阿瑞匹坦注射制劑的制作方法
【專利說明】阿瑞匹坦注射制劑
[0001] 本申請要求2012年5月24日提交的具有序號61/651501的美國臨時申請以及 2013年3月15日提交的具有序號61/798276的美國臨時申請的優先權，兩者通過引用并入 本文。 發明領域
[0002] 本發明領域是給個體施用阿瑞匹坦的胃腸外、特別是注射劑型。在特別優選的劑 型中，阿瑞匹坦是穩定且溶解的形式。
[0003] 背景
[0004] 阿瑞匹坦（5-([(2R，3S)-2-((R)-1-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙氧 基）-3-(4-氟-苯基）嗎啉代]甲基2, 4-三唑-3 (2H)-酮）是止吐化合物，屬于 通過阻斷神經激肽（NKl)受體而介導其作用的P物質拮抗劑類別。阿瑞匹坦是人類P物 質NK-I受體的選擇性高親和力拮抗劑,并且由Merck & Co.生產（可以商品名 得）。其可作為口服膠囊獲得，用于預防和控制急性和延遲的化療誘導的惡心和嘔吐，并且 用于預防手術后的惡心和嘔吐。
[0005] 阿瑞匹坦是白色至灰白色的結晶固體，具有534. 43的分子量和以下結構：
[0006]
【主權項】
1. 一種注射用阿瑞匹坦無菌液體制劑，包括： 水性單相溶劑系統，包括水、第一共溶劑、表面活性劑和第二共溶劑； 其中所述第一共溶劑和所述表面活性劑W在溶解阿瑞匹坦方面協同的比率存在； 其中所述第二共溶劑W等于或小于所述水和所述第一共溶劑總和的6體積％的量存 在；和 濃度至少5mg/ml的阿瑞匹坦。
2. 權利要求1所述的無菌液體制劑，其中所述第一共溶劑是短鏈醇。
3. 權利要求2所述的無菌液體制劑，其中所述短鏈醇是己醇。
4. 權利要求1所述的無菌液體制劑，其中所述表面活性劑是非離子表面活性劑。
5. 權利要求4所述的無菌液體制劑，其中所述非離子表面活性劑是聚山梨醋。
6. 權利要求1所述的無菌液體制劑，其中所述第二共溶劑是短鏈聚己二醇或二甲基己 醜胺。
7. 權利要求6所述的無菌液體制劑，其中所述第二共溶劑是短鏈聚己二醇并且W等于 或小于3體積％的量存在。
8. 權利要求6所述的無菌液體制劑，其中所述第二共溶劑是二甲基己醜胺并且W等于 或小于1體積％的量存在。
9. 權利要求1所述的無菌液體制劑，其中所述第一共溶劑是己醇，所述第二共溶劑是 短鏈聚己二醇或二甲基己醜胺，并且其中所述表面活性劑是聚山梨醋。
10. 權利要求1所述的無菌液體制劑，其中所述無菌液體制劑沒有所述第二共溶劑。
11. 一種用于制備注射用阿瑞匹坦無菌液體制劑的試劑盒，所述試劑盒包括： (a)包括溶劑系統的第一容器，所述溶劑系統包括第一共溶劑、表面活性劑和任選的第 -共溶劑； 其中所述第一共溶劑和所述表面活性劑W在溶解阿瑞匹坦方面協同的比率存在； 其中所述任選的第二共溶劑W等于或小于所述第一共溶劑和所述表面活性劑總和的 30體積％的量存在； 濃度至少9mg/ml的阿瑞匹坦； 化）包括無菌水性稀釋劑的第二容器，所述無菌水性稀釋劑的量足W使阿瑞匹坦稀釋 成至少5mg/ml濃度；并且 其中非水性溶劑系統和所述無菌水性稀釋劑W如下量存在；使得濃度至少5mg/ml的 阿瑞匹坦在所述無菌液體制劑中完全溶解且穩定。
12. 權利要求11所述的試劑盒，其中所述第一共溶劑是短鏈醇，并且其中所述表面活 性劑是非離子表面活性劑。
13. 權利要求11所述的試劑盒，其中所述第二共溶劑是短鏈聚己二醇或二甲基己醜 胺。
14. 權利要求11所述的試劑盒，其中所述無菌水性稀釋劑是水。
15. -種增加阿瑞匹坦在水性溶液中溶解度和穩定性的方法，該方法包括： 制備水性單相溶劑系統，包括水、第一共溶劑和表面活性劑，其中所述第一共溶劑和所 述表面活性劑W在溶解阿瑞匹坦方面協同的比率存在； 將阿瑞匹坦溶解于第二共溶劑W形成濃縮的阿瑞匹坦溶液； 將所述濃縮的阿瑞匹坦溶液與所述水性單相溶劑系統組合，從而形成具有增加的阿瑞 匹坦溶解度和穩定性的阿瑞匹坦制劑。
16. 權利要求15所述的方法，其中所述第一共溶劑是短鏈醇。
17. 權利要求15所述的方法，其中所述表面活性劑是非離子表面活性劑。
18. 權利要求15所述的方法，其中所述第二共溶劑是短鏈聚己二醇或二甲基己醜胺。
19. 權利要求15所述的方法，其中阿瑞匹坦制劑含有至少5mg/ml阿瑞匹坦。
20. 權利要求15所述的方法，其中所述阿瑞匹坦制劑中的阿瑞匹坦在4(TC和75 %相對 濕度下儲存時保持為溶液持續至少一個月。
【專利摘要】制備了水性穩定且隨時使用的阿瑞匹坦制劑。特別優選的制劑包括共溶劑和表面活性劑的協同組合，并且可以進一步包括第二共溶劑。在考慮的制劑的其他優點中，阿瑞匹坦以高濃度溶解并在甚至延長的時段內保持溶解和穩定。
【IPC分類】A61K47-18, A61P1-08, A61K47-10, A61K31-5377, A61K47-26, A61K47-34, A61K9-08
【公開號】CN104619312
【申請號】CN201380027152
【發明人】T·欣戈拉尼, K·索皮梅思, 其他發明人請求不公開姓名
【申請人】因諾制藥有限公司
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2013年5月24日
【公告號】CA2874700A1, EP2855436A2, US20130317016, WO2013177501A2, WO2013177501A3, WO2013177501A4