Ret抑制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及含有4環性化合物或其鹽或它們的溶劑化物的RET抑制劑、RET酪氨 酸激酶的抑制劑、包括RET具有突變的癌、癌轉移的疾病的預防或治療劑、其對象患者的鑒 定方法等。
【背景技術】
[0002] 轉染重排（Reaarangedduringtransfection,RET)是屬于I丐黏蛋白超家族的 受體型酪氨酸激酶之一（Surgery，2007年，141卷，p. 96-99)。RET酪氨酸激酶在中央部具 有細胞膜貫穿區域，在其羧基末端側具有酪氨酸激酶區域、在氨基末端側具有細胞外區域。 已知由于羧基末端的剪接的差異，存在3種蛋白（TRENDSinGenetics，2006年，22卷， p. 627-636 :文獻a)。RET通過配體/GFR復合體形成二聚體，由此將自身的酪氨酸磷酸化而 活化(文獻a)。
[0003] 據報道RET基因產生異常（點突變、染色體易位、染色體逆位、基因擴增）的結果涉 及癌化。例如，據報道在甲狀腺髓樣癌中，由于RET基因產生點突變，從而出現具有癌化能 力的RET酪氨酸激酶(文獻a)。另外，據報道在甲狀腺乳頭狀癌中，RET基因通過染色體逆 位或染色體易位而與其它基因（coiled-coildomaincontaining6 (CO)C6)基因或核受體 輔助激活因子4 (NC0A4)基因等）融合，使得具有癌化能力的融合型酪氨酸激酶RET/PTC 出現（Europeanjournalofendocrinology，2006 年，155 卷，p. 645-653)。進而，據報 道在非小細胞肺癌中，RET與參與細胞內的微小管輸送的動カ蛋白復合體的構成分子之一 即驅動蛋白家族蛋白5B(KIF5B)基因或CCDC6基因融合，從而因具有癌化能力的融合型酪 氨酸激酶KIF5B-RET或CCDC6-RET的恒定酪氨酸激酶活性而引起非小細胞肺癌（Nature Medicine. 2012年，18,p. 378-381、W02012/014795)。另外，據報道在非小細胞肺癌的患者 中，存在RET基因與NC0A4 基因或TRIM33(tripartitemotif-containing33)基因融合 的融合型酪氨酸激酶NC0A4-RET、TR頂33-RET(JClin0ncol，30 (35)，Dec 10,2012， p. 4352-9、CancerDiscov2013Jun，3 (6)，Jun2013,p.630-5)。
[0004] 因此，具有RET酪氨酸激酶的抑制作用的化合物對于癌的預防和治療極其有用。
[0005] 作為RET酪氨酸激酶抑制物質，據報道索拉非尼（Sorafenib)、舒尼替尼 (Sunitinib)、XL184、凡德他尼（Vandetanib)、普納替尼（Ponatinib)等多激酶抑制劑對 表達KIF5B-RET的細胞株表現出細胞增殖抑制作用（非專利文獻IJClinOncol 30，2012，suppI； Abstractno： 7510)。另外，據報道多激酶抑制劑卡博替尼 (Cabozantinib)對兩名RET融合基因陽性的非小細胞肺癌患者表現出部分療效(非專利文 獻 2:CancerDiscov，3 (6)，Jun 2013，p.630_5)。
[0006] 另ー方面，作為屬于胰島素受體家族的受體型酪氨酸激酶的間變性淋巴瘤激 酶（AnaplasticLymphomaKinase,ALK)的抑制劑，報道了具有以下通式的4環性化 合物（專利文獻I:W02010/143664、專利文獻2 :W02012/023597、專利文獻3 :日本特開 2012-126711)。該化合物作為ALK基因具有突變的腫瘤的治療劑和/或預防劑有用。
[0007][化1]
【主權項】
1. RET具有突變的腫瘤、以及所述腫瘤的轉移的治療和/或預防劑，其含有式（I)所示 的化合物、其鹽或它們的溶劑化物作為有效成分， [化1]
式中，R1S C η的烷基。
2. 權利要求1所述的治療和/或預防劑，其中，所述腫瘤選自急性骨髄性白血病、慢 性骨髄性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、 腦腫瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、骨髓增生異常綜合征、頭頸部癌、食道癌、胃 癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、膽囊癌、皮膚癌、惡性黑色素瘤、 腎癌、腎盂輸尿管癌、膀胱癌、子宮癌、睪丸癌、前立腺癌、以及由該腫瘤轉移而成的腫瘤。
3. 權利要求1所述的治療和/或預防劑，其中，所述腫瘤為甲狀腺癌或肺癌。
4. 權利要求1所述的治療和/或預防劑，其中，所述腫瘤為甲狀腺髓樣癌或非小細胞肺 癌。
5. 權利要求1~4中任一項所述的治療和/或預防劑，其中，所述腫瘤是具有RET基因 與其它基因的融合基因和/或RET蛋白與其它蛋白的融合蛋白的腫瘤。
6. 權利要求1~4中任一項所述的治療和/或預防劑，其中，所述腫瘤是RET基因和/ 或蛋白具有點突變的腫瘤。
7. 對RET具有突變的患者使用的腫瘤以及所述腫瘤的轉移的治療和/或預防劑，其含 有式（I)所示的化合物、其鹽或它們的溶劑化物作為有效成分， [化2]
式中，R1SC ^的烷基。
8. 權利要求7所述的治療和/或預防劑，其中，所述腫瘤為甲狀腺癌或肺癌。
9. 權利要求7或8所述的治療和/或預防劑，其中，所述患者是具有RET基因與其它基 因的融合基因和/或RET蛋白與其它蛋白的融合蛋白的患者。
10. 權利要求7或8所述的治療和/或預防劑，其中，所述患者是RET基因和/或蛋白 具有點突變的患者。
11. 權利要求1~9中任一項所述的治療和/或預防劑，其中，R1為乙基。
12. 權利要求1~11中任一項所述的治療和/或預防劑，其中，所述化合物為鹽酸鹽。 13. RET抑制劑，其含有式（I)的化合物、其鹽或它們的溶劑化物作為有效成分， [化3]
式中，R1SC ^的烷基。
14. 鑒定對式（I)所示的化合物、其鹽或它們的溶劑化物具有敏感性的患者的方法， 該方法包括：檢測由患者所得的試樣中的RET中的突變的存在的步驟、和 基于所述腫瘤中的RET中的突變的存在，確定或預備性地確定所述患者是對所述化合 物、其鹽或它們的溶劑化物具有敏感性的患者的步驟， [化4]
式中，R1SC ^的烷基。
15. 權利要求14所述的方法，其中，所述RET中的突變是引起RET酪氨酸激酶的活化的 突變。
16. 權利要求14或15所述的方法，其中，所述RET中的突變是：（a) RET酪氨酸激酶 的富含半胱氨酸的結構域中的突變、（b) RET酪氨酸激酶的酪氨酸激酶結構域中的突變、或 (c) RET的融合基因和/或RET的融合蛋白。
17. 權利要求14~16中任一項所述的方法，其中，所述腫瘤是具有RET的融合基因和 /或RET的融合蛋白的腫瘤。
18. 權利要求14或15所述的方法，其中，所述RET中的突變是：（a) RET酪氨酸激酶 的富含半胱氨酸的結構域中的突變、（b) RET酪氨酸激酶的酪氨酸激酶結構域中的突變、或 (c) RET基因與其它基因的融合基因和/或RET蛋白與其它蛋白的融合蛋白的形成。
19. 權利要求14、15或18所述的方法，其中，所述RET中的突變是RET基因與其它基因 的融合基因和/或RET蛋白與其它蛋白的融合蛋白的形成。
20. 權利要求19所述的方法，其中，其它基因和蛋白是KIF5B、CCDC6、NC0A4或TRM33。
21. 權利要求18~20中任一項所述的方法，其中，所述RET基因與其它基因的融合基 因和RET蛋白與其它蛋白的融合蛋白包含RET基因或蛋白的酪氨酸激酶結構域、以及其它 基因或蛋白的卷曲螺旋結構域。
22. 權利要求14或15所述的方法，其中，所述RET中的突變是點突變。
23. 權利要求22所述的方法，其中，所述點突變是RET酪氨酸激酶的富含半胱氨酸的結 構域或酪氨酸激酶結構域中的點突變。
24. 權利要求14~23中任一項所述的方法，其中，所述患者是甲狀腺癌或肺癌的患者。
25. 權利要求14~24中任一項所述的方法，其中，所述患者是甲狀腺髓樣癌或非小細 胞肺癌的患者。
【專利摘要】下述通式（I）：［式中的符號參照說明書的定義］所示的化合物或其鹽等是RET抑制劑、RET酪氨酸激酶的抑制劑，對包括RET具有突變的癌、癌轉移的疾病的預防或治療劑等有用。
【IPC分類】C07D401-04, A61P43-00, C12Q1-68, A61K31-5377, A61P35-02, A61P35-04, A61P35-00, C12N15-09
【公開號】CN104640548
【申請號】CN201380049730
【發明人】兒玉達史, 坂本洋, 塚口敏之
【申請人】中外制藥株式會社
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2013年9月24日
【公告號】CA2885722A1, EP2902029A1, US20150272958, WO2014050781A1