一種胰島素制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及生物制劑領域，特別是涉及一種胰島素制劑。
【背景技術】
[0002] 近年來，隨著生活水平的提高、飲食結構的改變、日趨緊張的生活節奏、人口老齡 化以及少動多坐的生活方式等諸多因素，全球糖尿病發病率增長迅速，且發病年齡日趨年 輕化，糖尿病已經成為繼腫瘤、心血管病變之后第三大嚴重威脅人類健康的慢性疾病。根據 國際糖尿病聯盟（International Diabetes Federation)數據，預計到2030年全世界有糖 尿病患者人數將直逼5億。
[0003] 雖然隨著科技的發展以及醫療技術的進步，糖尿病治療藥物也不斷涌現，但胰島 素及其類似物在糖尿病治療中的作用和地位無可替代。目前，糖尿病（I型和II型糖尿病） 的治療建議采用所謂的強化胰島素療法，即采用多種胰島素組合物。按照這種方案，糖尿病 患者每天需用多次注射不同的胰島素注射液來治療，包括每天一次或兩次注射長效胰島素 以滿足基礎胰島素的需求，另外補充推注速效胰島素以滿足餐后相關胰島素的需求。而通 常糖尿病患者要用胰島素治療數十年，為了安全和生命質量，非常需要改進胰島素組合物， 雖然目前也有胰島素組合物出現，但多是魚精蛋白胰島素或魚精蛋白鋅胰島素。這是因為 早前認為魚精蛋白是非免疫原性的，但是現在發現魚精蛋白胰島素結晶在人體內可能具有 免疫原性，用于醫用目的時可導致抗體形成，一些患者必須避免使用含有魚精蛋白的長效 胰島素組合物。因此我們在此研究快速和長效胰島素的組合，避免使用魚精蛋白的同時，改 進糖尿病患者的生活質量。
[0004]
【發明內容】
[0005] 本發明鑒于每日多次注射不同胰島素注射液給糖尿病患者生活帶來的不便，提供 了一種速效和長效胰島素混合物，只需每日注射一次，避免了多次注射的困擾。
[0006] 本發明所提供的技術方案如下： 本發明公開的胰島素制劑是由甘精胰島素溶液以及賴脯胰島素溶液混合而成。
[0007] 進一步地，我們還公開了所述甘精胰島素溶液是由一份或幾份甘精胰島素預混合 體組成，其中一份甘精胰島素預混合體是由37. 04mg甘精胰島素原料、IOml pH在3. 5?4. 5 的酸性注射用水、300 μ g鋅離子、間甲酚27mg、甘油170mg組成。
[0008] 同時，我們還公開了所述賴脯胰島素溶液是由一份或幾份賴脯胰島素預混合體組 成，其中一份賴脯胰島素預混合體是由35. 71mg賴脯胰島素原料、IOml pH在6. 5~7. 5的酸 性注射用水、300 μ g鋅離子、苯酚5mg、間甲酚27mg、甘油170mg組成。
[0009] 進一步地，在賴脯胰島素溶液的組成中，我們還公開了所述pH在6. 5~7. 5的酸性 注射用水是由磷酸氫二鈉-磷酸二氫鉀緩沖體系，以及稀鹽酸和氫氧化鈉溶液共同調節形 成。
[0010] 更進一步地，我們還公開了所述胰島素制劑由70份的甘精胰島素溶液與30份的 賴脯胰島素溶液混合而成，所述胰島素制劑的終PH為3. 5~4. 5。
[0011] 同時，我們還公開了一種本發明所公開的胰島素制劑的制備方法，具體包括以下 步驟： 步驟A :按甘精胰島素的含量精密稱取甘精胰島素原料1000IU，即37. 04mg，加入注射 水4ml攪拌均勻，滴加0. lmol/L鹽酸至甘精胰島素完全溶解，加氧化鋅至每100IU甘精胰 島素注射液中含鋅30 μ g，然后加入甘油170mg，間甲酚27mg，攪拌至全部溶解后補加水至 9ml，然后用lmol/L鹽酸溶液或lmol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至3. 5-4. 5,補水至終體積 為IOml，用0. 22微米微孔濾膜進行過濾除菌； 步驟B :按賴脯胰島素的含量精密稱取賴脯胰島素原料1000IU，即35. 71mg，加入注射 水4ml攪拌均勻，滴加0. lmol/L鹽酸至賴脯胰島素完全溶解，加氧化鋅至每100IU賴脯胰 島素注射液中含鋅30 μ g，然后加入甘油170mg，苯酚5mg，間甲酚27mg，攪拌至全部溶解后 補加緩沖液，所述緩沖液含I. 5mg/mlNa2HP04、l. 25mg/mlKH2P04，至溶液總體積9ml，然后用 lmol/L鹽酸溶液或lmol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至6. 5-7. 5,補水至終體積為10ml，用 0. 22微米微孔濾膜進行過濾除菌； 按照步驟A產品：步驟B產品以體積比計算70:30的比例進行混合，調節pH至 3. 5-4. 5,得到胰島素制劑。
[0012] 本發明所公開的胰島素制劑以賴脯胰島素和甘精胰島素為原料，在無需添加過多 的添加劑的情況下，僅以PH條件和酚類穩定劑就可以得到穩定地胰島素臨床應用制，從而 不僅簡化了生產工藝、節約了生產成本，同時也進一步提高了臨床的使用安全度。
[0013]
【附圖說明】
[0014] 圖1為Beagle犬皮下注射實施例1制備的制劑樣品后的血糖濃度-時間曲線； 圖2為Beagle犬皮下注射實施例2制備的制劑樣品后的血糖濃度-時間曲線。
[0015]
【具體實施方式】
[0016] 實施例1 首先配制中間品A :按甘精胰島素的含量精密稱取甘精胰島素原料1000IU(37. 04mg)， 加入注射水4ml攪拌均勻，滴加0. lmol/L鹽酸至甘精胰島素完全溶解，加氧化鋅至每100IU 甘精胰島素注射液中含鋅30 μ g，然后加入甘油170mg，間甲酚27mg，攪拌至全部溶解后補 加水至10ml，用0. 22微米微孔濾膜進行過濾除菌。
[0017] 然后配制中間品B :按賴脯胰島素的含量精密稱取賴脯胰島素原料1000IU (35. 71mg)，加入注射水4ml攪拌均勻，滴加0. lmol/L鹽酸至賴脯胰島素完全溶解，加氧 化鋅至每100IU賴脯胰島素注射液中含鋅30 μ g，然后加入甘油170mg，苯酚5mg，間甲酚 27mg，攪拌至全部溶解后補加緩沖液（含I. 5mg/mlNa2HP04、l. 25mg/mlKH2P04)至10ml，用 0. 22微米微孔濾膜進行過濾除菌。
[0018] 最后，根據需要將中間品A :中間品B以體積比70:30的比例進行混合，并調節pH 至 3. 5-4. 5。
[0019] 實施例2 首先配制中間品A :按甘精胰島素的含量精密稱取甘精胰島素原料1000IU(37. 04mg)， 加入注射水4ml攪拌均勻，滴加0. lmol/L鹽酸至甘精胰島素完全溶解，加氧化鋅至每100IU 甘精胰島素注射液中含鋅30 μ g，然后加入甘油170mg，間甲酚27mg，攪拌至全部溶解后補 加水至9ml，然后用lmol/L鹽酸溶液或lmol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至3. 5-4. 5,補水至 終體積為l〇ml，用0. 22微米微孔濾膜進行過濾除菌。
[0020] 然后配制中間品B :按賴脯胰島素的含量精密稱取賴脯胰島素原料1000IU (35. 71mg)，加入注射水4ml攪拌均勻，滴加0. lmol/L鹽酸至賴脯胰島素完全溶解，加氧 化鋅至每100IU賴脯胰島素注射液中含鋅30 μ g，然后加入甘油170mg，苯酚5mg，間甲酚 27mg，攪拌至全部溶解后補加緩沖液(含I. 5mg/mlNa2HP04、l. 25mg/mlKH2P04)至9ml，然后 用lmol/L鹽酸溶液或lmol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至3. 5-4. 5,補水至終體積為10ml， 用0. 22微米微孔濾膜進行過濾除菌。
[0021] 最后,根據需要將中間品A :中間品B以體積比70:30的比例進行混合。
[0022] 對比例 分別根據甘精胰島素和賴脯胰島素的含量精密稱取甘精胰島素原料700IU(25. 93mg)， 賴脯胰島素300IU (10. 71mg)加入注射水4ml攪拌均勻，滴加0. lmol/L鹽酸至賴脯胰島 素和甘精胰島素完全溶解，加氧化鋅至每100IU胰島素注射液中含鋅30 μ g，然后加入甘油 170mg，苯酚5mg，間甲酚27mg，攪拌至全部溶解后補加緩沖液(含I. 5mg/mlNa2HP04、I. 25mg/ mlKH2P04)至9ml，然后用lmol/L鹽酸溶液或lmol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至3· 5-4. 5， 補水至終體積為l〇ml，用0. 22微米微孔濾膜進行過濾除菌。
[0023] 實施例3穩定性考察 實施例3-1取以上每種方法制備的注射液各10個樣品，12000rpm離心一定時間后觀 察其表觀性狀：即離心后取出樣品觀察其底部有無沉淀，記錄數量，同種制備方法的樣品出 現沉淀或絮狀物數量越少，說明該方法制備的制劑樣品越穩定。
[0024] 表1離心實驗 實施例3-2
【主權項】
1. 一種胰島素制劑，其特征是：所述胰島素制劑是由甘精胰島素溶液以及賴脯胰島素 溶液混合而成。
2. 根據權利要求1所述的胰島素制劑，其特征是：所述甘精胰島素溶液是由一份或幾 份甘精胰島素預混合體組成，其中一份甘精胰島素預混合體是由37. 04mg甘精胰島素原 料、IOml pH在3.51.5的酸性注射用水、300 μ g鋅離子、間甲酚27mg、甘油170mg組成。
3. 根據權利要求1所述的胰島素制劑，其特征是：所述賴脯胰島素溶液是由一份或幾 份賴脯胰島素預混合體組成，其中一份賴脯胰島素預混合體是由35. 71mg賴脯胰島素原 料、IOml pH在6. 5~7· 5的酸性注射用水、300μ g鋅離子、苯酚5mg、間甲酚27mg、甘油170mg 組成。
4. 根據權利要求3所述的胰島素制劑，其特征是：所述pH在6. 5~7. 5的酸性注射用水 是由磷酸氫二鈉-磷酸二氫鉀緩沖體系，以及稀鹽酸和氫氧化鈉溶液共同調節形成。
5. 根據權利要求1所述的胰島素制劑，其特征是：所述胰島素制劑由70份的甘精胰島 素溶液與30份的賴脯胰島素溶液混合而成，所述胰島素制劑的終pH為3. 5~4. 5。
6. -種權利要求1至5中任意一項所述的胰島素制劑的制備方法，其特征是，包括以下 步驟： 步驟A :按甘精胰島素的含量精密稱取甘精胰島素原料1000IU，即37. 04mg，加入注射 水4ml攪拌均勻，滴加0. lmol/L鹽酸至甘精胰島素完全溶解，加氧化鋅至每100IU甘精胰 島素注射液中含鋅30 μ g，然后加入甘油170mg，間甲酚27mg，攪拌至全部溶解后補加水至 9ml，然后用lmol/L鹽酸溶液或lmol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至3. 5-4. 5,補水至終體積 為IOml，用0. 22微米微孔濾膜進行過濾除菌； 步驟B :按賴脯胰島素的含量精密稱取賴脯胰島素原料1000IU，即35. 71mg，加入注射 水4ml攪拌均勻，滴加0. lmol/L鹽酸至賴脯胰島素完全溶解，加氧化鋅至每100IU賴脯胰 島素注射液中含鋅30 μ g，然后加入甘油170mg，苯酚5mg，間甲酚27mg，攪拌至全部溶解后 補加緩沖液，所述緩沖液含I. 5mg/mlNa2HP04、l. 25mg/mlKH2P04,至溶液總體積9ml，然后用 lmol/L鹽酸溶液或lmol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至6. 5-7. 5,補水至終體積為10ml，用 0. 22微米微孔濾膜進行過濾除菌； 按照步驟A產品：步驟B產品以體積比計算70:30的比例進行混合，調節pH至 3. 5-4. 5,得到胰島素制劑。
【專利摘要】本發明涉及生物制劑領域，特別是涉及一種胰島素制劑。鑒于每日多次注射不同胰島素注射液給糖尿病患者生活帶來的不便，提供了一種速效和長效胰島素混合物，只需每日注射一次，避免了多次注射的困擾。本發明所公開的胰島素制劑是由甘精胰島素溶液以及賴脯胰島素溶液混合而成。本發明所公開的胰島素制劑以賴脯胰島素和甘精胰島素為原料，在無需添加過多的添加劑的情況下，僅以pH條件和酚類穩定劑就可以得到穩定地胰島素臨床應用制，從而不僅簡化了生產工藝、節約了生產成本，同時也進一步提高了臨床的使用安全度。
【IPC分類】A61K9-08, A61P5-50, A61K47-10, A61K38-28
【公開號】CN104587455
【申請號】CN201310527159
【發明人】文良柱, 梅麗, 趙梅
【申請人】江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司, 上海復星醫藥（集團）股份有限公司
【公開日】2015年5月6日
【申請日】2013年10月31日