具有快速皮膚穿透速度的帶正電荷的水溶性的芳基鄰氨基苯甲酸的前藥的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及芳基鄰氨基苯甲酸及相關化合物的帶有正電荷，且水溶性的前藥及其 在治療人或動物的任何非留體類抗炎藥（NSAIAs)可治療狀態上的應用。具體地說，本發明 是為了克服使用非留體類抗炎藥（NSAIAs)所帶來的副作用。這些前藥可以口服或透皮給 藥。 技術背景
[0002] 2-[(2,3_二甲基苯基）氨基]苯甲酸（甲芬那酸）、2-[(2,6_二氯-3-甲基苯 基）氨基]苯甲酸（甲氯芬那酸）、2_[[(3_三氟甲基）苯基]氨基]苯甲酸（氟芬那酸）、 2-[[3-(三氟甲基）苯基]氨基]-3-吡啶甲酸（尼氟酸）、2-[[2_甲基-3-(三氟甲基）苯 基]氨基]-3-吡啶甲酸（氟胺煙酸）及相關化合物屬于非留體抗炎藥中芳基鄰氨基苯甲 酸類。它們可用于緩解類風濕性關節炎和骨關節炎的跡象和癥狀，以及治療痛經。它們還 可以用于治療急性痛風關節炎和強直性脊柱炎。
[0003] 然而，服用甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺煙酸及其相關化合物 會帶來許多副作用，最主要的是腸胃不適如消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎。 Fishman (Fishman ;Robert，美國專利號7, 052, 715)指出伴隨口服用藥產生的另一問題是 為了能有效治療遠端位置的疼痛或炎癥，血液循環中的藥物濃度必須達到很高。這些濃度 往往遠高于假設藥物能直接靶向作用于疼痛或受傷部位的實際所需。Fishman等人（Van Engelen等美國專利號6, 416, 772 ;Macrides等，美國專利號6, 346, 278 ;Kirby等，美國專 利號 6, 444, 234, Rosentsch 等，美國專利號 5, 654, 337 ;Park 等，美國專利號 6, 190, 690 ; Pearson等，美國專利號6, 528, 040,和Botknecht等，美國專利號5, 885, 597)嘗試過通過 制劑的方式開發藥物傳遞系統用于透皮給藥。然而，由于這些藥物的皮膚穿透速度很慢，通 過制劑的方式很難使其血衆濃度達到有效的治療水平。Susan Milosovich等設計并合成了 4_二甲基氨基丁酸睪酮鹽酸鹽（TSBH)，其具有一個脂溶性的部分和一個在生理pH下以質 子化形式存在的三級胺結構。他們發現這個前藥（TSBH)透過人體皮膚的速度是母藥（TS) 的 60 倍[Susan Milosovich，et al.，J.Pharm.Sci.，82,227(1993)]〇
【發明內容】
[0004] 技術問題
[0005] 甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺煙酸及相關化合物已經在醫藥上 使用多年。它們可用于緩解類風濕性關節炎和骨關節炎的跡象和癥狀，治療痛經。
[0006] 然而，服用甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟胺煙酸及其相關化合物會 帶來許多副作用，最主要的是腸胃不適如消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎。它 們不溶于水溶液和胃液。它們長時間停留在胃里，因此會對胃粘膜細胞造成損傷。
[0007] 技術方案
[0008] 本發明涉及新型帶有正電荷的芳基鄰氨基苯甲酸及相關化合物的前藥及其在醫 藥領域中的應用。這些芳基鄰氨基苯甲酸前藥具有通式（1) "結構式1"的結構。
[0009]
【主權項】
1. 一種藥物組合物，其包含至少一種結構式1表示的化合物， 其中，
R1代表H、任何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷基、2-12個碳原子的烯基或 2-12個碳原子的炔基，或者芳基； R2代表H、任何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、2-12個碳原子的烯基 或2-12個碳原子的炔基，或者芳基； R3代表H、任何1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、2-12個碳原子的烯基 或2-12個碳原子的炔基，或者芳基； X代表0,S或NH; Al戈表負離子； Y1 代表H，Cl，F，CH3,C2H5，或CF3; Y2代表H，Cl，F，CH3,C2H5，或CF3; Y3代表H，Cl，F，CH3,C2H5，或CF3; Z代表CH或N; n= 1，2,3,4,5,6,7,8,9，或者10。
2. 如權利要求1所述的藥物組合物，其中R3代表H。
3. 如權利要求1所述的藥物組合物，其中r代表c廠，Bt'r，r，Acer，或者檸檬酸根。
4. 如權利要求1所述的藥物組合物，其還包含水。
5. 透皮治療應用系統，其至少含有一活性物質，其中所述活性物質包括如權利要求1 至4中任一項所述的藥物組合物。
6. 如權利要求5所述的透皮治療應用系統，其中所述系統是繃帶或貼片，其含有一包 含活性物質的基質層和一非滲透的保護層。
7. 如權利要求5所述的透皮治療應用系統，其特征在于含有一活性物質儲庫，其含有 一可滲透的面向皮膚的底部。
8. 如權利要求5所述的透皮治療應用系統，其特征在于可通過控制釋放速度，該系統 可使所述活性物質或其代謝產物穩定在最佳治療血藥濃度從而提高療效并減少副作用。
9. 如權利要求1至4中的任一項所述的藥物組合物在制備用于治療人或動物中的哮喘 的藥物中的用途，其中所述藥物可通過對嘴或鼻子或身體其他部位噴霧給藥的方式進行治 療。
10. 如權利要求1至4中的任一項所述的藥物組合物在制備用于治療人或動物中非甾 體抗炎藥（NSAIA)可治療的狀態的藥物中的用途。
11. 如權利要求10所述的用途，其中所述非留體抗炎藥（NSAIA)可治療的狀態選自： 疼痛、炎癥、發燒、癌癥、化療引起的嘔吐、糖尿病性神經病、骨流失、青光眼、皮膚病。
12. 如權利要求11所述的用途，其中所述疼痛選自頭痛、牙痛、肌肉疼痛、痛經、急性偏 頭痛、角I吳手術后的眼部疼痛、耳部疼痛，和炎癥性疼痛。
13. 如權利要求11所述的用途，其中所述炎癥包括關節炎、眼部炎癥、耳部炎癥。
14. 如權利要求11所述的用途，其中所述的皮膚病選自牛皮癬、曬傷和痤瘡。
15. 如權利要求13所述的用途，其中所述的關節炎包括血友病性關節炎。
16. 如權利要求11所述的用途，其中所述癌癥選自皮膚癌、肺癌、乳腺癌、結腸癌、口腔 癌、和生殖癌。
17. 如權利要求10至16中的任一項所述的用途，其中所述藥物可通過口服或透皮給藥 的方式進行治療。
18. 如權利要求10至16中的任一項所述的用途，其中所述藥物可通過溶液、噴劑、乳 液、軟膏、乳膠或凝膠劑型在身體的部位透皮給藥以達到治療有效血漿濃度來治療。
19. 如權利要求10至16中的任一項所述的用途，其中所述藥物是口服劑型或透皮給藥 劑型。
20. 如權利要求10至16中的任一項所述的用途，其中所述藥物是透皮給藥劑型。
【專利摘要】本申請公開了具有快速皮膚穿透速度的帶正電荷的水溶性的芳基鄰氨基苯甲酸的前藥，其包含至少一種結構式1表示的化合物，以及該藥物組合物在制備用于治療人或動物的非甾體抗炎藥(NSAIAs)可治療的狀態的藥物中的用途。本申請還公開了一種透皮治療應用系統，其包含所述藥物組合物。
【IPC分類】A61K31-44, A61P17-06, A61P17-00, A61P27-16, A61P19-10, A61P29-00, A61P11-06, A61P17-10, A61P1-08, A61P25-06, A61P27-02, A61P27-06, A61P25-00, A61P17-16, A61P35-00, A61K31-166, A61K31-245, A61P19-02, A61P3-10
【公開號】CN104706630
【申請號】CN201510019131
【發明人】于崇曦, 徐麗娜
【申請人】于崇曦, 上海泰飛爾生化技術有限公司
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2006年9月3日