那他霉素陽離子脂質體滴眼液及其制備工藝的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及那他霉素滴眼液，特別涉及一種那他霉素陽離子脂質體滴眼液及其制 備工藝。
【背景技術】
[0002] 真菌性角膜炎是一種致盲率較高的感染性角膜病，在發展中國家有較高發病率。 在我國，植物性外傷是真菌性角膜炎的主要病因。隨著免疫缺陷患者人數的增多，免疫化學 療法的廣泛應用，糖皮質激素和廣譜抗生素的濫用以及角膜接觸鏡的長期使用，真菌性角 膜炎的發病率逐年升高。鐮刀菌屬和曲霉菌屬為主要致病菌。真菌性角膜炎發病機理復雜， 致病菌類型較多，臨床表現繁雜，增加了真菌性角膜炎的治療難度。目前，臨床上尚缺乏廣 譜、高效的抗真菌藥物，且手術存在術后真菌感染復發、角膜移植排斥等不良反應，導致真 菌性角膜炎治療較為棘手。
[0003] 那他霉素，又稱匹馬霉素，屬于多烯類大環內酯類廣譜抗真菌藥物。該藥口服幾乎 不吸收，靜脈給藥存在較強的肝、腎毒性，使其在臨床上局限于眼部滴用。那他霉素具有抗 多種酵母菌和絲狀真菌的作用，尤其對鐮刀菌、曲霉菌和白色念珠菌效果更好。那他霉素已 經美國食品藥品管理局批準用于臨床真菌性角膜炎的治療。
[0004] 那他霉素局部滴眼可用于治療真菌性角膜炎，但是其水溶性差，眼內滲透性差，不 易被眼組織吸收。臨床上使用的那他霉素普通混懸液粒徑較大，溶解性較差，并且受淚液分 泌的影響，很難達到持續釋放的效果。傳統的混懸液型滴眼液呈負電荷，與角膜表面的負電 荷相排斥，妨礙藥物的結合。傳統的眼用制劑的最大缺點在于其滯留時間短、生物利用度 低，滴入眼內的藥液部分可被迅速從角膜前區域消除，僅有小于5%的藥物透過角膜發揮治 療作用。此外，大量藥物從鼻淚管進入鼻腔或消化道最終被全身吸收，增加了誘發副作用和 毒性的風險。眼膏可以提供較長的藥物滯留時間，但其劑量不準確易引起糊視和眼瞼起殼， 導致患者順應性差。
[0005] 專利200810140337. 7 (陽離子黏附型那他霉素納米滴眼液）的技術方案采用薄膜 分散-高壓勻質方法，該專利將普通混懸液制備為納米混懸液，同時通過添加磷脂和殼聚 糖修飾藥物粒子提高藥物的角膜吸收，延長藥物作用時間，最終得到5%陽離子黏附型那他 霉素納米滴眼液。雖然以上專利部分解決了現有技術中的問題，但是該發明仍存在藥物用 量大，成本高、制備工藝復雜等缺點。該發明中所含那他霉素含量較高，而那他霉素在眼部 發揮作用時濃度較低，在一定程度上增加了制備成本以及患者潛在眼部不適。此外，該發明 通過對照實驗展示了其滴眼液的角膜通透性及眼部作用時間，并未對其進行療效評價。
【發明內容】
[0006] 本發明針對現有技術中的不足，目的在于提供一種低耗、低毒且緩釋、滲透性較好 的那他霉素陽離子脂質體滴眼液及其制備方法。
[0007] 本發明的技術方案是：
[0008] -種那他霉素陽離子脂質體滴眼液，包含那他霉素以及磷酸鹽緩沖液，所述 滴眼液還包括卵磷脂、膽固醇及十八胺，所述的滴眼液中那他霉素質量百分比濃度為 0. 1-0. 2% ;所述卵磷脂與所述膽固醇的質量比為4:1 ;所述卵磷脂與所述那他霉素的質量 比為15:1 ;所述卵磷脂與所述十八胺的質量比為20:1。
[0009] 本發明采用薄膜分散法制備那他霉素陽離子脂質體。以包封率結果為優化指標， 以卵磷脂和膽固醇的質量比（A)，卵磷脂與藥物的質量比（B)，藥物濃度（C)，卵磷脂與十八 胺的質量比（D)作為考察因素，設計四因素三水平正交實驗對制備工藝進行優化，見表1。 [0010] 表1正交實驗水平與因素
[0011]
【主權項】
1. 一種那他霉素陽離子脂質體滴眼液，包含那他霉素以及磷酸鹽緩沖液，其特征在于， 所述滴眼液還包括卵磷脂、膽固醇及十八胺，所述的滴眼液中那他霉素質量百分比濃度為 0. 1-0. 2% ;所述卵磷脂與所述膽固醇的質量比為4:1 ;所述卵磷脂與所述那他霉素的質量 比為15:1 ;所述卵磷脂與所述十八胺的質量比為20:1。
2. 根據權利要求1所述的那他霉素陽離子脂質體滴眼液，其特征在于，所述的滴眼液 包含那他霉素40mg、卵磷脂600mg、膽固醇150mg、十八胺30mg、PBS20ml。
3. -種權利要求1所述的那他霉素陽離子脂質體滴眼液的制備工藝，其特征在于，包 括如下步驟： 步驟1 :將那他霉素溶于適量甲醇，卵磷脂、膽固醇和十八胺溶于適量氯仿，兩者混合 后于48°C水浴，旋轉llOrpm，減壓0. 08-0. 09MPa蒸發至成一薄膜； 步驟2 :加入PBSpH=7. 0,40°C水浴，旋轉140rpm進行洗脫； 步驟3 :將得到的混懸液磁力攪拌30min，超聲波清洗器中超聲lOmin，得那他霉素陽離 子脂質體混懸液。
4. 根據權利要求3的所述的那他霉素陽離子脂質體滴眼液制備工藝，其特征在于，所 述的步驟2中水浴中加入玻璃珠。
【專利摘要】本發明涉及那他霉素滴眼液，特別涉及一種那他霉素陽離子脂質體滴眼液及其制備工藝。本發明的包含那他霉素以及磷酸鹽緩沖液，所述滴眼液還包括卵磷脂、膽固醇及十八胺，所述的滴眼液中那他霉素質量百分比濃度為0.1-0.2％；所述卵磷脂與所述膽固醇的質量比為4:1；所述卵磷脂與所述那他霉素的質量比為15:1；所述卵磷脂與所述十八胺的質量比為20:1。采用本發明的那他霉素陽離子脂質體滴眼液具有跨角膜轉運率高、緩釋、低毒的特性，同時荷正電的陽離子微粒能顯著提高藥物的角膜滯留時間及療效。
【IPC分類】A61P31-10, A61K31-7048, A61P27-02, A61K9-127
【公開號】CN104688689
【申請號】CN201510072378
【發明人】趙桂秋, 王雪, 林靜, 徐強, 胡麗婷, 王謙, 姜楠, 朱鋮鋮
【申請人】青島大學附屬醫院, 趙桂秋
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2015年2月11日