5~5重量份（例如0. 5~2重量 份），以及任選的酸堿調節劑；和/或 其是冷凍干燥粉針劑，其每瓶中包括的環磷腺苷重量為10~l〇〇mg，例如每瓶中包括 的環磷腺苷重量為10~75mg，例如每瓶中包括的環磷腺苷重量為15~50mg。
5. 根據權利要求1的藥物組合物，其基本上是按包括如下的步驟制備的： (a)稱取處方量的環磷腺苷、葡甲胺和甘露醇、和任選的糖類，加入適量注射用水，使溶 解，再加入活性炭，攪拌，過濾脫炭； (b) 補加注射用水至其處方量，攪拌均勻，測定溶液pH值和任選的測定活性成分含量， 必要時用酸堿調節劑調節該溶液至pH符合規定的范圍； (c) 將藥液除菌過濾，灌裝于西林瓶中； (d) 冷凍干燥除去水分，壓塞，即得。
6. 根據權利要求5的藥物組合物，其特征在于： 其中步驟（b)所述pH符合規定的范圍是指：當將該溶液用注射用水稀釋至含環磷腺苷 10mg/ml的濃度時，所得稀釋溶液的pH值在5. 5~7. O范圍內，例如該稀釋溶液的pH值在 6. O~6. 5范圍內；和/或 其中步驟（c)所得經過濾的濾液，其中固形物含量為1~20% (w/v)，優選2~15% (w/v)，再更優選2~10 %。
7. 根據權利要求1-6任一項的藥物組合物，其特征在于： 其為冷凍干燥粉針劑，其照中華人民共和國藥典2010年版二部（在本發明中可簡稱 為"中國藥典2010版二部"或類似稱呼）附錄IX C不溶性微粒檢查法中的"第一法（光阻 法）"檢查，每個供試品容器中含多10 μ m的微粒數小于6000粒，例如小于3000粒，例如小 于1500粒，例如小于1000粒，例如小于500粒，例如小于250粒； 其為冷凍干燥粉針劑，其照中華人民共和國藥典2010年版二部（在本發明中可簡稱 為"中國藥典2010版二部"或類似稱呼）附錄IX C不溶性微粒檢查法中的"第一法（光阻 法）"檢查，每個供試品容器中含多25 μ m的微粒數小于600粒，例如小于300粒，例如小于 150粒，例如小于100粒，例如小于50粒，例如小于25粒； 其為冷凍干燥粉針劑，其照中華人民共和國藥典2010年版二部（在本發明中可簡稱 為"中國藥典2010版二部"或類似稱呼）附錄IX C不溶性微粒檢查法中的"第一法（光阻 法）"檢查，每個供試品容器中含彡10 μm的微粒數小于6000粒（例如小于3000粒，例如 小于1500粒，例如小于1000粒，例如小于500粒，例如小于250粒），并且彡25 μm的微粒 數小于600粒（例如小于300粒，例如小于150粒，例如小于100粒，例如小于50粒，例如 小于25粒）。
8. 制備權利要求1-7任一項的藥物組合物的方法，其基本上包括以下步驟： (a) 稱取處方量的環磷腺苷、葡甲胺和甘露醇、和任選的糖類，加入適量注射用水，使溶 解，再加入活性炭，攪拌，過濾脫炭； (b) 補加注射用水至其處方量，攪拌均勻，測定溶液pH值和任選的測定活性成分含量， 必要時用酸堿調節劑調節該溶液至pH符合規定的范圍； (c) 將藥液除菌過濾，灌裝于西林瓶中； (d) 冷凍干燥除去水分，壓塞，即得。
9. 根據權利要求8的方法，其特征在于： 其中步驟（b)所述pH符合規定的范圍是指：當將該溶液用注射用水稀釋至含環磷腺苷 10mg/ml的濃度時，所得稀釋溶液的pH值在5. 5~7. 0范圍內，例如該稀釋溶液的pH值在 6. 0~6. 5范圍內，例如該稀釋溶液的pH值為6. 2 ; 其中步驟（c)所得經過濾的濾液，其中固形物含量為1~20% (w/v)，優選2~15% (w/v)，再更優選2~10 % ; 其中步驟（a)所述適量注射用水是注射用水處方量的約70~90% ; 其中步驟（b)中"補加注射用水至其處方量"中的所述"處方量"的注射用水是環磷腺 苷重量的20-200倍，例如50-150倍，例如60-100倍； 其中步驟（a)所述活性炭用量是溶液重量的0.02 %~0.5 % (w/v)，優選0.05 %~ 0. 2% ； 其中步驟（b)中所述酸堿調節劑是選自下列的酸堿調節劑的水溶液：氫氧化鈉、氫氧 化鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其組 合。
10.根據權利要求8的方法，其中步驟（d)中除去水分后所得冷凍干燥物料中水分含量 低于10 %，優選低于8 %，優選低于5 %，更優選低于3 %。
【專利摘要】本發明涉及注射用環磷腺苷葡胺粉針劑藥物組合物和制法。具體地說，本發明一方面涉及一種藥物組合物，其中包含：環磷腺苷、葡甲胺、甘露醇以及任選的酸堿調節劑；其中包含的物料以環磷腺苷每10重量份計，葡甲胺的量為5.5～6.5重量份，甘露醇的量為9～15重量份，所述酸堿調節劑的用量是，使得該藥物組合物在加水溶解并稀釋制成每1ml中含環磷腺苷10mg的溶液時，該溶液的pH值為5.5～7.0。本發明粉針劑組合物可用于心力衰竭、心肌炎、病竇綜合征、冠心病及心肌病，還可用于心律失常的輔助治療。本發明的注射用環磷腺苷葡胺粉針劑藥物組合物具有良好的藥學性質。
【IPC分類】A61K47-26, A61P13-12, A61K31-7076, A61P9-12, A61P9-06, A61P9-10, A61K9-19, A61P9-04, A61P9-00
【公開號】CN104706655
【申請號】CN201510149233
【發明人】趙麗穎, 郭明娟, 林麗娟, 夏云, 李敏
【申請人】山東北大高科華泰制藥有限公司
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2015年3月31日