一種含有齊拉西酮及其鹽的脂肪乳注射劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥領域，涉及一種以5-[2-[4- (1，2_苯并異噻唑-3-基）-1-哌嗪 基]-乙基]-6-氯-1，3-二氫-吲噪-2-酮（Ziprasidone,齊拉西酮）及其鹽作為主要藥 用成分的注射劑。
【背景技術】
[0002] 5-[2-[4- (1，2_苯并異噻唑-3-基）-1-哌嗪基]-乙基]-6-氯-1,3-二氫-吲 噪-2-酮（Ziprasidone,齊拉西酮）是一種重要的抗精神病藥物，對精神分裂或分裂情感 性精神病的治療有顯著療效，對精神分裂癥的幻聽、幻視等癥狀均有效，并有較好的抗焦慮 作用，特別適用于精神分裂癥患者急性激越癥狀。其注射劑具有起效快，避免肝臟首過效應 的優點，能在患者發病時及時控制病情，具有很好的應用前景。
[0003] 齊拉西酮及其鹽都具有疏水性，在水中溶解度很低，因此制備成液體制劑需加 入其它藥學可接受的輔助成分，以增加其溶解度。現有的增溶方法有：使用羥丙-環 糊精（HPB⑶）或磺丁基醚-β -環糊精（SBE⑶）對齊拉西酮的甲磺酸鹽進行包合(如 CN97194242. 0所公開的技術)。但該方法仍有不足之處：根據FDA批準藥物非活性成分數 據庫顯示，HPBCD在注射劑中的最大用量僅為0.4%，其增溶效果和增溶效率有限；而使用 SBE⑶進行增溶，其與藥物的比例的高達12倍，即每20mg苯磺酸齊拉西酮中需添加294mg 的SBECD，由于SBECD價格昂貴，大量使用而導致藥物成本居高不下，因而影響其使用率。
[0004] 脂肪乳是一種具有高度生物相容性的藥物載體，加入適宜輔料將藥物制備成脂肪 乳能夠增加藥物溶解度和穩定性、降低藥物毒副作用、提高生物利用度。齊拉西酮及其鹽的 脂肪乳注射劑不僅可以解決藥物溶解度問題，亦能提高制劑穩定性及生物利用度。
【發明內容】
[0005] 鑒于上述情況，本發明提供一種齊拉西酮及其鹽的脂肪乳注射劑及其制備方法。
[0006] 齊拉西酮及其鹽的脂肪乳注射劑包含的有效組分有（1)齊拉西酮（Ziprasidone) 及其鹽；（2)作為乳化劑、藥物載體的大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂及其衍生物；（3)作為油相 溶劑的天然精制大豆油或注射用其它天然精制油；（4)作為等滲調節劑的丙三醇(甘油）。
[0007] 本發明所說的齊拉西酮及其鹽是齊拉西酮鹽酸鹽、甲磺酸齊拉西酮、苯磺酸齊拉 西酮中的一種，可以是無水物，也可以是一水或者多水合物。
[0008] 上述作為藥物載體的乳化劑選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂等卵 磷脂及其衍生物，其用量為0. 〇1~30%，優選0. 1~10%。
[0009] 上述作為油相的溶劑選自精制大豆油、精制棉花籽油、精制玉米油、精制麻油、蓖 麻油、聚氧乙烯蓖麻油等注射用天然精制油，其用量為1~50%，優選5~35%。
[0010] 上述作為等滲調節劑的丙三醇(甘油）的用量為0~20%，優選0~10%。
[0011] 由上述化合物的全部或部分制備脂肪乳注射劑。
[0012] 本發明公開的含有齊拉西酮及其鹽的脂肪乳注射劑，其制備方法包括以下步驟： (1) 將適量乳化劑加入油相中，加熱或攪拌使其溶解； (2) 將齊拉西酮及其鹽加入油相中，攪拌使其溶解①； (3) 將等滲調節劑加入注射用水中，攪拌均勻②； (4) 攪拌條件下把②加入①中，混合均勻，經高壓均質機均質5~6次，壓力為 10~120MPa； (5) 微孔濾膜過濾，充氮分裝，115°C高壓蒸汽滅菌30分鐘，得齊拉西酮及其鹽脂肪乳 注射劑。 具體實施方案
[0013] 下面結合【具體實施方式】對本發明作進一步的詳細描述，但不應將此理解為本發明 上述主題的范圍僅限于下述實施例。
[0014] 實施例1 齊拉西酮脂肪乳注射劑處方： 制備過程如下：
【主權項】
1. 一種齊拉西酮及其鹽的脂肪乳注射劑，其特征在于：含有活性成分為齊拉西酮及其 鹽，作為乳化劑的卵磷脂及其衍生物，作為油相溶劑的天然精制油，作為等滲調節劑的甘 油。
2. 根據權利要求1所述的脂肪乳注射劑，其特征在于所述的齊拉西酮及其鹽是齊拉西 酮鹽酸鹽、甲磺酸齊拉西酮、苯磺酸齊拉西酮中的一種，其形式為無水物、一水或者多水合 物。
3. 根據權利要求1所述的脂肪乳注射劑，其特征在于所述的卵磷脂及其衍生物選自大 豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂。
4. 根據權利要求1所述的脂肪乳注射劑，其特征在于所述的卵磷脂及其衍生物用量為 0. 01~30%〇
5. 根據權利要求4所述的脂肪乳注射劑，其特征在于所述的卵磷脂及其衍生物用量為 0. 1~10%〇
6. 根據權利要求1所述的脂肪乳注射劑，其特征在于所述的天然精制油選自精制大豆 油、精制棉花籽油、精制玉米油、精制麻油、蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油。
7. 根據權利要求1所述的脂肪乳注射劑，其特征在于所述的天然精制油用量為1~50%。
8. 根據權利要求7所述的脂肪乳注射劑，其特征在于所述的天然精制油用量為5~35%。
9. 根據權利要求1所述的脂肪乳注射劑，其特征在于所述的等滲調節劑甘油的用量為 0-20%〇
10. 根據權利要求9所述的脂肪乳注射劑，其特征在于所述的等滲調節劑甘油的用量 為0~10%〇
【專利摘要】本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種含有齊拉西酮及其鹽的脂肪乳注射劑，處方由有效成分齊拉西酮及其鹽、乳化劑作為藥物載體、天然精制油作為油相、甘油作為等滲調節劑及注射用水等組成。本發明的脂肪乳注射劑有效解決了齊拉西酮及其鹽溶解度低的問題，且制備工藝簡單，成本低，可用于產業化生產。
【IPC分類】A61K31-496, A61P25-18, A61K9-107
【公開號】CN104688686
【申請號】CN201510068372
【發明人】馮思新, 刁媛媛, 郭夏
【申請人】萬全萬特制藥江蘇有限公司
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2015年2月10日