治療癌癥相關性疲勞的組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及含有人參（PanaxginsengC.A.Mayer)、生姜（Zingiber officinale)、狹葉紫維菊（Echinaceaangustifolia)和水飛薊（Silybummarianum)提取 物的制劑。本發明的組合物可以用于治療癌癥患者的疲勞感。
【背景技術】
[0002] 目前可利用的有效治療癌癥的方法使得"長期幸存者"的人數顯著增加，這使得 保證這些患者的日見提高的生活品質這一基本問題更加突出。癌癥相關性疲勞感是難以 界定的寬泛性癥狀，從社會心理學意義上講其極大地損害了患者的生活品質。盡管其起 源是多因素的并且以生理學為基礎，但是其感知仍然是個體化的，并且與復雜的心理學 概念有關。其基本特征為虛弱，也就是發揮最大肌肉力量的能力降低，且容易疲勞，換言 之，是不能長時間維持一項活動。一些研宄人員試圖確定疲勞的原因源于肌肉無力的狀 態，而另一些人員則從行為學的角度認為疲勞的原因主要源于身體不適的普遍狀態。癌 癥相關性疲勞是一種嚴重的癥狀，影響了 28 - 90%的癌癥患者以及80 - 90%的經過化 療和放療的癌癥患者，并且甚至在停止治療后還會長期損害患者的生活品質[CA:Cancer J.Cli.，2012, 62 (1)，10 - 29]。癌癥相關性疲勞與由于工作或壓力引起的患者通過休息就 可以恢復的普通疲勞非常不同。據稱，超過75%的癌癥患者過度疲倦，伴有非常嚴重、需要 異常休息的全身性虛弱，而且這種虛弱往往是不能恢復的。還據稱，極大部分的患者還缺乏 動力，伴有焦慮、呼吸問題，認知障礙和睡眠不足導致的疲憊。此種綜合征常伴有彌漫性疼 痛，因此導致患者在維持治療過程中的依從性降低，更重要的是，這些恢復過程仍然處于工 齡期。化療和放療是對抗癌癥必不可少的手段，但是這些手段會誘發一系列不良反應，諸如 全身性炎癥、肝毒性、腎毒性和神經系統損害，這些均導致嚴重的身體虛弱。此外，在癌癥治 療中常見的免疫系統損傷會產生免疫抑制癥狀，這些癥狀會使得患者更容易受到其它感染 原的攻擊。另外，放射治療也會導致貧血、消瘦、厭食、惡心和周圍神經病變。
[0003] 這些復雜的臨床表現嚴重影響了患者的生活品質。盡管人們為了改善這些癥狀已 經作出了各種嘗試，但還是收效甚微。
[0004] 目前對癥療法中使用的藥物包括：C0X-2抑制劑，如用于提高注意力和警覺性的 哌醋甲酯，類固醇激素和糖皮質激素，但是這些藥物都有嚴重的毒副作用，并且有時風險效 益嚴重不成比例，最重要的是，在這些對癥療法中常用藥物的配伍使用難度很大。
[0005] 在這樣的情況下，提出了以例如藥用植物提取物的天然物質作為藥物的治療方 法。
[0006] -個例子是眾所周知的具有抗疲勞和增加活力作用的人參提取物，該提取物具有 免疫刺激和抗癌特性。一項研宄[Proc.Am.Soc.Clin.Oncol. 2003Abst. 2947]已經得出了 令人鼓舞的結果，即與安慰劑組相比，人參提取物使用組有著顯著的疲勞改善作用。然而， 或許是由于制劑的非標準化，在其他研宄中，結果是不穩定或可疑的，有時甚至是不利的。
[0007] 水飛薊素是一種存在于水飛薊提取物中的物質，在實驗動物模型和人體臨床試驗 得到證實，該物質可以有效保護細胞對抗細胞毒性物質并且在各種病理條件下支持肝功能 發揮正常作用。即使在腸胃功能下降的狀況下，水飛薊素與磷脂的復合物仍會促進它的吸 收。在癌癥患者的對癥療法的特殊領域，在對年輕患者進行的一項近期研宄表明，水飛薊 素在急性成淋巴細胞白血病的典型治療中具有很高的安全水平并有利降低了肝毒性指數 [Cancer, 2010, 116, 506 一 13.]。
[0008] 由于姜辣素及其同種物的抗炎作用，生姜可以通過減輕與促炎細胞因子釋放有關 的炎癥狀態而起作用，進而提高患者的生活品質。此外，由于眾所周知的抗惡心作用，眾多 的研宄已經證明，生姜可以有效治療癌癥患者高頻早發的惡心癥狀，甚至是在不存在致吐 物質（化療藥物）的情況下[SupportCareCancer, 2012, 20(7)，1479 - 89].
[0009] 具有免疫刺激特性的紫錐菊提取物，能夠提高免疫抑制，可以防止感染 過程的發作和可嚴重影響患者幸福感和生活品質的腐生菌的侵襲[IntImmunol. Pharmacol. 9, 850 - 85,2009]。此外，狹葉紫錐菊烷基酰胺具有與已知的留體和非留體抗 炎藥相比擬的抗炎和鎮痛作用，但是具有下列優點：吸收更快，不影響花生四烯酸級聯和隨 之而發生的胃損傷，并且能夠以足夠的量到達腦部并與大麻素受體互相作用，它們可以調 節止痛和癥狀反應。
【發明內容】
[0010] 申請人業已發現，人參、生姜、狹葉紫雛菊和水飛薊提取物的組合具有協同作用， 因而比任何一種植物的單一提取物都可以更加有利地從本質上影響疾病。
[0011] 因此，本發明提供包括作為活性成分的人參、生姜、狹葉紫雛菊和水飛薊提取物以 及適當的賦形劑的組合物。
[0012] 本發明的活性成分是已知的，可通過商業途徑獲得或者可以通過已知的方法進行 制備。
[0013] 優選人參提取物獲自至少四年以上的人參根部，采用水和乙醇混合物進行提取。 得到的提取液中含有8%的人參皂苷，人參皂苷Rgl/人參皂苷Rbl的比例為0. 5/1。
[0014] 優選生姜提取物為親脂性提取物，在超臨界條件下用二氧化碳，由植物的根和根 莖提取，在230bar- 260bar的壓力下，于萃取器中從根中提取出粉末，優選235bar，溫度 范圍為40 - 60°C，優選50°C，時間范圍為1 - 10小時，優選7小時；在冷凝器中收集提取 液，經溶于正己烷或庚烷中的惰性氣體脫水，并在40°C以下、于真空中濃縮。所述提取物含 有約30 %的姜辣素，可以直接用于本發明的制劑中。
[0015] 狹葉紫雛菊的提取物可以根據EP464298中所述在超臨界二氧化碳條件下獲得。 親脂性提取物中的異丁酰胺的重量比超過20%。
[0016] 雖然可以使用水飛薊的商業提取物或其主要成分西利馬林（silymarin)(水飛薊 素、異水飛薊素和次水飛薊素的混合物），但是優選使用如EP209038所述獲得的水飛薊素 和脂類的復合物，特別是大豆卵磷脂類或卵磷脂。
[0017] 每個給藥劑型中活性成分的劑量大約在如下指定的范圍內：
[0018] -人參：提取物 10 - 500mg，優選 50 - 250mg;
[0019] -生姜：提取物 5 - 100mg，優選 10 - 50mg;
[0020] 一紫錐菊提取物：提取物1 一 50mg，優選5 - 20mg;
[0021] 一水飛薊素和磷脂的復合物：10 - 500mg，優選50 - 250mg。
[0022] 優選這些劑量每日口服一至四次，優選每日三次。
[0023] 可以根據如《雷明頓藥物手冊（Remington'sPharmaceuticalHandbook)》（Mack PublishingCo.，N.Y.，USA)中所描述的常規方法，將本發明的組合物配制成制劑。具體而 言，可以根據常規植物成分制劑技術，將本發明的組合物配制成制劑，需要特別小心的是要 避免賦形劑與膠囊基材之間的相互作用。口服制劑的示例有片劑、糖衣丸、軟明膠膠囊、硬 明膠膠囊以及纖維素膠囊。
[0024] 根據另一個方面，本發明的組合物可以與其它有用的或具有互補效應的藥物組合 使用，可以使易感的患者對未來的治療有更好的抵抗和更少的復發。
[0025] 具體的實施方式
[0026] 以下實施例進一步闡述了本發明。
[0027] 實施例1
[0028] 單位組成（薄膜包衣片）
【主權項】
1. 組合物，該組合物含有作為活性成分的下列組分w及合適的賦形劑： (a)人參提取物， 化）生姜提取物， (C)狹葉紫錐菊提取物，和 (d)水飛萄提取物或水飛萄素與磯脂的復合物。
2. 根據權利要求1的組合物，其中所述生姜和狹葉紫錐菊提取物為親脂性提取物。
3. 根據權利要求1或2的組合物，其中所述成分（d)為水飛劑素與磯脂的磯脂復合物。
4. 根據權利要求1 - 3中任一項的組合物，其中所述人參提取物中含有8%的人參皂 巧，人參皂巧Rgl和化1的比例為0. 5/1.，生姜提取物含有30%的姜辣素，且狹葉紫錐菊提 取物中異了酷胺的重量比高于20%。
5. 根據權利要求1 - 4中任一項的組合物，該組合物為片劑、糖衣丸、軟明膠膠囊、硬明 膠膠囊或纖維素膠囊的形式。
6. 根據權利要求1 - 5中任一項的組合物，用于治療癌癥相關性疲勞。
【專利摘要】本發明公開組合物，該組合物含有作為活性成分的(a)人參，(b)姜，(c)狹葉紫錐菊和(d)水飛薊的提取物或水飛薊素和磷脂的磷脂復合物以及合適的賦形劑。
【IPC分類】A61K36-258, A61P43-00, A61K36-9068, A61K36-28
【公開號】CN104540514
【申請號】CN201380039163
【發明人】E·邦巴爾代利, F·科爾蒂
【申請人】因德納有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2013年7月11日
【公告號】CA2879906A1, EP2877192A1, US20150202246, WO2014016137A1