一種供注射用復合乳糖的生產方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種供注射用復合乳糖的生產方法。
【背景技術】
[0002] 乳糖是一種雙糖，由一分子葡萄糖和一分子半乳糖所構成，在自然條件下，存在于 哺乳動物的乳汁中，工業生產中，常從乳清中提取，乳糖粗品中含有少量葡萄糖、半乳糖、果 糖、蛋白質、氨基酸。在醫藥領域，乳糖有著重要的應用，作為凍干劑支架，它較其他常用凍 干劑(例如：葡萄糖、甘露醇等）最大的區別在于，后者為單糖，分子質量相對較低，凍干時的 玻璃化轉變溫度也較低，且凍干過程也是一個結晶過程，對某些比較"脆弱"的凍干劑，這一 結晶過程具有極強的破壞作用；另外玻璃化轉變溫度較高的乳糖在凍干過程中并無結晶產 生，而是以無定型存在，對主成分或某些特殊制劑不具破壞作用，因此在這類制劑中，乳糖 通常都扮演了"凍干保護劑"的角色。
[0003] 由于乳糖的眾多的優良特性，使得它在凍干制劑領域，尤其在新型給藥系統(納米 乳劑、脂質體等）的應用中具有不可替代的作用。但由于來源比較特殊，其經過傳統的純化 工藝生產的乳糖，由于存在諸多雜質，在注射給藥時極易引起諸如蕁麻疹、咳嗽、發熱、休克 等一系列不良反應，這使原本性能優良的乳糖在注射劑產品中的應用受到了極大的限制。
[0004] 中國專利申請201210437448. 0公開的乳糖的精制方法，該方法用于生產注射用 的乳糖，但在沒有去除乳糖粗品中果糖、葡萄糖、半乳糖、氨基酸和蛋白質的情況下，采用 50~70°C的高溫溶解，容易產生美拉德反應，特別是生成的果糖基氨基酸對人體構成損害。
[0005] 目前的純化工藝尚達不到生產注射級乳糖的要求，因此迫切需要新的純化乳糖的 工藝，以制備一種安全可靠的用于注射劑的乳糖。
【發明內容】
[0006] 為了解決目前藥用乳糖純度不高，存在殘留蛋白，達不到注射劑要求這一問題，且 凍干保護效能仍然不足，本發明提供了一種乳糖的純化方法，純化后的乳糖可用于注射劑 產品。
[0007] 本發明采用納濾和重結晶相結合的方法純化乳糖， 與專利申請201210437448. 0中所述乳糖的精制方法相比，本發明采用超濾和納濾相 結合的過濾方法，去除蛋白質、病毒和細菌，截留分子量在200~1000的物質，得到純度較高 的乳糖，接著采用高溫溶解，再用醇水結晶的方法進一步去除蛋白質，并且乙醇的終含量控 制在70~75%之間，在冷卻結晶的同時對系統進行進一步的殺菌。
[0008] 本發明的技術方案如下： 一種藥用復合乳糖的生產方法，所述藥用復合乳糖的生產工藝步驟如下： 1. 取乳糖粗品適量，加入2. 4~4倍重量的水，攪拌加熱至30~ 4 (TC，制成乳糖溶液； 2. 將乳糖經過截流量為3000MW的超濾裝置進行過濾； 3. 將濾液經過納濾裝置進行過濾； 4. 將濾渣收集，加入I. 3~2. 5倍重量的純化水，攪拌加熱至50~70°C，制成乳糖溶液； 5. 將步驟4中的乳糖溶液，加入3~3. 8倍體積的乙醇，攪拌降溫至KTC，析出晶體，此 過程保持〇. 1~5小時； 6. 將有晶體析出的溶液離心，收集晶體； 7. 將步驟（6)所得的晶體與粘稠溶液均勻混合； 8. 噴霧干燥，即得。
[0009] 步驟1中所述的乳糖粗品為市售的普通乳糖或藥用乳糖； 所述的粘稠溶液為羥丙基甲基纖維素水溶液。
[0010] 其中復合乳糖由95% - 99%的乳糖和1 % - 5%的羥丙基甲基纖維素。
[0011] 本發明通過采用超濾、納濾和醇水重結晶的方法，對蛋白質的清除率達到99. 99% 以上，對果糖、葡萄糖、氨基酸的清除率達99%以上，方便后續步驟的高溫溶解。本發明制得 的乳糖殘留蛋白含量顯著減少，可減少臨床使用中因異源蛋白導致的不良反應，并且在高 溫溶解過程中不會產生糖基氨基酸，尤其是果糖基氨基酸，減少了對人體的危害，解決了普 通口服級別乳糖用于注射劑時存在的一系列不良反應的問題，并極大的提高了凍干保護效 能。可用于注射劑中，為制藥行業新給藥注射劑型的開發提供了一種優良輔料。本發明提 供的純化工藝簡單可行，收率高，成本較低，環境友好，適合于工業大生產。
【具體實施方式】
[0012] 以下通過實施例來對本
【發明內容】
做進一步說明。
[0013] 實施例1 : 1. 稱取乳糖粗品l〇〇g，加入400ml純化水，攪拌加熱至30°C，使其完全溶解形成乳糖 溶液； 2. 將乳糖粗品溶液用截留分子量為3000MW的超濾柱進行過濾； 3. 將經過超濾后的乳糖溶液進行納濾； 4. 將濾出的乳糖加入150ml純化水中，攪拌加熱至70°C，使其完全溶解成乳糖溶液； 5. 將步驟4中的乳糖溶液中加入450ml乙醇，攪拌冷卻至KTC，析出晶體，此過程保持 0. 5小時； 6. 將有晶體析出的溶液經濾袋式離心機進行離心，收集晶體； 7. 取99克晶體與IOOml含有1 %的羥丙基甲基纖維素溶液攪拌混勻后噴霧干燥即得。
[0014] 實施例2 : 1. 稱取乳糖粗品20Kg，加入62L純化水，攪拌加熱至40°C，使其完全溶解形成乳糖溶 液； 2. 將乳糖粗品溶液用截留分子量為3000MW的超濾柱進行過濾； 3. 將經過超濾后的乳糖溶液進行納濾； 4. 將濾出的乳糖加入30L純化水中，攪拌加熱至70°C，使其完全溶解成乳糖溶液； 5. 將步驟4中的乳糖溶液中加入100L乙醇，攪拌冷卻至KTC，析出晶體，此過程保持 1小時； 6. 將有晶體析出的溶液經濾袋式離心機進行離心，收集晶體； 7. 取9 7克晶體與I 0 0 m 1含有3 %的羥丙基甲基纖維素溶液攪拌混勻后噴霧干 燥即得。
[0015] 實施例3: 1. 稱取乳糖粗品20Kg，加入62L純化水，攪拌加熱至3 5 °C，使其完全溶解形成乳糖 溶液； 2. 將乳糖粗品溶液用截留分子量為3000MW的超濾柱進行過濾； 3. 將經過超濾后的乳糖溶液進行納濾； 4. 將濾出的乳糖加入32L純化水中，攪拌加熱至70°C，使其完全溶解成乳糖溶液； 5. 將步驟4中的乳糖溶液中加入100L乙醇，攪拌冷卻至KTC，析出晶體，此過程保持 1小時； 6. 將有晶體析出的溶液經濾袋式離心機進行離心，收集晶體； 7. 取9 8克晶體與I 0 0 m 1含有2 %的羥丙基甲基纖維素溶液攪拌混勻后噴霧干 燥即得。
[0016] 實施例4: 1. 稱取乳糖粗品25Kg，加入80L純化水，攪拌加熱至40°C，使其完全溶解形成乳糖溶 液； 2. 將乳糖粗品溶液用截留分子量為3000MW的超濾柱進行過濾； 3. 將經過超濾后的乳糖溶液進行納濾； 4. 將濾出的乳糖加入60L純化水中，攪拌加熱至50°C，使其完全溶解成乳糖溶液； 5. 將步驟4中的乳糖溶液中加入180L乙醇，攪拌冷卻至KTC，析出晶體，此過程保持 1小時； 6. 將有晶體析出的溶液經濾袋式離心機進行離心，收集晶體； 7. 取9 5克晶體與I 0 0 m 1含有5 %的羥丙基甲基纖維素溶液攪拌混勻后噴霧干 燥即得。
[0017] 實驗例產品性能檢測 依據中國藥典2015年版二部(征求意見稿)中的乳糖(供注射用)標準，對實施例1-4產 品的部分重要指標進行檢測，結果如下：
【主權項】
1. 一種注射用復合乳糖的生產方法，包括以下步驟： (1) 取乳糖粗品，加入2. 4~4倍重量的純化水，攪拌加熱至30~40°C，制成乳糖溶液； (2) 將乳糖溶液經過截留分子量為3000MW的超濾裝置進行超濾； (3) 將超濾后的乳糖溶液經過納濾裝置進行納濾； (4) 取截留后的乳糖濾渣，加入I. 3~2. 5倍重量的純化水，攪拌加熱至50~70°C，制成乳 糖溶液； (5) 將步驟（4)中的乳糖溶液，加入2. 3~3倍體積的乙醇，攪拌降溫至10°C，析出晶體， 此過程持續0. 1~5小時； (6) 將有晶體析出的溶液離心，收集晶體； (7) 將步驟（6)所得的晶體與粘稠溶液均勻混合； (8) 噴霧干燥，即得。
2. 如權利要求1所述的一種注射用復合乳糖的生產方法，其特征在于所述步驟（2)中 的超濾采用的壓差為〇. 03~0. 6MPa。
3. 如權利要求1所述的一種注射用復合乳糖的生產方法，其特征在于所述步驟（3)中 的納濾的壓差為〇. 5~1. OMPa。
4. 如權利要求1所述的一種注射用乳糖的生產方法，其特征在于，所述的粘稠溶液為 羥丙基甲基纖維素水溶液，其中復合乳糖由9 5 %- 9 9 %的乳糖和1 %- 5 %的羥丙基 甲基纖維素。
5. -種由權利要求1-4任一項所述的方法生產得到的注射用復合乳糖。
【專利摘要】本發明涉及一種供注射用復合乳糖的生產工藝，該工藝采用超濾、納濾與重結晶相結合除去乳糖中存在的殘留葡萄糖、果糖、半乳糖、氨基酸、蛋白質，制得的復合乳糖符合注射用的要求，可用于注射劑產品。本發明提供的生產工藝簡單可行，收率較高，適合于工業大生產。
【IPC分類】A61K47-26, A61K47-38, C13K5-00
【公開號】CN104606679
【申請號】CN201510058373
【發明人】帥放文, 王向峰, 章家偉
【申請人】湖南爾康制藥股份有限公司
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2015年2月5日