一種鐵螯合劑作為制備抗癌藥物的應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫學領域，公開了一種鐵螯合劑作為制備抗癌藥物的應用。
【背景技術】
[0002] 鐵螯合劑一直用于治療因長期輸血導致的鐵超載，目的是將體內累積的鐵代謝 出體外。典型的鐵螯合劑有DFO, Exjade，EDTA等。本發明所涉及的N，N-二（2-羥基苯 基）亞乙基二胺-N, N'-二乙酸，英文 N，N' -BIS(2-HYDR0XYBENZYL)ETHYLENEDIAMINE-N， N'-DIACETIC ACID縮寫HBED早在1992年即被報道用于鐵螯合療法研究（Transition Met. Chem.，1992,17 :212-215),并于2001年申請美國專利US6, 242, 492 B1。該專利權利要求共 39條中只字未提癌癥的治療。其權利要求2, 3,4條分別限定用于血色素沉著癥和長期輸血 導致的鐵超載。HBED合成方法也早已公開在Nucl. Med. Viol. 1992,19 (8) :809-824。今年 的報道Nutrients2013, 5 :2836-2856采用DFO用于癌癥的治療顯示了很好的效果，啟發了 本發明，即應用HBED對三價鐵離子的超高親和力，通過與轉鐵蛋白競爭鐵離子達到抑制癌 細胞分裂，治療癌癥的目的。
【發明內容】
[0003] 癌細胞表面具有濃度遠超正常細胞的轉鐵蛋白受體，該受體用于獲取血漿中結合 了鐵的轉鐵蛋白。這些鐵是癌細胞分裂不可缺少的重要營養。本發明是利用HBED對鐵原 子極高的親和力阻斷轉鐵蛋白對鐵的吸附，從而截斷癌細胞通過轉鐵蛋白受體獲取鐵的途 徑，進而在鐵營養方面"餓死"癌細胞，達到治愈癌癥的目的。本發明創造性的應用鐵螯合 劑HBED作為抗癌藥物的應用。與當初設計治該分子用于因長期輸血導致的鐵超載和治療 血色素沉著癥有著預料不到的用途，達到抗癌的效果的主要原因是：只有HBED能夠完全抑 制生理條件下轉鐵蛋白對鐵的獲取。采用一般的鐵螯合劑，如DFO, Exjade，EDTA等，其親 和力不足以達到對轉鐵蛋白獲取鐵的完全抑制。表1是這4種鐵螯合劑與轉鐵蛋白競爭鐵 的理論模擬，附圖是采用人轉鐵蛋白與HBED在pH7. 4緩沖液中體外競爭鐵的試驗。這些證 據證明本發明采用的鐵螯合劑HBED的確可以達到所述技術效果-即對轉鐵蛋白獲取鐵的 完全抑制。而在新穎性方面，在世界范圍內，本發明是在DFO用于癌癥的治療有效的啟發 下首次提出使用HBED治療癌癥。HBED雖然在1992年被報道用于抗體標記放射性Ga, In， Fe來對癌細胞造影（Nucl. Med. Viol. 1992,19(8) :809-824)但該文獻未涉及對癌癥的治療 和與轉鐵蛋白作用等機理方面的探討，同樣在文獻Bloodl99891 :1446-1452中只公開了在 小鼠模型中HBED排出鐵的效果，而只字未提癌癥。本發明的實用性體現在癌細胞在加有 HBED (50 μ M)的生長液中癌細胞1天后減慢了分裂。根據以上的實驗結果，有理由推測在控 制保持HBED血藥濃度不低于5 μ M的情況下，生長在人體內的癌細胞也會因不能通過轉鐵 蛋白獲取鐵而停止分裂。雖然這樣的人體臨床實驗在本發明申請專利時還沒有能力獲取試 驗數據，但本發明公開的物理化學試驗以及細胞實驗都有利的證明HBED是能夠用于人類 癌癥治療的。本發明涉及治療各種癌癥包括但不限于：膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、腎癌、黑 素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、白血病、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌以及子宮癌。本發明從熱力學 和動力學角度充分闡述HBED作用機理，并通過細胞實驗證明能達到的抑制癌細胞生長的 技術效果。
【附圖說明】
[0004] 圖1，圖2為實施例2的實驗結果。
[0005] 圖1，橫坐標為光普波長，縱坐標為吸光度。最下面一條譜線為向含有HBED和Apo 轉鐵蛋白的溶液中加入鐵后第一秒的光譜，最高的一條譜線為加入鐵后180秒后溶液的光 譜。
[0006] 圖2,橫坐標為時間，單位為秒，縱坐標為490nm處的吸光度。
【具體實施方式】
[0007] 實施例1理論模擬
[0008] 正常人血清中轉鐵蛋白含量 25-50 μ M(Clinical Chemistry. 2003 ;49 : 175-178.)在計算中采用50 μ Μ。
[0009] 在ρΗ7· 4轉鐵蛋白和三價鐵離子條件穩定常數22. UClinical Chemistry ;1987 ; 33 :405-407.)。四種鐵螯合劑（分別采用兩種濃度5 μ M和50 μ M)與轉鐵蛋白（50 μ M)在 ρΗ7. 4條件下競爭總濃度1 μ M的三價鐵離子。下表結果為轉鐵蛋白結合的三價鐵離子百分 率。數值越低代表配體在該條件下越強，鐵蛋白結合的三價鐵離子越少，配體可以競爭過轉 鐵蛋白。通過計算還發現即使轉鐵蛋白對三價鐵離子條件穩定常數高出現在一萬倍（穩定 常數采用27)，HBED仍然能夠保留99. 4%的鐵。遠遠強于其他在此比較的鐵螯合劑。
[0010] 表 1
[0011]
【主權項】
1. 一種鐵螯合劑作為制備抗癌藥物的應用，其特征是具備以下結構式，中文名N，N-二 (2-羥基苯基）亞乙基二胺-N，N'-二乙酸：
2. 根據權利要求一所述的鐵螯合劑，其特征是用于制備抗癌藥物的應用。
【專利摘要】“一種鐵螯合劑作為制備抗癌藥物的應用”屬于醫藥領域。本發明公開了一種能與轉鐵蛋白競爭鐵原子從而抑制癌細胞鐵吸收的物質分子結構，中文名N，N-二(2-羥基苯基)亞乙基二胺-N，N′-二乙酸，簡稱HBED。
【IPC分類】A61P35-02, A61P35-00, A61K31-198
【公開號】CN104706631
【申請號】CN201310724761
【發明人】于瑩瑩
【申請人】于瑩瑩
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2013年12月14日