一種穩定的硫酸特步他林注射液及制備工藝的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種穩定的硫酸特步他林注射液及制備工藝，屬于藥物制劑領域。
【背景技術】
[0002] 硫酸特步他林化學名（±)a-[(叔丁氨基）甲基]-3,5-二羥基苯甲醇硫酸鹽 (2:1)，又名間羥舒喘靈，叔丁喘寧，是一種選擇性的0 2-受體激動劑，其支氣管擴張作用 比沙丁胺醇弱，臨床用于治療支氣管哮喘，喘息性支氣管炎，肺氣腫等。
[0003] 硫酸特布他林對光、氧、堿及高溫敏感且易水解，制成注射液后穩定性較差。目 前國內上市硫酸特布他林注射液主要是通過在藥物處方中添加抗氧劑焦亞硫酸鈉和金 屬離子絡合劑EDTA-2Na來解決藥物的穩定性。如CN201310511264. 9所描述的。然而， 焦亞硫酸鈉具有較強的毒副作用，包括引起支氣管痙攣和過敏性反應，嚴重者會引起死 亡；另外EDTA-2Na通過靜脈輸注，時間過快或長時間大劑量可能引起低血鈣癥。因此 CN201310511264. 9公開的注射液的臨床應用安全性存在一定的隱患。
【發明內容】
[0004] 針對上述技術問題，本發明的目的在于解決現有技術條件下硫酸特步他林注射液 的穩定性同時降低注射液的安全隱患。
[0005] 本發明的上述目的是通過如下技術方案實現的：一種穩定的硫酸特步他林注射 液，其中每lml含有0. 1-0. 4mg的硫酸特步他林，8. 0-10mg的氯化鈉，余量為注射用水。
[0006] 作為優選，本發明上述硫酸特步他林注射液中的硫酸特步他林為0. 15-0. 35mg，最 優選為〇. 25mg;氯化鈉優選為8. 5-9. 5mg，最優選為8. 9mg。
[0007] 進一步的，上述硫酸特步他林注射液的pH值為3. 0-5. 0,優選3. 5-4. 5。
[0008] 在本發明的一個具體實例中，所述硫酸特步他林注射液為硫酸特步他林0.25g，氯 化鈉8. 9g，注射用水加至1000ml。
[0009] 在本發明的一個具體實例中，所述硫酸特步他林注射液為硫酸特步他林0.20g，氯 化鈉8. 5g，注射用水加至1000ml。
[0010] 本發明的另一目的是提供一種上述硫酸特步他林注射液的制備方法，包括如下步 驟： 1) 在注射用水中加入氯化鈉，攪拌溶解； 2) 在步驟1所得溶液中加入活性炭，并通入氮氣攪拌； 3) 繼續加入硫酸特步他林，通入氮氣攪拌使之全部溶解； 4) 調節pH值后過濾除去活性炭，補足注射用水； 5) 通入氮氣循環攪拌，調節pH值，中間體取樣檢測含量和pH值； 6) 灌裝，充入氮氣后熔封，并濕熱滅菌。
[0011] 作為優選，步驟1中所述注射用水量優選為總量的70-100 %，更有選為 80% -100%，更優選為90% -100%，最優選為98%;所述注射用水的溫度控制在40°C以下， 優選35°C以下，更優選30°C以下，最優選25°C及以下。
[0012] 作為優選，步驟2所述活性炭加入量為氯化鈉質量的3-5%，優選為3%;攪拌時間 為5分鐘。
[0013] 作為優選，步驟3的攪拌時間為5-30分鐘。
[0014] 作為優選，步驟4加入鹽酸溶液調節pH值至3. 2-4. 6,優選3. 4-4. 0,特別優選 3. 5-3. 7,鹽酸用量優選4-100ml;采用0. 45-5um孔徑的濾器過濾除活性炭，濾液加溫度為 40°C以下，優選35°C以下，更優選30°C以下，最優選25°C及以下的注射用水至全量。
[0015] 作為優選，步驟5的攪拌時間為10分鐘，調節pH值3. 4-4. 0。
[0016] 作為優選，步驟6是將藥液經過0. 22 孔徑終端濾器過濾后灌裝；濕熱滅菌的條 件為115°C下35分鐘或116°C下40分鐘或121°C下8分鐘-12分鐘；更優選115°C下35分 鐘、121°C下8分鐘；特別優選115°C下35分鐘。
[0017] 在本發明中，通過在制備工藝中們采用氮氣保護，可以減少抗氧劑使用，采用低溫 配制來控制產品的穩定性，保障在蒸汽滅菌后雜質穩定可以減少金屬離子絡合劑。
[0018] 本發明的有益效果在于：本發明解決了用于臨床靜脈注射液中無需過多的添加其 他輔料來維持制劑的穩定性，保障了臨床安全用藥。
【具體實施方式】
[0019] 實施例1 處方：硫酸特布他林〇. 25g氯化鈉 8.9g 注射用水加至l〇〇〇ml。
[0020] 制備工藝：簡述：處方量98的注射用水，溫度40°C，一次加入氯化鈉和硫酸特布 他林，攪拌溶解,加入氯化鈉量0. 3 %的活性炭，攪拌15分鐘，脫碳，過濾，濾液調節pH4. 0。 0. 22um孔徑終端濾器過濾，灌封于中性硼硅玻璃安瓿中，每支灌裝lml，115°C濕熱滅菌35 分鐘，即得。
[0021] 實施例2 處方：硫酸特布他林〇. 20g氯化鈉 8. 5g 注射用水加至l〇〇〇ml。
[0022] 制備工藝同實施例1。
[0023] 實施例3 實施例1-2穩定性考察設置對比例1-2 : 處方：硫酸特布他林〇. 25g焦亞硫酸鈉0. 25g EDTA-2Na0.lg 氯化鈉 8. 5g 注射用水加至l〇〇〇ml。
[0024] 對比實例2 : 處方：硫酸特布他林〇. 25g 焦亞硫酸鈉0. 25g EDTA-2Na0.lg 氯化鈉 8.9g 注射用水加至l〇〇〇ml。
[0025] 上述實施實例1和2、對比實例1和2的樣品分別在0天以及溫度40°C下（避光） 放置6個月，其穩定性結果如下： 實施例1-2與對比實例1-2的穩定性考察-雜質
【主權項】
1. 一種穩定的硫酸特步他林注射液，其中每lml含有0. 1-0. 4mg的硫酸特步他林， 8. 0-10mg的氯化鈉，余量為注射用水。
2. 如權利要求1所述的硫酸特步他林注射液，其中硫酸特步他林為0. 15-0. 35mg，最優 選為0. 25mg ;氯化鈉優選為8. 5-9. 5mg，最優選為8. 9mg。
3. 如權利要求1或2所述的硫酸特步他林注射液，其中所述注射液的pH值為3. 0-5. 0， 優選 3. 5-4. 5。
4. 如權利要求1-3任一項所述的硫酸特步他林注射液，所述硫酸特步他林注射液為硫 酸特步他林0. 25g，氯化鈉8. 9g，注射用水加至1000ml。
5. 如權利要求1-3任一項所述的硫酸特步他林注射液，所述硫酸特步他林注射液為硫 酸特步他林0. 20g，氯化鈉8. 5g，注射用水加至1000ml。
6. 權利要求1-5任一項所述硫酸特步他林注射液的制備方法，包括如下步驟： 1) 在注射用水中加入氯化鈉，攪拌溶解； 2) 在步驟1所得溶液中加入活性炭，并通入氮氣攪拌； 3) 繼續加入硫酸特步他林，通入氮氣攪拌使之全部溶解； 4) 調節pH值后過濾除去活性炭，補足注射用水； 5) 通入氮氣循環攪拌，調節pH值，中間體取樣檢測含量和pH值； 6) 灌裝，充入氮氣后熔封，并濕熱滅菌。
7. 權利要求6所述的制備方法，其中步驟1中所述注射用水量優選為總量的 70-100%，更有選為80% -100%，更優選為90% -100%，最優選為98% ;所述注射用水的 溫度控制在40°C以下，優選35°C以下，更優選30°C以下，最優選25°C及以下。
8. 權利要求6或7所述的制備方法，其中步驟2所述活性炭加入量為氯化鈉質量的 3-5%，優選為3% ;攪拌時間為5分鐘；優選步驟3的攪拌時間為5-30分鐘。
9. 權利要求6-8任一項所述的制備方法，步驟4加入鹽酸溶液調節pH值至3. 2-4. 6， 優選3. 4-4. 0,特別優選3. 5-3. 7,鹽酸用量優選4-100ml ;采用0. 45-5um孔徑的濾器過濾 除活性炭，濾液加溫度為40°C以下，優選35°C以下，更優選30°C以下，最優選25°C及以下的 注射用水至全量；優選步驟5的攪拌時間為10分鐘，調節pH值3. 4-4. 0 ;優選步驟6是將 藥液經過0. 22 y m孔徑終端濾器過濾后灌裝；濕熱滅菌的條件為115°C下35分鐘或116°C 下40分鐘或121°C下8分鐘-12分鐘；更優選115°C下35分鐘、121°C下8分鐘；特別優選 115°C下35分鐘。
10. 權利要求1-5任一項硫酸特步他林注射液在制備治療支氣管哮喘、喘息性支氣管 炎、肺氣腫的藥物中的應用。
【專利摘要】本發明公開了一種穩定的硫酸特步他林注射液，其中每1ml含有0.1-0.4mg的硫酸特步他林，8.0-10mg的氯化鈉，余量為注射用水。本發明通過在制備工藝中們采用氮氣保護，可以減少抗氧劑使用，采用低溫配制來控制產品的穩定性，保障在蒸汽滅菌后雜質穩定可以減少金屬離子絡合劑。本發明解決了用于臨床靜脈注射液中無需過多的添加其他輔料來維持制劑的穩定性，保障了臨床安全用藥。
【IPC分類】A61K9-08, A61P11-00, A61P11-06, A61K47-02, A61K31-137
【公開號】CN104523582
【申請號】CN201410781310
【發明人】黃漢偉, 許娟, 蒲洪, 陳小寧
【申請人】成都新恒創藥業有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月16日