芐達賴氨酸滴眼液及制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥領域，具體涉及芐達賴氨酸滴眼液的組方及制備方法。
【背景技術】
[0002]節達賴氨酸(BendazacLysine, BDZL)首先由Angelini制藥集團于1983年在意大利上市，在1990年Balfeeur和Clissold綜述了各國的研宄結果，肯定了節達賴氨酸的抗白內障作用。芐達賴氨酸對晶狀體AR有抑制作用，可以抑制眼睛中AR的活性，達到預防或治療白內障的目的。
[0003]文獻報道，芐達賴氨酸不誘發體內、外染色體損傷；未發現口服芐達賴氨酸對孕鼠健康和子鼠胚胎發育產生影響，也沒用發現子鼠骨骼、外觀及內臟畸形。在大劑量(900mg/kg)下口服對大鼠呼吸、血壓、心率變化，未發現明顯影響，對小鼠神經系統反應性也沒有明顯變化。由以上結果可看出，芐達賴氨酸在治療劑量范圍內未見明顯毒副作用。
[0004]專利CN100263628C、CN200610105166.5 及 CN200510094583.X 等專利都詳細描述了芐達賴氨酸滴眼液的制備方法，但其所述的處方中沒有充分考慮到其對眼睛對刺激作用。而且多數專利添加了硫柳汞鈉作為防腐劑，根據國內原研市售制劑莎普愛思說明書，滴眼液中防腐劑為硫柳汞鈉。
[0005]硫柳汞鈉是廣泛用于皮膚傷口消毒、眼鼻粘膜炎癥、手術前皮膚消毒及尿道灌洗，還用作生物制劑、藥物制劑和角膜接觸鏡溶液中的防腐劑。作為疫苗制劑、滴眼劑、滴鼻劑和角膜接觸鏡溶液中的防腐劑，其安全性受到質疑。有報道指出，使用本品作為防腐劑對疫苗可引起嚴重不良反應，通常會伴有紅斑、丘瘆或皰瘆癥狀。因此美國和歐洲對權威管理機構均建議中疫苗制劑中的使用應逐漸被淘汰。有積累性作用的危險。而且硫柳汞在日光下易分解，作為防腐劑時易與塑料瓶有反應，其稀溶液不耐熱，在堿性時不穩定。
[0006]最常用增稠劑為羥丙基甲基纖維素，具有良好的增稠能力，應用廣泛，但對于眼部用的增稠劑，應選擇對人體更有益的輔料。
[0007]專利CN201310446810.5詳細記述了芐達賴氨酸滴眼液的制備方法，所用pH調節劑為NaOH/HCL，其步驟為:
Cl)取處方約80%的注射用水，加熱至85?100°C，至攪拌下加入增粘劑，85?100°C攪拌30min ；
(2)另取處方量的芐達賴氨酸、賴氨酸或其可藥用鹽、苯扎氯胺、硼酸、穩定劑、螯合劑、滲透壓調節劑加入到上述溶液中，攪拌溶解；
(3)上述溶液攪拌下冷卻至室溫；
(4)再補加注射用水稀釋至全量；
(5)調節pH至7.2?7.4 ;
(6)中間體檢驗合格后通過0.22 μ m微孔濾膜過濾；
(7)無菌灌裝于滴眼液瓶中，即得。
【發明內容】
[0008]本發明的目的是提供一種芐達賴氨酸滴眼液，用于治療白內障，克服現有的以芐達賴氨酸為活性成分的白內障治療藥存在的上述不足。
[0009]本發明的另一個目的是提供一種芐達賴氨酸滴眼液的制備方法，使其得以工業化生產，滿足社會需求。
[0010]本發明的芐達賴氨酸滴眼液處方組成為:
每100ml滴眼液中含芐達賴氨酸5.0g,增稠劑0.1?3g，緩沖劑0.02?2g，等滲劑4?15g，防腐劑0.1?2g，穩定劑0.01?0.lg, L-賴氨酸0.01?5g。其余為注射用水。其中的緩沖劑為磷酸二氫鈉與磷酸氫二鈉的混合。所做的改良是:增稠劑為透明質酸或海藻酸鈉；等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、山梨醇、丙二醇、甘油、葡萄糖中的一種或多種；防腐劑為羥苯乙酯或過硼酸鈉；穩定劑為依地酸二鈉或維生素C ;降低刺激性物質為L-賴氨酸。
[0011]一種芐達賴氨酸滴眼液的制備方法，其步驟為:
(O取處方約80%的注射用水，加熱至85?100°C，至攪拌下加入增稠劑，使其充分溶脹至澄清溶液；
(2)另取處方量的芐達賴氨酸、L-賴氨酸、等滲劑、防腐劑、穩定劑加入到上述溶液中，攪拌溶解；
(3)上述溶液攪拌下冷卻至室溫；
(4)再補加注射用水稀釋至全量；
(5)中間體檢驗合格后通過0.22 μ m微孔濾膜過濾；
(6)無菌灌裝于滴眼液瓶中，即得。
[0012]本發明的積極效果是找到了新的抑菌劑代替硫柳汞鈉，減去了硫柳汞鈉潛在危害性；選取透明質酸作為增稠劑，不僅增加了粘稠度，而且它還是肌膚水嫩的重要基礎物質，本身是人體的一種成分，有特殊的保水作用。進而增加了眼睛的水潤性，可以延長滴眼液至眼表面、淚膜或其他部位的保留時間，進而提高生物利用度。海藻酸鈉是一種天然多糖，具有藥物制劑輔料所需的穩定性、溶解性、粘性和安全性。具有成膜的能力，將其用于滴眼劑可以很好的提高藥物的利用度。本發明中加入了 L-賴氨酸，降低了滴眼液的刺激性。pH對眼睛也有一定對刺激性，正常淚液pH在7.2-7.4之間，因此，該滴眼液應與人眼具有相近的pH,利用磷酸鹽緩沖溶液調節pH值，減少再次操作的麻煩。
[0013]以下為本發明芐達賴氨酸滴眼液的穩定性、抑菌效力及刺激性試驗:
I)加速穩定性試驗
按《化學藥物穩定性研宄技術指導原則》要求，對本公司自制三批樣品進行加速試驗研宄。供試品分別在40°C ±2°C、RH20%±5°C條件下進行6個月加速試驗，在試驗期間第0、
1、2、3、6個月取樣檢測考察指標，結果與O月樣品比較。結果表明，三批樣品經過半年的穩定性考察，其外觀性狀、PH值、滲透壓、可見異物、含量測定、有關物質等的測定結果均符合標準要求。
[0014]2)抑菌效力試驗
按《中國藥典》2010年版二部“抑菌效力檢查法指導原則”的要求，對本發明的處方進行抑菌效能試驗。加入抑菌劑，結果顯示7天菌數下降1.251g，14天菌數下降1.483g，28天菌數下降2.034g，與初始值比，7天、14天、28天菌數未增加。產品質量穩定。
[0015]3)刺激性試驗
與市售參比制劑(莎普愛思)進行對比研宄，對家兔眼采用連續給藥3天，以考察芐達賴氨酸滴眼液局部應用后產生刺激性程度。
[0016]選取眼部檢查無損傷的合格家兔6只，隨機平均分為兩組，采用動物同體左右側自身對比法，一組左眼滴入芐達賴氨酸滴眼液0.1ml，另一組左眼滴入參比制劑0.1ml (每天給藥3次，間隔4小時，連續給藥3天)，右眼均滴入生理鹽水0.1ml作為對照。每天給藥前及給藥后用放大鏡肉眼觀察角膜、虹膜、結膜、上下眼瞼是否有刺激性，并對刺激性進行評分。末次給藥后24h將動物用乙醚麻醉，滴入1%熒光素鈉在裂隙燈下觀察有無刺激性。
[0017]試驗結果表明，本發明的芐達賴氨酸滴眼液的眼刺激性顯著低于市售參比制劑。
【具體實施方式】
[0018]實施例1:
(I)處方I包括芐達賴氨酸5.0g，透明質酸0.lg，磷酸二氫鈉0.02g，磷酸氫二鈉0.6g，氯化鈉4g，過硼酸鈉0.lg，依地酸二鈉0.0lg, L-賴氨酸0.0lg，然后加注射用水定容至100ml0
[0019](2)制備工藝:取處方約800ml的注射用水，加熱至85°C?100°C，在攪拌下加入透明質酸，使其充分分散溶脹至澄清溶液；另取處方量的芐達賴氨酸、過硼酸鈉、L-賴氨酸、氯化鈉、依地酸二鈉、磷酸二氫鈉及磷酸氫二鈉加入到上述溶液中，攪拌溶解，在攪拌下冷卻至室溫；補加注射用水至全量；中間體檢驗合格后通過0.22 μπι微孔濾膜過濾；在無菌灌裝于滴眼液瓶中，即得。
[0020]實施例2:
Cl)處方2包括芐達賴氨酸5.0g，透明質酸0.8g，磷酸二氫鈉0.08g，磷酸氫二鈉1.0g，葡萄糖10 g，輕苯乙醋0.6g，維生素C 0.05 g，L-賴氨酸lg，然后加注射用水定容至100ml0
[0021](2)制備工藝:取處方約800ml的注射用水，加熱至85°C?100°C，在攪拌下加入透明質酸，使其充分分散溶脹至澄清溶液；另取處方量的芐達賴氨酸、羥苯乙酯、L-賴氨酸、葡萄糖、維生素C、磷酸二氫鈉及磷酸氫二鈉加入到上述溶液中，攪拌溶解，在攪拌下冷卻至室溫；補加注射用水至全量；中間體檢驗合格后通過0.22 μπι微孔濾膜過濾；在無菌灌裝于滴眼液瓶中，即得。
[0022]實施例3:
(1)處方3包括芐達賴氨酸5.0g,海藻酸鈉3g，磷酸二氫鈉0.1g,磷酸氫二鈉2.0g,甘油15g，過硼酸鈉2g，維生素C 0.lg, L-賴氨酸5g，然后加注射用水定容至100ml
(2)制備工藝:取處方約800ml的注射用水，加熱至85°C?100°C，在攪拌下加入海藻酸鈉，使其充分分散溶脹至澄清溶液；另取處方量的芐達賴氨酸、過硼酸鈉、L-賴氨酸、甘油、維生素C、磷酸二氫鈉及磷酸氫二鈉加入到上述溶液中，攪拌溶解，在攪拌下冷卻至室溫；補加注射用水至全量；中間體檢驗合格后通過0.22 μπι微孔濾膜過濾；在無菌灌裝于滴眼液瓶中，即得。
【主權項】
1.一種芐達賴氨酸滴眼液，由活性成分芐達賴氨酸及輔料組成，每100ml滴眼液中含芐達賴氨酸5.0g、增稠劑0.1?3g、緩沖劑0.01?lg、等滲劑2?15g、防腐劑0.1?2g、穩定劑0.001?0.5g、L-賴氨酸0.01?1g ;其中的緩沖劑為磷酸二氫鈉與磷酸氫二鈉的混合；其特征是:增稠劑用透明質酸或海藻酸鈉，防腐劑用羥苯乙酯或過硼酸鈉，穩定劑用依地酸二鈉或維生素C，等滲劑用氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、山梨醇、丙二醇、甘油、葡萄糖中的一種或多種。
2.一種制備權利要求1芐達賴氨酸滴眼液的方法，其制備步驟如下: (1)取處方約70%的注射用水，加熱至85?95°C，至攪拌下加入增稠劑，使其充分溶脹至澄清溶液； (2)另取處方量的芐達賴氨酸、L-賴氨酸、等滲劑、防腐劑、穩定劑加入到上述溶液中，攪拌溶解； (3)將步驟(2)所得溶液攪拌下冷卻至室溫； (4)經步驟(3)的溶液再補加注射用水稀釋至全量； (5)中間體檢驗合格后通過0.22 μ m微孔濾膜過濾； (6)無菌灌裝于滴眼液瓶中，即得。
【專利摘要】一種芐達賴氨酸滴眼液及制備方法，滴眼液處方為每1000ml滴眼液中含芐達賴氨酸5.0g、增稠劑0.1～3g、緩沖劑0.01～1g、等滲劑2～15g，防腐劑0.1～2g，穩定劑0.001～0.5g，L-賴氨酸0.01～10g，其余為注射用水。所做的改良是：增稠劑為透明質酸或海藻酸鈉；等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、山梨醇、丙二醇、甘油、葡萄糖中的一種或多種；防腐劑為羥苯乙酯或過硼酸鈉；穩定劑為依地酸二鈉或維生素C。制備方法為：注射用水，加熱，攪拌加入增稠劑，再將芐達賴氨酸、L-賴氨酸、等滲劑、防腐劑、穩定劑加入到上述溶液中，攪拌溶解；冷卻至室溫；補注射用水至全量；本發明的積極效果是降低了滴眼液的刺激性；增加了眼睛的水潤性，具有成膜的能力，提高生物利用度。
【IPC分類】A61P27-12, A61K47-18, A61K47-36, A61K31-416, A61K9-08
【公開號】CN104622800
【申請號】CN201510055166
【發明人】曹翠, 閻君, 白冰, 王化錄, 林子琦, 劉學峰, 于施
【申請人】吉林修正藥業新藥開發有限公司
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2015年2月3日