卵磷脂作為紫杉醇及其衍生物注射劑藥物組合及應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制劑技術領域。
[0002] 本發明涉及卵磷脂作為紫杉醇及其衍生物注射液溶劑的制備工藝技術和應用。該 制劑技術經用乙醇溶解卵磷脂和紫杉醇類藥物后，制成注射液，將這種組合藥液直接加入 到輸注的溶液中使用。 技術背景
[0003] 紫杉醇（Taxol)和多西紫杉醇（Docetaxel，Taxotere，商品名：泰索蒂，多西他賽） 是治療多種腫瘤的一線藥物，例如非小細胞肺癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌、胃癌、前列腺癌、頭 頸部腫瘤。紫杉醇是天然產物，多西紫杉醇是半合成的紫杉醇的衍生物，其水溶性較紫杉 醇有了明顯的提高。目前紫杉醇和多西紫杉醇注射液均采用吐溫80或同類物聚氧乙烯蓖 麻油作為增溶劑，紫杉醇水溶性低，使用的同類物聚氧乙烯蓖麻油的量多（30mg紫杉醇/ 2500mg)，多西紫杉醇紫杉醇水溶性高，使用的吐溫80量少（20mg紫杉醇/ 500mg)。至今已 有上百種新的紫杉醇衍生物的研制報道，但大多數化合物仍不溶解于水，需要增溶劑才能 制成可用的注射液。最常用的增溶劑是陰離子表面活性劑吐溫80或同類物聚氧乙烯蓖麻 油。吐溫80和聚氧乙烯蓖麻油可引起過敏反應，病人會產生皮疹，頭疼，血管擴張，皮膚朝 紅，血壓下降、胸悶、支氣管痙攣，關節疼痛等過敏反應癥狀。為了減少和避免聚氧乙烯醚蓖 麻油引起的副作用，很多實驗室在研究新的制劑技術。紫杉醇-蛋白質納米藥物已經獲得 FDA批準，目前僅用于治療耐藥的乳腺癌。幾年前，已有很多國內外的藥廠和實驗室研制成 功了紫杉醇脂質體制劑，但至今沒有被FDA或他國的藥政批準使用，唯獨中國批準使用。目 前美國BMS藥廠在研制AI-850新的助溶劑，目的是代替吐溫80或聚氧乙烯醚蓖麻油。
[0004] 卵磷脂是一種混合物，由磷脂酰膽堿、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺以及磷脂酸組 成，存在于動植物組織以及卵黃之中，是一組黃褐色的油脂性物質。卵磷脂是細胞膜的組成 部分，對于人類來說沒有毒性，沒有過敏反應。已經獲得FDA批準屬于安全級物質。卵磷脂 是油脂性物質，在水中不溶解，經過水合作用，卵磷脂可以用于制備脂質體，在水溶液中形 成微粒和雙層分子結構。卵磷脂一種具有兩性特征的表面活性劑，對多種藥物有增溶作用。
[0005] 如上述，卵磷脂在水中不溶解，并在水中形成油點微粒，如用卵磷脂制備靜脈注射 齊U，需要制成微小顆粒，否則大的微粒可堵塞血管，引起嚴重的栓塞反應。因此，在用卵磷脂 制作靜脈注射藥物時需要把卵磷脂經過脂質體工藝和高壓剪切技術，制成符合要求的納米 或微米顆粒才能使用。如用卵磷脂制作脂肪乳，其微粒不得超過一微米，藥物脂質體最大粒 徑不許超過5微米。不經過脂質體工藝或高壓剪切技術，將卵磷脂溶解在水溶液中，或將不 合適濃度的卵磷脂溶液加入到水溶液中均可形成粒徑很大的油滴，靜脈注射可引起血管阻 塞，引起嚴重的反應。本專利解決了將卵磷脂溶液直接加入到輸注的液體中，形成1微米以 下的微粒的技術。并對紫杉醇及其衍生物有很好的增溶作用和穩定作用。可以制成供病人 使用的注射用藥物。發明的技術要解決（1)藥物注射液中的卵磷脂加入到輸注的液體中能 自動分散成小微粒，（2)對藥物有增溶作用，即藥物注射液中的藥物部分不產生析出。
【發明內容】
[0006] 本發明是將卵磷脂、紫杉醇及其衍生物和溶劑三種物質組合成注射液，直接將注 射液加入到輸注的液體中使用，不需要采用制備脂質體工藝和高壓剪切技術，注射液在輸 注的液體中自動分散成符合要求微白色乳劑，微粒在100-900納米之間，或根據要求制備 多種微粒符合要求的注射液。注射液中成分穩定，生產工藝簡單，無過敏反應。
[0007] 卵磷脂采用大豆卵磷脂和蛋黃卵磷脂,溶劑采用無水乙醇、異丙醇,優選無水乙 醇。卵磷脂易溶解在乙醇、異丙醇有機溶劑中，溶解度可達60%。實驗發現，用乙醇配制的 卵磷脂溶液加入到水溶液后，形成的微粒大小與卵磷脂在有機溶劑中的濃度成比例，濃度 高，形成的微粒大，濃度低，形成的微粒小。很小的濃度變化均可引起粒徑的明顯變化，不同 濃度卵磷脂形成的微粒如下表。
[0008] 表：不同卵磷脂濃度在水中形成的微粒粒徑
[0009]
【主權項】
1. 一種紫杉醇及其衍生物注射液的藥物組合，該組合注射液由卵磷脂、有機溶劑，和藥 物組成。
2. 根據權利要求1，藥用有機溶劑為：無水乙醇和異丙醇，優選無水乙醇。
3. 根據權利要求1，卵磷脂為：注射級別大豆卵磷脂和蛋黃卵磷脂。
4. 根據權利要求3,卵磷脂濃度為在15%以下，優選8%以下。進一步的優選依每個化 合物的特性而定。
5. 根據權利要求1,藥物為紫杉醇及其衍生物。
6. 根據權利1~5,組合的紫杉醇類化合物注射液，其應用為治療癌癥的藥物。
【專利摘要】本發明公開了卵磷脂作為紫杉醇及其衍生物增溶劑，用于制備藥用注射液的工藝技術和應用。該制劑技術將紫杉醇及其衍生物與卵磷脂和乙醇或異丙醇組合使用。經用乙醇溶解卵磷脂和紫杉醇類藥物后，制成注射液，將這種組合藥液直接加入到輸注的液體中使用。本發明用卵磷脂作為紫杉醇類藥物注射液的增溶劑，生產工藝簡單，不需要制備脂質體和高壓剪切工藝，注射液自動形成符合要求的乳劑，使用方便，性質穩定。無過敏反應。
【IPC分類】A61P35-00, A61K9-08, A61K47-24, A61K31-337
【公開號】CN104644548
【申請號】CN201310591320
【發明人】雷曉光, 張秀國
【申請人】北京諾普德醫藥科技有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2013年11月22日