一種含有琥珀酸夫羅曲坦的復方緩釋制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物制劑領域，尤其涉及一種含有琥珀酸夫羅曲坦的復方緩釋制劑， 屬醫藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 偏頭痛是臨床最常見的原發性頭痛類型，臨床以發作性中重度、搏動樣頭痛為主 要表現，頭痛多為偏側，一般持續4-72小時，可伴有惡心、嘔吐，光、聲刺激或日常活動均可 加重頭痛，安靜環境、休息可緩解頭痛。偏頭痛是一種常見的慢性神經血管性疾患，多起病 于兒童和青春期，中青年期達發病高峰，女性多見，人群中患病率為5%-10%，常有遺傳背景。
[0003] 偏頭痛原發于中樞神經系統功能紊亂，而血管變化是繼發的，偏頭痛發作時伴有 血及腦脊液中眾多神經介質紊亂。有人還提出神經源性炎癥引起偏頭痛，認為通過刺激三 叉神經周圍血管纖維可釋放出血管活性肽，引起硬腦膜及其所供應組織的神經源性炎癥， 其主要表現為血漿蛋白外滲和血管擴張。近來研宄發現存在于中樞神經系統內的NO對疼 痛刺激在中樞的傳遞起重要作用。但近年來倍受關注的是三叉神經血管反射學說，將神經、 血管和神經介質三者結合起來，并統一于三叉神經血管系統中。這種假設認為通過刺激大 腦中的某些特定區域，經過一系列反應引起顱外血管擴張和頸內動脈血管擴張，產生頭痛。 在此過程中，血小板釋放的5-HT增強了血管受體的敏感性，對疼痛的產生起著重要作用。 這一假設較好地解釋了一些偏頭痛的臨床表現，為一些既作用于中樞神經神經系統也作用 于外周神經系統的藥物用于治療偏頭痛提供了合理的解釋。
[0004] 琥珀酸夫羅曲坦是多種物種(包括人)的離體腦血管收縮劑。在離體動脈血管上觀 察了琥珀酸夫羅曲坦作為血管收縮劑的活性，并與舒馬曲坦進行了比較。在人大腦中動脈 上，琥珀酸夫羅曲坦是一種部分激動劑(相對于5-HT)，且效應至少是舒馬曲坦的5倍。琥珀 酸夫羅曲坦對人基底動脈是一種完全激動劑，其效應約是舒馬曲坦的8. 3倍。琥珀酸夫羅 曲坦對兔基底動脈和貓腦中動脈的效應分別是舒馬曲坦的23和3倍。在兔，與5-HT相比， 琥珀酸夫羅曲坦是一種部分激動劑，而舒馬曲坦是一種完全激動劑。在貓，相對于5-HT，琥 珀酸夫羅曲坦和舒馬曲坦都是部分激動劑。
[0005] 阿司匹林是一種古老的解熱鎮痛藥，阿司匹林不但可以治療急性偏頭痛發作，而 且也可用于預防偏頭痛的復發。阿司匹林防治偏頭痛的機制是：（1)對抗血管壁內的致病 物質緩激膚。（2)阻斷或充塞疼痛的神經末梢，使疼痛刺激不能達到神經末梢。（3)緩解炎 性反應。（4)鎮靜作用和肌肉松弛作用。（5)抑制環氧化酶，從而阻止前列腺素、血栓烷素 A2合成，抑制血小板聚集及血小板因子釋放。（6)在5-羥色胺代謝過程中發揮作用，使色胺 酸從血清白蛋白的結合部位釋放出來，從而提高5-羥色膠合成所需要的游離氨基酸濃度， 改善5-羥色膠系統的功能。
【發明內容】
[0006] 本發明公開了一種含有琥珀酸夫羅曲坦的復方緩釋制劑，可以達到藥物平緩釋 放、血藥濃度平穩、減少給藥次數、毒副作用小、患者順應性提高。本發明具有溶出迅速、吸 收快、生物利用度高、穩定性好、服用方便等優點。
[0007] 采用制藥常用技術，將琥珀酸夫羅曲坦和阿司匹林粉碎過篩，再將緩釋材料混合 均勻，粉碎過篩，然后將琥珀酸夫羅曲坦與緩釋材料混合制備成速釋顆粒，將琥珀酸夫羅曲 坦和阿司匹林與緩釋材料混合制備成緩釋顆粒，再最后將速釋顆粒與緩釋顆粒混合均勻， 裝入膠囊，即得。
[0008] 本發明優選的緩釋琥珀酸夫羅曲坦部分含40-60%琥珀酸夫羅曲坦、10-35%緩釋 材料及余量的其它藥用輔料；優選的緩釋阿司匹林部分含〇. 1-0. 3%阿司匹林、50-95%緩釋 材料及余量的其它藥用輔料。
[0009] 本發明緩釋制劑改變了原有的單一釋藥形式，將快速釋放與緩釋有機結合，在一 定時間內迅速產生治療效果并維持較長時間。第1小時內釋放15-30%，立刻產生治療效果， 其余部分在以后的2-24小時內釋放，從而產生持續的治療效果。
【具體實施方式】
[0010] 實施例1 處方1 (按1000粒計） A、 琥珀酸夫羅曲坦速釋顆粒 琥珀酸夫羅曲坦 l.〇g 微晶纖維素 10. 〇g 乳糖 12.95g 交聯聚維酮 0. 9g 硬脂酸鎂 〇. 15g B、 琥珀酸夫羅曲坦緩釋顆粒 琥珀酸夫羅曲坦 2. 91g 羥丙基甲基纖維素 12. 5g 卡波姆 2.0g 乳糖 8. 5g 硬脂酸鎂 〇. 25g C、 阿司匹林緩釋顆粒 阿司匹林 100g 羥丙基甲基纖維素 25g 卡波姆 2. 5g 乳糖 22. 5g 硬脂酸鎂 〇. 25g 制法：將琥珀酸夫羅曲坦和阿司匹林粉碎過80目篩，再將緩釋材料混合均勻，粉碎過 120目篩，然后將琥珀酸夫羅曲坦與緩釋材料混合制備成速釋顆粒，將琥珀酸夫羅曲坦和阿 司匹林與緩釋材料混合制備成緩釋顆粒，再最后將速釋顆粒與緩釋顆粒混合均勻，裝入膠 囊，即得。
[0011] 實施例2 處方2 (按1000粒計） A、 琥珀酸夫羅曲坦速釋顆粒 琥珀酸夫羅曲坦 l.〇g 微晶纖維素 10.〇g 乳糖 12.95g 交聯聚維酮 0. 9g 硬脂酸鎂 〇. 15g B、 琥珀酸夫羅曲坦緩釋顆粒 琥珀酸夫羅曲坦 2. 91g 羥丙基甲基纖維素 10. 5g 卡波姆 6.0g 乳糖 12. 5g 硬脂酸鎂 〇. 3g C、 阿司匹林緩釋顆粒 阿司匹林 100g 羥丙基甲基纖維素 30g 卡波姆 8. 5g 乳糖 12. 5g 硬脂酸鎂 〇. 25g 制法同實施例1。
[0012] 實施例3 處方3 (按1000粒計） A、 琥珀酸夫羅曲坦速釋顆粒 琥珀酸夫羅曲坦 l.〇g 微晶纖維素 10.〇g 乳糖 12.95g 交聯聚維酮 0. 9g 硬脂酸鎂 〇. 15g B、 琥珀酸夫羅曲坦緩釋顆粒 琥珀酸夫羅曲坦 2. 91g 羥丙基甲基纖維素 7.5g 卡波姆 1. 5g 乳糖 18. 5g 硬脂酸鎂 〇. 3g C、 阿司匹林緩釋顆粒 阿司匹林 100g 羥丙基甲基纖維素 35g 卡波姆 10. 5g 乳糖 8. 5g 硬脂酸鎂 0. 3g 制法同實施例1。
[0013] 實施例4 處方4 (按1000粒計） A、 琥珀酸夫羅曲坦速釋顆粒 琥珀酸夫羅曲坦 l.〇g 微晶纖維素 10. 〇g 乳糖 12.95g 交聯聚維酮 0. 9g 硬脂酸鎂 〇. 15g B、 琥珀酸夫羅曲坦緩釋顆粒 琥珀酸夫羅曲坦 2. 91g 羥丙基甲基纖維素 6.5g 卡波姆 4. 5g 乳糖 20. 5g 硬脂酸鎂 〇. 3g C、 阿司匹林緩釋顆粒 阿司匹林 100g 羥丙基甲基纖維素 40g 卡波姆 12g 乙基纖維素 6g 乳糖 6g 硬脂酸鎂 〇. 3g 制法同實施例1。
[0014] 實施例5 處方5 (按1000粒計） A、 琥珀酸夫羅曲坦速釋顆粒 琥珀酸夫羅曲坦 l.〇g 微晶纖維素 10. 〇g 乳糖 12.95g 交聯聚維酮 0. 9g 硬脂酸鎂 〇. 15g B、 琥珀酸夫羅曲坦緩釋顆粒 琥珀酸夫羅曲坦 2. 91g 羥丙基甲基纖維素 10. 5g 卡波姆 2. 5g 乳糖 15g 硬脂酸鎂 〇. 3g C、 阿司匹林緩釋顆粒 阿司匹林 100g 羥丙基甲基纖維素 30g 卡波姆 12g 乙基纖維素 6g 乳糖 6g 硬脂酸鎂 〇.3g 制法同實施例1。
[0015]試驗例1 溶出度試驗 按照溶出度測定方法(參照中國藥典2010版二部附錄XC第二法)測定實施例1-5所制 備的復方藥物的緩釋制劑的溶出度，以〇.Olmol/L鹽酸為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，測 定藥物溶出量，試驗結果下表：
【主權項】
1. 一種含有琥珀酸夫羅曲坦的復方緩釋制劑，其特征在于緩釋部分由速釋和緩釋兩部 分組成，其中速釋部分含琥珀酸夫羅曲坦0. 5-2mg，緩釋部分含琥珀酸夫羅曲坦1. 5-5mg和 阿司匹林50_150mg。
2. 權利要求1的緩釋制劑，其特征在于緩釋部分由琥珀酸夫羅曲坦和阿司匹林分別制 成緩釋顆粒、緩釋微丸或緩釋小片后再混合而成。
3. 權利要求2的緩釋制劑，其中緩釋琥珀酸夫羅曲坦含40-60%琥珀酸夫羅曲坦、 10-35%緩釋材料及余量的其它藥用輔料。
4. 權利要求2的緩釋制劑，其中緩釋阿司匹林含0. 1-0. 3%阿司匹林、50-95%緩釋材料 及余量的其它藥用輔料。
5. 權利要求3或4的緩釋制劑，其中緩釋材料選自卡波姆、乙基纖維素、輕丙基纖維素、 羧甲基纖維素、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、十八醇、聚乙烯、聚丙烯、丙烯酸樹脂中的一種或 幾種。
6. 權利要求1的緩釋制劑，其中速釋琥珀酸夫羅曲坦含琥珀酸夫羅曲坦和其它藥用輔 料。
7. 權利要求6的緩釋制劑，其中速釋材料選自乳糖、蔗糖、淀粉、預膠化淀粉、纖維素、 糖粉、糊精、葡萄糖、碳酸氫鈣中一種或幾種；崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維 素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種；粘合劑選自水、醇、聚乙烯吡咯烷 酮、淀粉漿中的一種或幾種；潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鈉或鎂 中的一種或幾種。
8. 權利要求3或4或6的緩釋制劑，其中其它藥用輔料選自填充劑、崩解劑、粘合劑、潤 滑劑中的一種或幾種。
9. 權利要求8的緩釋制劑，其中其它藥用輔料是微晶纖維素、交聯聚維酮、羥丙基甲基 纖維素、卡波姆、乙基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂。
10. 權利要求1的緩釋制劑，其中速釋部分含琥珀酸夫羅曲坦1. 〇mg，緩釋部分含琥珀 酸夫羅曲坦2. 91mg和阿司匹林100mg。
【專利摘要】本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及含琥珀酸夫羅曲坦和阿司匹林的復方藥物的緩釋制劑，本發明的特征在于緩釋制劑由速釋和緩釋兩部分組成，本發明的緩釋制劑進入人體后速釋部分迅速釋放，達到一定的血藥濃度，緩釋部分緩慢釋放，維持一定的血藥濃度，不但能起到良好的藥效又能有效避免藥物副作用。本發明具有溶出迅速、吸收快、生物利用度高、穩定性好、服用方便等優點。本發明還公開了該復方藥物的制備方法。
【IPC分類】A61K31-403, A61K31-616, A61P29-00, A61K9-52, A61P25-06
【公開號】CN104523709
【申請號】CN201410799651
【發明人】王明剛, 任莉, 陳陽生, 劉曉霞, 孫桂玉, 臧云龍
【申請人】青島正大海爾制藥有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月22日