葡萄糖氯化鈉鉀注射液組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種弱堿性的葡萄糖氯化鈉鉀注射液組合物。
【背景技術】
[0002] 葡萄糖是人體主要的能量來源之一，鈉和氯是機體內重要的電解質，對維持人體 正常的血液和細胞外液的容量和滲透壓起著非常重要的作用。鉀是細胞內的主要陽離子， 正常的細胞內外鉀離子濃度及濃度差與細胞的某些功能有著密切的關系，如碳水化合物代 謝、糖原貯存和蛋白質代謝、神經、肌肉包括心肌的興奮性和傳導性等。
[0003] 在臨床實踐中，為了補充體液，維持體內電解質平衡并供給糖類，葡萄糖氯化鈉鉀 注射液被經常使用。
[0004] 葡萄糖氯化鈉鉀注射液是由葡萄糖、氯化鈉、氯化鉀組成，多年來的臨床實踐表 明，葡萄糖氯化鈉鉀注射液在治療尤其在兒童治療中發揮了重要的作用，
[0005] 葡萄糖雖然其本身無直接的生物學毒性，但在高溫滅菌和單袋長期儲存的過程中 會產生大量有毒性的葡萄糖降解產物（glucose degradation products.⑶Ps),研究發 現加熱消毒過程中傳統PDF所處的pH值條件（5. 5~6. 5)可顯著增加乙醛、甲醛、丙酮 醒、3-脫氧葡萄糖醒酮（3-deoxy-glucosone，3-DG)，3、4-雙脫氧葡萄糖酮醒-3-烯（3， 4-dideoxyglucosone-3-ene，3,4_DGE)、5_輕甲基糠醒等⑶Ps的產生。由于普遍認為5_輕 甲基糠醛（5-HMF)為葡萄糖降解產物（GDPs)的代表，所以在葡萄糖液體制劑中普遍5-羥甲 基糠醛（5-HMF)作為評價指標。目前普遍認為葡萄糖溶液在酸性條件下穩定，而且文獻報道 (pH值對五種大輸液穩定性的影響，實用醫技雜志，2007,8, 3236)葡萄糖溶液半成品pH值 越高，成品pH值下降幅度越大，含量下降的越大，5-羥甲基糠醛（5-HMF)產生的越多，藥液 變色越深，同時其他文獻也有類似報道（PH值對葡萄糖注射液穩定性的影響，現代中西醫 結合雜志，1999, 8, 1221)。中國藥典（2010版)中對于葡萄糖注射液PH要求范圍為3. 2-6. 5， 對于葡萄糖氯化鈉鉀注射液PH要求范圍為3. 5-5. 5,也說明了上述觀點。
[0006] 現有的葡萄糖氯化鈉鉀注射液國家藥品標準WS-10001- (HD-0283)-2002中對 5_羥甲基糠醛的含量進行了規定，同時規定葡萄糖氯化鈉鉀注射液的PH在3. 5-5. 5之間。
[0007] 正是由于葡萄糖氯化鈉鉀注射液的PH值為酸性，在使用中出現了一些問題，首先 正常人的體液基本上處于弱堿性，例如血液pH值在7. 35~7. 45、組織液的pH值7. 0~ 7. 5、細胞液的pH值7. 20~7. 45, PH值均< 7的葡萄糖氯化鈉鉀注射液與體液差距較大會 造成較大的刺激性，對機體造成損傷，其次由于葡萄糖氯化鈉鉀注射液在兒童中使用較多， 而兒童對于體液PH值平衡能力較差，，尤其是大量使用酸性的葡萄糖氯化鈉鉀注射液更易 出現問題。
【發明內容】
[0008] 本發明中"葡萄糖氯化鈉鉀注射液"名稱為國家食品藥品監督管理局為該類透析 液統一規定的名稱，具體見國家食品藥品監督管理局標準WS-10001- (HD-0283)-2002。
[0009] 經過文獻查閱和試驗研究，我們發現實際上葡萄糖無論在酸性條件還是堿性條件 存儲一定時間后均會發生降解反應，在酸性條件(尤其是高溫下)5_羥甲基糠醛降解反應相 對較小，過去為了強調產品的穩定性，所以一直將含有葡萄糖類注射液的PH控制在酸性條 件下，但是酸性會對人體的組織(如胃粘膜、腹膜等)、體液造成不良影響，同時影響人體的 組織(如胃粘膜、腹膜等)的葡萄糖降解產物還包括甲醛、乙醛等毒性更高的物質，5-羥甲基 糠醛只是葡萄糖降解產物中的一種，在葡萄糖降解產物中僅測定5-羥甲基糠醛并以該物 質作為產品質量的指標存在一定的片面性，實際上甲醛、乙醛等物質的毒性是5-羥甲基糠 醛的10倍乃至更高。
[0010] 為此我們研究了以下組合物：
[0011] 一種葡萄糖氯化鈉鉀注射液組合物，含有葡萄糖、氯化鈉、氯化鉀和水，其特征 在于所述的組合物PH值為7. 2-7. 7。本發明中PH值的范圍包括端點數值，例如PH值為 7. 2-7. 7,包括 7. 2 和 7. 7.
[0012] 一種葡萄糖氯化鈉鉀注射液組合物，由葡萄糖、氯化鈉、氯化鉀和水組成，其特征 在于所述的組合物PH值為7. 2-7. 7。
[0013] 上述的組合物，其特征是葡萄糖含量為5-10%。
[0014] 上述的組合物，其特征是氯化鈉含量為0. 1-0. 2%。
[0015] 上述的組合物，其特征是氯化鉀含量為0. 1-0. 2%。
[0016] 上述的組合物，其特征是葡萄糖含量為1-10%，氯化鈉含量為0. 1-0. 2%，氯化鉀含 量為 0· 1-0. 2%。
[0017] 上述的組合物，其特征是葡萄糖含量為7-9%，氯化鈉含量為0. 17-0. 19%，氯化鉀 含量為 0. 13-0. 17%。
[0018] 上述的組合物，其特征是PH值為7. 2-7. 5。
[0019] 上述的組合物，其特征是PH值為7. 3。
[0020] 上述的組合物，其特征氯化鈉的含量為0. 18%，氯化鉀的含量為0. 15%，葡萄糖 的含量為8%。上述的組合物，其特征是用無機堿調節PH值；無機堿為鈉鹽；無機堿優選為 氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、醋酸鈉中的一種或幾種；無機堿優選為氫氧化鈉、碳酸氫鈉、 碳酸鈉中的一種或幾種；無機堿更優選為氫氧化鈉、碳酸氫鈉中的一種或幾種，無機堿最優 選為碳酸氫鈉。
[0021] 上述的組合物的制備方法，其特征在于步驟一是將葡萄糖、氯化鈉、氯化鉀與部分 水混和，滅菌，步驟二是將無機堿與部分水形成溶液，滅菌，步驟三是用步驟二得到的堿液、 注射用水調節步驟一得到液體的PH值在7. 2-7. 7并調節總量至100%。上述的組合物的制 備方法，其特征在于滅菌方法為高溫或高溫高壓。上述的組合物的制備方法，其特征在于無 機堿與水形成溶液的含量< 0. 05%。
[0022] 上述的組合物在制備調節人體內電解質平衡藥物中的應用。
[0023] 上述的組合物在制備補充人體內糖生物藥物中的應用。
[0024] 通過穩定性實驗可知4個月的加速試驗中弱堿性葡萄糖氯化鈉鉀注射液與酸性 的相比5-羥甲基糠醛未見增加，但是毒性更大的甲醛、乙醛卻更小，降解產物產生的毒性 總體上更小，而經過12個月的常溫穩定性試驗后的弱堿性葡萄糖氯化鈉鉀注射液與酸性 的相比5-羥甲基糠醛、毒性更大的甲醛、乙醛增加的更少，降解產物產生的毒性總體也更 少。而且我們通過在腹膜損害實驗發現PH值在7. 2-7. 7的弱堿性葡萄糖氯化鈉鉀注射液 與同樣處方的PH < 7的酸性葡萄糖氯化鈉鉀注射液相比對腹膜(組織）的影響更小。而PH 值在7. 3-7. 7的弱堿性葡萄糖氯化鈉鉀注射液還可以提高長期使用酸性葡萄糖氯化鈉鉀 注射液造成的血液PH值下降的問題，有利于改善體內PH值，更加有利于兒童使用。
[0025] 在沒有特別說明的情況下，本發明中組合物的含量為重量體積比，例如0. 1-0. 2% 的氯化鈉是100mL水中有0. 1-0. 2g的氯化鈉。
[0026] 本發明中的葡萄糖的含量是以葡萄糖一水合物計算，例如1-10%的葡萄糖實際上 是1-10%葡萄糖一水合物，例如1-10%的葡萄糖是100mL水含中有I-IOg的葡萄糖一水合 物，而不是100mL水含中有I-IOg的葡萄糖。 實施例
[0027] 在沒有特別說明的情況下，實施例中的葡萄糖是指葡萄糖一水合物。
[0028] 藥物組合物的配方見各實施例，分裝規格為100mL/瓶，各實施例中藥物的數值為 1000 ml葡萄糖氯化鈉鉀注射液的用量。
[0029] 制劑實施例1
[0030]
【主權項】
1. 一種葡萄糖氯化鈉鉀注射液組合物，含有葡萄糖、氯化鈉、氯化鉀和水，其特征在于 所述的組合物PH值至7. 2-7. 7。
2. 如權利要求1所述的組合物，其特征是葡萄糖含量為5-10%。
3. 如權利要求1所述的組合物，其特征是氯化鈉含量為0. 1-0. 2%。
4. 如權利要求1所述的組合物，其特征是氯化鉀含量為0. 1-0. 2%。
5. 如權利要求1所述的組合物，其特征是葡萄糖含量為1-10%，氯化鈉含量為 0· 1-0. 2%，氯化鉀含量為0· 1-0. 2%。
6. 如權利要求1所述的組合物，其特征是葡萄糖含量為7-9%，氯化鈉含量為 0. 17-0. 19%，氯化鉀含量為 0. 13-0. 17%。
7. 如權利要求1所述的組合物，其特征是PH值為7. 2-7. 5。
8. 如權利要求1所述的組合物，其特征是PH值為7. 3。
9. 如權利要求1所述的組合物，其特征氯化鈉的含量為0. 18%，氯化鉀的含量為 0. 15%，葡萄糖的含量為8%。
10. -種如權利要求1所述的組合物在制備調節人體內電解質平衡藥物中的應用。
【專利摘要】本發明涉及一種弱堿性的葡萄糖氯化鈉鉀注射液組合物，所述的組合物pH值為7.2-7.7。
【IPC分類】A61P3-08, A61K33-14, A61K9-08, A61K31-7004, A61K47-02, A61P3-12
【公開號】CN104666334
【申請號】CN201310614141
【發明人】何光杰, 袁英
【申請人】天津金耀集團有限公司
【公開日】2015年6月3日
【申請日】2013年11月27日