含有盧立康唑的藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物組合物。具體而言，本發明涉及含有盧立康唑（Iuliconazole)的 藥物組合物，其中盧立康唑類似物的生成或形成受到了抑制。
【背景技術】
[0002] 盧立康唑為抗真菌劑，其在對真菌的作用方面是出色的。目前，盧立康唑被廣泛 用作用于腳癬或體癬的藥物或藥品，并且其也將被應用于甲癬。關于盧立康唑的藥物制劑 (藥品制劑），已知應該解決的問題是盧立康唑被轉化為立體異構體，如SE異構體和Z異構 體，以及施用后立即引起盧立康唑的結晶（參見例如，專利文件1至6)。
[0003] 現有技術文件
[0004] 專利文件：
[0005] 專利文件 I :W02007/102241 ;
[0006] 專利文件 2 :W〇 2〇〇7/l〇2242 ;
[0007] 專利文件 3 :W〇2〇〇7/l〇 2243 ;
[0008] 專利文件 4 :W02009/031642 ;
[0009] 專利文件 5 :W02009/031643 ;
[0010] 專利文件 6 :TO2009/031644。
【發明內容】
[0011] 技術問題
[0012] 在對該物質的劑型制劑作進一步研究時揭示，在該物質的開發過程中未知的類似 物在進行藥物制劑相關的儲存試驗時在儲存期間偶然出現，所述儲存試驗在嚴格條件下 (在60°C進行儲存試驗3周）或在加速條件下（在40°C進行儲存試驗6個月）進行。目 前，已經揭示，這種類似物最初未包含在活性成分中，并且所述類似物是在制備藥物制劑且 使其進行儲存試驗時首次生成或形成的。這種類似物的生成或形成情況根據所選擇的溶劑 類型而不同。作為結構確認的結果，已經揭示，所述類似物是盧立康唑的氰基被水解并轉化 為酰胺基團的酰胺形式。如上所述，盧立康唑的酰胺形式并不是得自活性成分。因此，盧立 康唑的酰胺形式是在制備藥物制劑時通過偶然加入易于促進酰胺形式的形成的組分并且 在進行加速試驗或嚴格試驗時首次生成或形成的。因此，肯定的是，在本發明之前，含有盧 立康唑的酰胺形式的盧立康唑藥物制劑在世界上是不存在的。
[0013] 在盧立康唑的開發過程中，由化學式（2)表示的酰胺衍生物完全是未知的。也完 全未知的是，該物質的存在或不存在是與針對所述藥物制劑進行溶劑選擇有關的重要指 標。此外，由化學式（2)表示的酰胺衍生物是尚未在任何文獻中描述的新的物質。一般而 言，已知的是腈會通過酸或堿與水發生加成反應，將腈轉化為酰胺。因此，認為如上所述的 物質是通過水與盧立康唑中氰基加成形成的。然而，在一般情況下很難推測所述的化合物 是在儲存條件下依賴于溶劑類型而生成或形成的。也完全未知并且也不可能預測的是，如 上所述的酰胺形式的生成可通過將不是酸性或堿性的任何組分組合來避免。此外，氰基和 以下物質之間的關系也是完全未知的：肉豆蘧酸異丙酯、中鏈脂肪酸甘油三酯、三乙酸甘油 酯、枸櫞酸三乙酯、丙酮、甲基乙基酮、POE脂肪酸酯、POE烷基（鏈烯基）醚、脫水山梨糖醇 脂肪酸酯、POE脫水山梨糖醇脂肪酸酯、POE氫化蓖麻油、二元酸酯、羥基亞乙基二膦酸和水 楊酸乙二醇酯。在本發明之前，對所述的示例性情況（即酰胺形式的生成或形成依賴于所 用的溶劑類型而被促進或抑制）幾乎是未知的。
[0014] 在其中與外用制劑相關的每日給藥總量不超過Ig的外用盧立康唑制劑的情形 中，由藥事法確定是否之后需要進行隨訪（跟蹤）調查，這取決于類似物的形成量是否高于 0.2%或不超過0.2%。根據這一事實，極其顯著的是，作為施用物（application items)的 類似物的數目可通過將任何具體的類似物物質的形成量抑制到不超過〇. 2%來減少。不夸 張的說，正在等待所述方法的出現。此外，關于含有盧立康唑的外用制劑，確認的是，其中在 60°C儲存3周的嚴格條件下所述酰胺形式的形成量相對于活性成分不超過0. 2%的藥物制 劑（即使所述藥物制劑含有促進所述酰胺形式形成的任何組分或成分）作為盧立康唑的藥 物制劑是有用的藥物制劑。
【主權項】
1. 藥物組合物，其含有1)由化學式（1)表示的盧立康唑，和2)選自以下的一種組分 或兩種或更多種組分：羧酸及其衍生物、酮、磷酸及其衍生物、局部麻醉藥、抗組胺劑和基于 POE的非離子型表面活性劑，其中： 在60°C儲存3周或在40°C儲存6個月后，由化學式（2)表示的酰胺形式的含量相對于 盧立康唑的加入量按質量計不超過0.2% :
化學式（1):盧立康唑 化學式（2)
2. 權利要求1的藥物組合物，其中選自羧酸及其衍生物、酮、磷酸及其衍生物、局部麻 醉藥、抗組胺劑以及基于POE的非離子型表面活性劑的組分選自下組（A): (A) 羧酸及其衍生物，選自：肉豆蘧酸異丙酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、中鏈脂肪酸甘油三 酯、三乙酸甘油酯、枸櫞酸三乙酯、二元酸酯和水楊酸乙二醇酯； 酮，選自：丙酮和甲基乙基酮； 磷酸及其衍生物，選自：羥基亞乙基二膦酸； 局部麻醉藥，選自：利多卡因及其鹽； 抗組胺劑，選自：苯海拉明及其鹽； 基于POE的非離子型表面活性劑，選自：POE脂肪酸酯、POE烷基（鏈烯基）醚、POE脫 水山梨糖醇脂肪酸酯和POE氫化蓖麻油。
3. 權利要求1或2的藥物組合物，其進一步含有選自以下的一種組分或兩種或更多種 組分：多元醇；中鏈、長鏈或環狀的一元醇；以及吡咯烷酮及其衍生物。
4. 權利要求3的藥物組合物，其中所述多元醇；中鏈、長鏈或環狀的一元醇；以及吡咯 烷酮及其衍生物選自下組（B): (B) 多元醇，選自：1，3-丁二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇和甘油； 中鏈、長鏈或環狀的一元醇，選自：芐醇、油醇和異硬脂醇； 吡咯烷酮及其衍生物，選自：吡咯烷酮及其衍生物。
5. 藥物組合物，其含有1)由化學式（1)表示的盧立康唑，和2)按質量計少于1 %的選 自以下的一種組分或兩種或更多種組分：多元醇；中鏈、長鏈或環狀的一元醇；以及吡咯烷 酮及其衍生物，其中 ： 在60°C儲存3周或在40°C儲存6個月后，由化學式（2)表示的酰胺形式的含量相對于 盧立康唑的加入量按質量計不超過0.2% :
化學式（2):酰胺形式。
6. 權利要求5的藥物組合物，其中選自多元醇；中鏈、長鏈或環狀的一元醇；以及吡咯 烷酮及其衍生物的一種組分或兩種或更多種組分選自下組（B): (B) 多元醇，選自：1，3_ 丁二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇和甘油； 中鏈、長鏈或環狀的一元醇，選自：芐醇、油醇和異硬脂醇； 吡咯烷酮及其衍生物，選自：吡咯烷酮及其衍生物。
7. 權利要求1至6中任一項的藥物組合物，其中所述藥物組合物為液體劑或乳膏劑。
8. 用于抑制由化學式（1)表示的盧立康唑在60°C儲存3周或在40°C儲存6個月的儲 存條件下轉化為由化學式（2)表示的酰胺形式的轉化抑制劑，所述轉化抑制劑由選自以下 的一種組分或兩種或更多種組分組成：羧酸及其衍生物、酮、磷酸及其衍生物、局部麻醉藥、 抗組胺劑和基于POE的非離子型表面活性劑：
化學式（2):酰胺形式。
9.用于生產含有盧立康唑作為主藥的藥物組合物的方法，所述方法包括： 如下制備藥物制劑的步驟：使1)由化學式（1)表示的盧立康唑與以下的2)和3)含在 一起，所述2)為選自以下的一種組分或兩種或更多種組分：羧酸及其衍生物、酮、磷酸及其 衍生物、局部麻醉藥、抗組胺劑和基于P0E的非離子型表面活性劑，以及所述3)為選自以下 的一種組分或兩種或更多種組分：多元醇；中鏈、長鏈或環狀的一元醇；以及吡咯烷酮及其 衍生物；和 通過在嚴格條件下（在60°C儲存3周）或在加速條件下（在40°C儲存6個月）進行 儲存試驗確認酰胺形式的量按質量計不超過盧立康唑的加入量的0. 2%的步驟：
化學式（1):盧立康唑
化學式（2):酰胺形式。
10.通過如權利要求9中定義的方法生產的包含盧立康唑作為主藥的藥物組合物。
【專利摘要】本申請提供了控制與含有盧立康唑的藥物組合物相關的所形成的酰胺形式的形成量的方法。本申請披露了藥物組合物，其含有1)盧立康唑，和2)選自以下的一種組分或兩種或更多種組分：羧酸及其衍生物、酮、磷酸及其衍生物、局部麻醉藥、抗組胺劑和基于POE的非離子型表面活性劑；其中在60℃儲存3周或在40℃儲存6個月后，盧立康唑的酰胺衍生物的含量相對于盧立康唑的加入量按質量計不超過0.2％。
【IPC分類】A61K31-4178
【公開號】CN104619320
【申請號】CN201380047768
【發明人】增田孝明, 小林浩一
【申請人】寶麗制藥股份有限公司, 日本農藥株式會社
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2013年8月28日
【公告號】EP2895164A1, US20150238606, WO2014042043A1, WO2014042043A9