控釋加蘭他敏組合物的制作方法

專利名稱：控釋加蘭他敏組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有加蘭他敏的口服控釋組合物，以及該控釋組合物的制備方法。
加蘭他敏(I)是一種從Caucasian雪花蓮Galanthus woronowi的球莖中分離的叔生物堿(Proskurnina，N.F.和Yakoleva，A.P.1952，Alkaloids of Galanthus woronowi.II.Isolation of a newalkaloid.(In Russian.)Zh.Obschchei Khim.(J.Gen.Chem.)22，1899-1902)。從普通的雪花蓮Galanthus nivalis中也分離出了該物質(Boit，1954)。 加蘭他敏的化學名稱是[4aS-(4aα，6β，8aR*)]-4a，5，9，10，11，12-六氫-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a，3，2-ef][2]苯并吖庚因-6-醇；無論是該基本化合物還是其氫溴酸鹽均是左旋的。加蘭他敏是公知的乙酰膽堿酯酶抑制劑，它對尼古丁受體位點具有活性、而對毒蕈堿受體位點不具有活性。該物質可以通過人的血腦屏障，并且治療有效劑量的該物質沒有表現出嚴重的副作用。
在東方國家，在麻醉實踐中，加蘭他敏被廣泛地用作箭毒逆轉劑(參見Paskow的綜述，1986)并且在西方也進行了試驗性的應用(參見Bretagne和Valetta，1965Wislicki，1967；Consanitis，1971)。
從20世紀70年代起，在德國和奧地利，加蘭他敏已經由Waldheim(Sanochemia Gruppe)以NivalinTM的商品名出售，用于例如面部神經痛等適應癥。
在EP-0,236,684(US-4,663,318)中描述了加蘭他敏或其類似物或其可藥用酸加成鹽在制備治療阿爾茨海默氏癡呆(AD)以及相關癡呆藥物中的應用。該專利僅僅一般性地公開了可能的加蘭他敏劑型。
CA-1,326,632一般性地公開了加蘭他敏的緩釋制劑。
在EP-0,449,247和WO-94/16707中公開了加蘭他敏治療酒精中毒的應用以及經透皮治療系統(TTS)或貼劑給藥。類似地，在WO-94/16708中公開了加蘭他敏采用經皮治療系統(TTS)或貼劑給藥治療尼古丁依賴的應用。DE-4,342,174公開了用于神經氣體中毒的治療。
E.Snorrason的許多申請公開了加蘭他敏、其類似物及其可藥用鹽在制備治療躁狂(US-5,336,675)、慢性疲勞綜合征(CFS)(EP-0,515,302；US-5,312,817)、苯并二氮雜治療的副作用(EP-0,515,301)和精神分裂癥治療(US-5,633,238)藥物中的應用。在這些申請和專利例如US-5,312,817中，公開了許多加蘭他敏氫溴酸鹽的即時釋放片劑。
WO-97/47304公開了通過直接壓片制備的速溶或即時釋放加蘭他敏片劑。這些以及其他本領域已知的即時釋放片劑以8小時的時間間隔每天給藥兩次(b.i.d.)或三次(t.i.d.)。活性成分的血漿水平通常是迅速升高(很早的Tmax和較高的Cmax)并快速下降(約6-8小時后達到低谷)。
如果能夠達到所需的有效血漿水平，用加蘭他敏進行治療被認為是最合適的。此外，峰值(Cmax)應該盡可能低和平坦以使可能的副作用發生和嚴重性降低。前面所述的要求不僅僅適用于單劑量給藥，也適用于重復劑量給藥(直至達到穩態)。尤其是，當治療患有阿爾茨海默癥的患者時，盼望最佳的功效是在白天保持有效血漿水平；而在夜間加蘭他敏的血漿水平可以較低。對于其他疾病的治療，例如治療睡眠障礙呼吸如打鼾和呼吸暫停(WO-97/22339)，則希望得到相反的情形，即在夜間保持有效血漿水平，而在白天加蘭他敏的血漿水平可以較低。為了使患者和看護人員受益，特別希望的藥物劑型是每天僅僅給藥一次并達到8小時(夜間)至16小時(白天)的有效血漿水平。
本發明涉及含有加蘭他敏作為活性成分的控釋制劑，其特征在于該制劑包括含有加蘭他敏或其可藥用酸加成鹽、水溶性可藥用賦形劑和任選的其他可藥用賦形劑的顆粒，所述顆粒用控制釋放速度的膜包衣進行包衣。含有治療有效量的所述控釋制劑的劑型可以每天一次給患者口服用藥。在優選的劑型中，部分加蘭他敏以即時釋放形式存在，例如以沒有控制釋放速度的膜包衣的顆粒形式存在，或者以即時釋放的小片形式存在，或者以在控釋制劑上的夾套形式存在。
優選的是，本發明制劑含有加蘭他敏氫溴酸鹽(1∶1)形式的加蘭他敏。
水溶性賦形劑可以方便地是成膜聚合物。適用的水溶性成膜聚合物是在20℃，當溶解在2％水溶液中時，具有1-100mPa.s表觀粘度的聚合物。例如，水溶性聚合物可以選自下列一組-烷基纖維素例如甲基纖維素，-羥基烷基纖維素例如羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素和羥基丁基纖維素，-羥烷基烷基纖維素例如羥乙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素，-羧基烷基纖維素例如羧基甲基纖維素，-羧基烷基纖維素的堿金屬鹽例如羧甲基纖維素鈉，-羧基烷基烷基纖維素例如羧甲基乙基纖維素，-羧基烷基纖維素酯，-淀粉，-果膠例如羧甲基支鏈淀粉鈉，-殼多糖衍生物例如脫乙酰殼多糖，-多糖例如藻酸、其堿金屬和銨鹽、角叉菜膠、半乳甘露聚糖、西黃蓍膠、瓊脂、阿拉伯膠、瓜爾膠和黃原膠，-聚丙烯酸及其鹽，-聚甲基丙烯酸及其鹽、甲基丙烯酸酯共聚物，-聚乙烯醇，-聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物，-聚氧化烯例如聚環氧乙烷和聚環氧丙烷以及環氧乙烷與環氧丙烷的共聚物。
未列舉的可藥用并具有如上定義的適當物理-化學性質的聚合物同樣適用于制備本發明的顆粒。
優選的水溶性聚合物是例如羥丙基甲基纖維素(Methocel，Pharmacoat)，聚甲基丙烯酸酯(Eudragit E)，羥基丙基纖維素(Klucel)或聚維酮。特別優選的水溶性聚合物是羥丙基甲基纖維素或HPMC。所述HPMC含有足夠的羥丙基和甲氧基以使其具有水溶性。甲氧基取代度為約0.8至約2.5、并且羥丙基的摩爾取代為約0.05至約3.0的HPMC通常是水溶性的。甲氧基的取代度是指纖維素分子的每一葡糖酐單元中存在的平均甲基醚基數。羥丙基摩爾取代是指與纖維素分子的每一葡糖酐單元反應的平均環氧丙烷的摩爾數。羥丙基甲基纖維素是美國采用的hypromellose的名稱(參見Martindale，The Extra Pharmacopoeia，第29版，第1435頁)。優選使用具有低粘度、即約5mPa.s的羥丙基甲基纖維素，例如羥丙基甲基纖維素29105mPa.s。″2910″這四個數字中的前兩位表示甲氧基的大約百分數，第三和第四位數是羥丙基的大約百分組成。5mPa.s是在20℃2％水溶液的表觀粘度值。
合適的HPMC包括那些粘度為約1至約100mPa.s、特別是約3至約15mPa.s、優選約5mPa.s的HPMC。最優選的粘度為5mPa.s的HPMC是市售的HPMC 29105mPa.s。同樣優選的是與聚乙二醇400混合的HPMC，該物質由Colorcon(UK)以OpadryTMOY7240 clear出售。
藥物與聚合物的重量比為17∶1至1∶5，優選10∶1至1∶3。如果是(加蘭他敏氫溴酸鹽)∶(HPMC 2910 5mPa.s)，則所述比例可以是約10∶1至約1∶3，最好是7∶1至1∶2。加蘭他敏氫溴酸鹽與其他水溶液聚合物的重量比可以由本領域專業人員通過簡單的實驗加以確定。根據實際需要確定下限。
特別是，本發明涉及顆粒，該顆粒含有(a)中心的圓形或球形芯、(b)水溶性聚合物與加蘭他敏氫溴酸鹽(1∶1)層或包衣膜、(c)任選的封閉包衣聚合物層和(d)控制釋放速度的膜包衣。芯的直徑為約250至約1,180μm(16-60目)，優選約600至約1,180μm(16-30目)。
本文上述大小的小丸、珠或芯可以通過經CRC手冊(第64版，第F-114頁)所述的標稱標準實驗篩篩分獲得。標稱標準實驗篩的特征在于篩目/孔的寬度(μm)、DIN 4188(mm)，ASTM E 11-70(No)，Tyler(mesh)或BS 410(mesh)標準值。在該說明書和權利要求書中，粒徑以篩目/孔的寬度μm值和ASTM E11-70標準中的相應篩號表示。
適于用作本發明顆粒中芯的材料是多種多樣的，條件是所述材料是可藥用、具有適當的大小(約16-60目)并且是堅固的。所述材料的實例是聚合物例如塑料樹脂；無機物例如二氧化硅、玻璃、羥基磷灰石、鹽(氯化鈉或氯化鉀、碳酸鈣或碳酸鎂)等；有機物例如活性碳、酸(檸檬酸、富馬酸、酒石酸、抗壞血酸等)以及糖類及其衍生物。特別合適的材料是糖類例如糖、低聚糖、多糖及其衍生物，例如葡萄糖、鼠李糖、半乳糖、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、糊精、麥芽糖糊精、纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、淀粉(玉米、大米、土豆、小麥、木薯淀粉)等糖類。
適于用作本發明顆粒中芯的特別優選的材料是16-60目糖球(USP22/NF XVII，p.1989)，該糖球由62.5％-91.5％(w/w)蔗糖以及余量的淀粉和可能的糊精組成，該糖球是藥物惰性或中性的。因此，這些芯在本領域中作為中性小糖丸也是已知的。
根據藥物與聚合物的重量比，水溶性聚合物與加蘭他敏如本文所述形成層(比例＞10∶1)或包衣或包衣膜(比例＜10∶1)。
作為可選擇的所述藥物涂層或藥物包衣惰性小丸，可以由按照本領域已知的制粒和成球方法制備的顆粒或球狀體(球形顆粒)制備含有加蘭他敏的合適的顆粒。
控制釋放速度的膜包衣含有水不溶性聚合物和任選的增塑劑。所述聚合物是乙基纖維素，增塑劑選自癸二酸二異丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯和檸檬酸三乙酯。通過加入特定量的上述水溶性聚合物、優選HPMC可以改變水不溶性聚合物的性質。加入水溶性聚合物特別適合于加速藥物開始作用。對于本發明的顆粒來說，乙基纖維素∶HPMC的比例可以是100∶0至約70∶30、特別是約80∶20至約72.5∶27.5、尤其是約75∶25至約72.5∶27.5。可以在水分散液(AquacoatTM，SureleaseTM)或在有機溶劑系統中的溶液中，將控制釋放速度的膜包衣包覆在藥物涂覆的芯上。合適的有機系統包括醇例如甲醇或乙醇，以及任選地包括氯代烴例如二氯甲烷。
控制釋放速度的膜包衣的重量是未包衣顆粒的3％-15％、特別是約4％至約12％。活性成分從顆粒中釋放的速度約與控制釋放速度的膜包衣的厚度成反比。
在藥物芯與控制釋放速度的膜包衣之間任選地存在封閉包衣。在藥物涂覆的芯上施加封閉包衣聚合物以防止在加工過程中顆粒粘著并且防止藥物向控制釋放速度的膜包衣中遷移。優選的是，使用一薄層HPMC 2910 5mPa.s和聚乙二醇(PEG)、特別是聚乙二醇400作為封閉包衣聚合物層。
此外，本發明還可以含有各種添加劑例如增稠劑、潤滑劑、表面活性劑、防腐劑、絡合劑和螫合劑、電解質或其他活性成分。
可以將本發明的顆粒填充到硬明膠膠囊中，使得每一劑型含有治療有效量、例如8-32mg的活性成分。當70-80％加蘭他敏包含在控釋顆粒中、并且剩余的20-30％加蘭他敏包含在即時釋放形式中時，可以得到有利的藥代動力學特性(快速生效、濃度峰值和谷底值)，優選的是控釋顆粒含75％加蘭他敏，即時釋放形式含25％加蘭他敏。
為了達到所需的藥代動力學，該劑型中可以充填以不同速率釋放活性成分的顆粒，其中包括至少一種緩慢釋放活性成分的顆粒和至少一種更快速釋放活性成分的顆粒，特別是一種即時釋放活性成分的顆粒，例如沒有控制釋放速度膜的所述顆粒。可以將不同顆粒依次填充到膠囊中，或者可以將它們預先混合，并將所得預混合物填充到膠囊中(考慮可能的分隔)。
或者，本發明的控釋顆粒還可以含有如上所述的水溶性聚合物頂部包衣以及幾乎是一經食入即釋放的加蘭他敏，以確保其快速發生作用。
另一種可供選擇的能提供所述藥代動力學特性，即快速生效、平坦峰值和谷底值的劑型的解決方案包括用上述控釋顆粒(70-80％，優選75％加蘭他敏劑量)與一種或多種含有剩余20-30％、優選25％加蘭他敏的小片填充膠囊。在WO-97/47304中描述了合適的即時釋放加蘭他敏片劑。
本發明還涉及上述制劑的制備方法，包括將加蘭他敏或其可藥用鹽與水溶性賦形劑混合形成藥物芯，任選地對該藥物芯包上封閉包衣，然后包上控制釋放速度的膜包衣。
本發明顆粒可以方便地按照下列方式進行制備。通過將適當量的加蘭他敏氫溴酸鹽和水溶性聚合物溶解在合適的溶劑系統中制備藥物包衣溶液。合適的溶劑系統包括純化水或醇，優選乙醇(可以是變性的，例如用丁酮變性)。固體即加蘭他敏氫溴酸鹽和水溶性聚合物在藥物包衣溶液中的量可以是10-30％(w/w)，優選約25％。在包衣過程中優選攪拌該溶液。
藥物包衣方法(工業規模)是在裝有Wurster底部噴霧插件(例如18英寸Wurster插件)的流化床制粒機(例如Glatt WSG-30型或GPCG-30型)中方便地進行的。實驗室規模的包衣方法可以在裝有6英寸Wurster底部噴霧插件的Glatt WSG-1型流化床制粒機中方便地進行。顯然，方法參數取決于所用的設備。
需要小心地控制噴霧速度。噴霧速度太慢會造成一些藥物包衣溶液噴霧干燥，并因此導致產品損失。噴霧速度太快會使得隨后的附聚作用過濕。附聚是最嚴重的問題，開始可以使用較低的噴霧速度，并隨著包衣過程的進行和顆粒的增大逐漸增加噴霧速度。
施加藥物包衣溶液的霧化氣壓也會影響包衣的效果。霧化氣壓低會導致形成較大的液滴并增加附聚的趨勢。霧化氣壓高會造成使藥物溶液噴霧干燥的危險，但這不是問題。因此，霧化氣壓可以設置為幾乎最大值。
通過操作裝置上的排氣閥可以監測流化空氣體積，并且可以將流化空氣體積設置為使顆粒狀物循環最佳化的條件。空氣體積太小會使得顆粒狀物的流化不充分；空氣體積太大會干擾顆粒狀物的循環，這是因為在裝置中形成逆流氣流。在該方法中，通過將排氣閥開至其最大體積的約50％，并隨著包衣過程的進行逐漸增加開口至其最大體積的約60％可以獲得最佳條件。
包衣方法優選使用約50℃至約55℃的入氣口溫度進行。溫度過高可以使方法加速，但其缺點是溶劑蒸發得太快以致于包衣液不能均勻地分布在顆粒狀物的表面，結果形成高孔隙率的藥物包衣層。隨著已包衣顆粒狀物總體積的增加，藥物的溶解明顯下降至無法接受的水平。顯然，最佳的操作溫度還將取決于所使用的設備、芯的性質、批次體積、溶劑和噴霧速度。
在下面的實施例中將會更詳細地描述為達到最佳包衣結果所采用的參數設置。在那些參數條件下進行的包衣操作得到了可高度再現的結果。
在通過有機溶液施加控制釋放速度的膜之后，為了減少殘留溶劑的含量，可以用任何適宜的干燥裝置方便地使顆粒狀物干燥。使用真空滾筒干燥器，在約60℃至約90℃、優選約80℃的溫度和約150-400mbar(15-40kPa)、優選200-300mbar(20-30kPa)減低的壓力下進行至少24小時、優選約36小時的干燥，可以得到很好的結果。真空滾筒干燥器可以方便地以其最小速度、例如2-3rpm旋轉。干燥后，將藥物包衣的芯過篩。
在裝有Wurster底部噴霧插件的流化床制粒機中或者在粉末包衣裝置中將封閉包衣層施加在藥物包衣的芯上。封閉包衣溶液可以通過將適當量的封閉包衣聚合物溶解在合適的溶劑系統中進行制備。該系統是例如純化水或醇、優選乙醇(可以是變性的，例如用丁酮變性)。封閉包衣聚合物在封閉包衣噴霧溶液中的量可以是5-10％(w/w)，優選約6.6％。在封閉包衣過程中優選攪拌該封閉包衣噴霧溶液。在下面的實施例中將更詳細地描述適當的條件。
施加封閉包衣聚合物層之后還需要進行干燥步驟。在噴霧完成后的約5-15分鐘，以設定的參數使用該裝置可以容易地除去過量的溶劑。
在裝有Wurster底部噴霧插件的流化床制粒機中，將控制釋放速度的膜包衣聚合物層施加在藥物(或封閉)包衣的芯上。控制釋放速度的膜包衣懸浮液或溶液可以通過將適當量的控制釋放速度的膜包衣聚合物懸浮或溶解在合適的溶劑系統中進行制備。該系統是例如純化水或醇、優選乙醇(可以是變性的，例如用可以與醇、優選甲醇或乙醇混合的丁酮、二氯甲烷變性)。控制釋放速度的膜包衣聚合物在噴霧懸浮液或溶液中的量可以是5-40％(w/w)，優選約30％。在噴霧干燥過程中優選攪拌該控制釋放速度的膜包衣噴霧懸浮液或溶液。實施該最后一步方法的參數設定基本上與前面的包衣過程中所用參數相似。在下面的實施例中將更詳細地描述適當的條件。
所有的包衣方法優選在惰性氣氛、例如氮氣氛下進行。包衣裝置優選是落地的，并提供適當的包括有效冷凝系統的溶劑回收系統。
可以采用標準的自動膠囊填充機，將顆粒填充到硬明膠膠囊中。合適的接地和消電離裝置可以有利地防止靜電荷的產生。
膠囊的填充速度會影響重量分布，因此需要進行監控。當以最大速度的約75％-85％的速度進行操作、以及在多數情況下全速進行操作時可以得到很好的結果。
本發明的劑型具有上述有利的藥代動力學特性(即快速生效、平坦的峰值和谷底值)，它們能夠在Apparatus 2(USP 23，<711>溶解，第1791-1793頁，槳式，50rpm)中，在37℃、于500ml USP緩沖液(pH6.8)中，于1小時內釋放占總量20-40％的加蘭他敏氫溴酸鹽，并且在10小時內釋放超過總量80％的加蘭他敏氫溴酸鹽。在每天反復給藥至達到穩恒狀態后，所述劑型可以提供10-60ng/ml平均最大加蘭他敏血漿濃度，和3-15ng/ml平均最小血漿濃度。
本發明制劑每天給藥一次，可以在24小時內釋放治療有效量的加蘭他敏。
本發明還涉及適用于商售的藥物包裝，其包括容器、權利要求1所述的加蘭他敏制劑，以及指導如何服用該制劑的所述包裝的書面材料。
所述藥物包裝可以對那些‘乙酰膽堿酯酶抑制劑’幼稚的患者，即此前從未接觸過乙酰膽堿酯酶抑制劑的患者滴定給藥，對這些患者，首先從小的、良好耐受的劑量開始，然后接觸更高的劑量直至達到最佳劑量。所述包裝通常包括由(a)第一組7-14個含5-10mg加蘭他敏的劑量單位，(b)第二組7-14個含10-20mg加蘭他敏的劑量單位，(c)第三組7-14個含15-30mg加蘭他敏的劑量單位，和(d)任選地7個含20-40mg加蘭他敏的劑量單位組成的連續21-35天的劑量單位。
或者，該藥物包裝可以用于治療那些‘乙酰膽堿酯酶抑制劑’耐受的患者，即此前已接觸過乙酰膽堿酯酶抑制劑并對最佳劑量耐受的患者。所述包裝通常包括含有15-30mg加蘭他敏的日劑量單位。
治療人的阿爾茨海默癡呆以及相關癡呆、同時基本上降低(避免)與乙酰膽堿酯酶抑制劑有關的副作用的方法，包括給需要該治療的人施用治療有效量的權利要求1所述的加蘭他敏控釋制劑，所述有效量是足以緩解所述阿爾茨海默癡呆以及相關癡呆、而不足以引起所述副作用的量。
相關的癡呆包括血管性癡呆、Lewy小體疾病、孤獨癖、智力低下、雙級情感障礙精神病、分裂行為、注意缺陷障礙、藥物濫用、極端攻擊性特別是品性障礙、尼古丁停用和脫癮。
副作用包括惡心、嘔吐、出汗、不安靜和失眠。
實驗部分實施例18mg加蘭他敏控釋口服膠囊(F1)成分加蘭他敏氫溴酸鹽10.253mg(8mg加蘭他敏堿)糖球(18-20目) 63.283mgHPMC 2910 5mPa.s1.465mg純化水 37.105μl*HPMC 2910 5mPa.s1.500mg聚乙二醇400 0.150mg純化水 23.350ul*乙基纖維素水分散液 10.220mg(30％)癸二酸二丁酯0.736mg純化水 10.220μl*4號膠囊*在最終產物中不出現這些成分制備a)藥物包衣懸浮液將加蘭他敏氫溴酸鹽(123g)懸浮在297ml純化水中，并加熱至70-80℃。在攪拌下，將HPMC 2910 5mPa.s(17.58g)溶解在加熱的懸浮液中。b)封閉包衣溶液將純化水(93.4g)加熱至70-80℃，并將HPMC 2910 5mPa.s(18g)和聚乙二醇400(1.8g)溶解在其中。將該溶液再用純化水(186.8g)稀釋。c)控制釋放速度的膜包衣分散液向適當攪拌著的乙基纖維素的水分散液(122.6g；30％)中加入癸二酸二丁酯(8.832g)。該分散液用純化水(122.6g)稀釋。d)包衣過程向裝有6英寸Wurster(底部噴霧)插件的流化床制粒機(GlattWSG 1型)中加入18-20目的糖球(759.4g)用約50℃的干燥空氣下使該糖球溫熱。通過將排氣閥開至其最大的約45％來控制流化空氣體積。將藥物包衣懸浮液噴霧在于該裝置上移動的糖球上。以約5-30g.min-1的傳遞速度和約1.6-4.0巴(0.16-0.4MPa)的霧化氣壓噴霧該懸浮液。當噴霧過程完成時，再通入60℃的干燥空氣約2分鐘使包衣的糖球干燥。然后采用與藥物包衣過程中所用同樣的參數，用封閉包衣溶液對已包衣的糖球進行封閉包衣。干燥約2分鐘后，使封閉包衣的糖球冷卻至室溫并裝入不銹鋼轉筒中。
向裝有6英寸Wurster(底部噴霧)插件的流化床制粒機(GlattWSG1型)中加入封閉包衣的糖球。用約50℃的干燥空氣下使該糖球溫熱。通過將排氣閥開至其最大的約45％來控制流化空氣體積。將控制釋放速度的膜包衣懸浮液噴霧在于該裝置上移動的糖球上。以約5-30g.min-1的傳遞速度和約1.6-4.0巴(0.16-0.4MPa)的霧化氣壓噴霧該懸浮液。干燥約2分鐘后，使控釋膜包衣的糖球冷卻至室溫并裝入不銹鋼轉筒中。e)干燥和固化過程為了除去附聚物，用網孔寬度為1.2mm的篩使包衣的糖球過篩。將所得顆粒置于60℃的干燥爐中2小時，以使控制釋放速度的膜固化。f)填充膠囊使用標準的自動膠囊填充機(例如GFK-1500，Hffliger andKarg.Germany)將所得顆粒填充到硬明膠膠囊(4號)中。為了得到具有良好重量分布的膠囊，使膠囊填充的速度降至最大速度的約75-85％。每一膠囊中填充約87.6mg顆粒，相當于約8mg加蘭他敏。實施例28mg加蘭他敏控釋口服膠囊(F2)成分加蘭他敏氫溴酸鹽10.253mg(8mg加蘭他敏堿)糖球(18-20目) 63.283mgHPMC 2910 5mPa.s1.465mg純化水 37.105μl*HPMC 2910 5mPa.s1.500mg聚乙二醇400 0.150mg純化水 23.350μl*乙基纖維素水分散液 25.550mg(30％)癸二酸二丁酯1.840mg純化水 25.550μl*4號膠囊*在最終產物中不出現這些成分制備除了控制釋放速度的膜分散液的制備之外，該制備方法與實施例1所述相同。c)控制釋放速度的膜包衣分散液向適當攪拌著的乙基纖維素的水分散液(306.6g；30％)中加入癸二酸二丁酯(22.08g)。該分散液用純化水(306.6g)稀釋。實施例3生物可利用率將實施例1和2的兩種控釋制劑單次口服的生物可利用率與每天兩次以8小時間隔給藥的含4mg加蘭他敏的即時釋放片劑(F3)[WO-97/47304]的生物可利用率進行比較。通過HPLC測定健康志愿者(12)的加蘭他敏血漿水平，并且將由個體測量計算得到的平均值記錄在下表中。
nd未檢測到(＜1ng/ml)實施例4含8mg加蘭他敏的口服膠囊(F4)(75％控釋小丸和25％即時釋放片)成分糖球(18-20目) 63.482mg加蘭他敏氫溴酸鹽 7.69mg(6mg加蘭他敏堿)HPMC 2910 5mPa.s 0.641mg純化水42.932μl*HPMC 2910 5mPa.s 1.436mg聚乙二醇400 0.145mg二氯甲烷 12.385μl*乙醇96％(v/v) 10.858mg*HPMC 2910 5mPa.s 1.101mg乙基纖維素20mPa.s 3.308mg鄰苯二甲酸二乙酯 0.881mg二氯甲烷 31.077μl*乙醇96％(v/v) 27.244mg*加蘭他敏氫溴酸鹽 2.563mg(2mg加蘭他敏堿)乳糖一水合物與微晶纖維素(75∶25)的噴霧干燥混合物 49.302mg膠態無水二氧化硅 0.11mg交聯聚乙烯吡咯烷酮2.750mg硬脂酸鎂 0.275mg*在最終產物中不出現這些成分制備a)藥物層懸浮液將加蘭他敏氫溴酸鹽懸浮在純化水中，并加熱至70-80℃。在攪拌下，將HPMC 2910 5mPa.s溶解在加熱的懸浮液中b)封閉包衣溶液將二氯甲烷與乙醇混合，并將聚乙二醇和HPMC 2910 5mPa.s溶解在其中。c)控制釋放速度的膜包衣溶液將二氯甲烷和乙醇混合，并在攪拌下，向該溶液中加入乙基纖維素20mPa.s、HPMC 2910 5mPa.s和鄰苯二甲酸二乙酯。d)包層和包衣過程向裝有Wurster(底部噴霧)插件的流化床制粒機(Glatt)中加入18-20目的糖球。用約50℃的干燥空氣下使該糖球溫熱。通過將排氣閥開至其最大的約45％來控制流化空氣體積。將藥物包層懸浮液噴霧在于該裝置上移動的糖球上。當噴霧過程完成時，再通入60℃的干燥空氣約2分鐘使包層的糖球干燥。然后采用與藥物包衣過程中所用同樣的參數，用封閉包衣溶液對已包層的糖球進行封閉包衣。干燥約2分鐘后，使封閉包衣的糖球冷卻至室溫并裝入不銹鋼轉筒中。
向裝有Wurster(底部噴霧)插件的流化床制粒機(Glatt)中加入封閉包衣的糖球。用約50℃的干燥空氣下使該糖球溫熱。通過將排氣閥開至其最大的約45％來控制流化空氣體積。將控制釋放速度的膜包衣懸浮液噴霧在于該裝置上移動的糖球上。干燥約2分鐘后，使控釋膜包衣的糖球冷卻至室溫并裝入不銹鋼轉筒中。e)即時釋放小片使加蘭他敏氫溴酸鹽、乳糖一水合物與微晶纖維素(75∶25)的噴霧干燥混合物、膠態無水二氧化硅、交聯聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂在行星式攪拌器中混合并在壓片機中壓片，由此制得片重55mg的小片。f)填充膠囊采用標準的自動膠囊填充機(例如GFK1500，Hoffliger and Karg.Germany)，將包衣的糖球和即時釋放的小片填充到硬明膠膠囊(0號)中。實施例5加蘭他敏口服膠囊(F5，F6，F7，F8)(75％控釋片和25％即時釋放頂部包衣)成分糖球(18-20目) 63.624mg加蘭他敏氫溴酸鹽 7.69mg(6mg加蘭他敏堿)HPMC 2910 5mPa.s和PEG400 12.687mg(OpadryTM OY-7240Clear，Colorcon)純化水267.693μl*HPMC 2910 5mPa.s 1.260mg乙基纖維素20mPa.s 3.780mg鄰苯二甲酸二乙酯 1.008mg二氯甲烷 46.772μl*乙醇96％(v/v) 31.184mg*加蘭他敏氫溴酸鹽 2.563mg(2mg加蘭他敏堿)HPMC 2910 5mPa.s和PEG 400 4.229mg(Opadry OY-7240 Clear)純化水89.321μl*膠囊大小編號4、2、1和0。*在最終產物中不出現這些成分制備a)藥物包衣溶液在室溫，將加蘭他敏氫溴酸鹽和Opadry OY-7240 Clear溶解在純化水中。b)控制釋放速度的膜包衣溶液將二氯甲烷和乙醇混合，并在攪拌下，向該溶液中加入乙基纖維素20mPa.s、HPMC 2910 5mPa.s和鄰苯二甲酸二乙酯。c)藥物頂部包衣溶液在室溫，將加蘭他敏氫溴酸鹽和OpadryTMOY-7240 Clear溶解在純化水中。d)包衣過程向裝有Wurster(底部噴霧)插件的流化床制粒機(Glatt)中加入18-20目的糖球。用約50℃的干燥空氣下使該糖球溫熱。通過將排氣閥開至其最大的約45％來控制流化空氣體積。將藥物包衣溶液噴霧在于該裝置上移動的糖球上。當噴霧過程完成時，再通入60℃的干燥空氣約2分鐘使包衣的糖球干燥。將控制釋放速度的膜包衣溶液噴霧在于該裝置上移動的糖球上。干燥約2分鐘后，用藥物頂部包衣溶液噴霧控釋膜包衣的糖球。干燥約2分鐘后，使頂部包衣的糖球冷卻至室溫、過篩并裝入不銹鋼轉筒中。e)填充膠囊采用標準的自動膠囊填充機(例如GFK-1500，Hffliger andKarg.Germany)，將頂部包衣的糖球(96.841mg；193.683mg；290.524；387.365mg)填充到硬明膠膠囊(4、2、1、0號)中，得到分別含有8mg、16mg、24mg和32mg加蘭他敏堿的口服膠囊。實施例6加蘭他敏口服膠囊(F9)(75％控釋小丸和25％即時釋放頂部包衣)通過降低乙基纖維素20mPa.s與HPMC 2910 5mPa.s的比例至72.5∶27.5(與前一實施例中75∶25的比例相比較)，制備略快速釋放的球。實施例7頂部包衣球的體外溶解使用頂部包衣球制劑F5至F8和F9進行體外溶解的比較研究。介質為在Apparatus 2(USP 23，<711>溶解，第1791-1793頁)(槳式，50rpm)中的pH6.8、37℃的500ml USP緩沖液。得到下列結果F5至F8
F9
權利要求
1.含有加蘭他敏作為活性成分的控釋制劑，其特征在于該制劑包括含有加蘭他敏或其可藥用酸加成鹽、水溶性可藥用賦形劑和任選的其他可藥用賦形劑的顆粒，所述顆粒用控制釋放速度的膜包衣進行包衣。
2.權利要求1的制劑，其中加蘭他敏是加蘭他敏氫溴酸鹽(1∶1)。
3.權利要求1的制劑，其中水溶性賦形劑是成膜聚合物。
4.權利要求3的制劑，其中水溶性成膜聚合物是在20℃，當溶解在2％水溶液中時，具有1-100mPa.s表觀粘度的聚合物。
5.權利要求4的制劑，其中水溶性聚合物選自下列一組-烷基纖維素例如甲基纖維素，-羥基烷基纖維素例如羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、-羥基丙基纖維素和羥基丁基纖維素，-羥烷基烷基纖維素例如羥乙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素，-羧基烷基纖維素例如羧基甲基纖維素，-羧基烷基纖維素的堿金屬鹽例如羧甲基纖維素鈉，-羧基烷基烷基纖維素例如羧甲基乙基纖維素，-羧基烷基纖維素酯，-淀粉，-果膠例如羧甲基支鏈淀粉鈉，-殼多糖衍生物例如脫乙酰殼多糖，-多糖例如藻酸、其堿金屬和銨鹽、角叉菜膠、半乳甘露聚糖、西黃蓍膠、瓊脂、阿拉伯膠、瓜爾膠和黃原膠，-聚丙烯酸及其鹽，-聚甲基丙烯酸及其鹽、甲基丙烯酸酯共聚物，-聚乙烯醇，-聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物，-聚氧化烯例如聚環氧乙烷和聚環氧丙烷以及環氧乙烷與環氧丙烷的共聚物。
6.權利要求5的制劑，其中水溶性聚合物是羥丙基甲基纖維素HPMC 2910 5mpa.s。
7.權利要求6的制劑，其中羥丙基甲基纖維素HPMC 2910 5mPa.s與加蘭他敏的重量比為17∶1 to 1∶5。
8.權利要求2的制劑，其中將加蘭他敏氫溴酸鹽(1∶1)和水溶性成膜聚合物包層或包衣在惰性球上。
9.權利要求8的制劑，其中惰性球是16-60目(1，180-250·m)的糖球(NF XVII，第1989頁)。
10.權利要求1的制劑，其中控制釋放速度的膜包衣含有水不溶性聚合物并任選地含有增塑劑。
11.權利要求10的制劑，其中水不溶性聚合物是乙基纖維素，增塑劑選自癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯和檸檬酸三乙酯。
12.權利要求11的制劑，其中控制釋放速度的膜包衣的重量是未包衣顆粒的3％至15％。
13.權利要求1的制劑，其中在藥物芯與控制釋放速度的膜包衣之間存在封閉包衣。
14.權利要求1-13中任何一項的制劑，還包括含有加蘭他敏和水溶性聚合物的頂部包衣。
15.權利要求14的制劑，能夠在Apparatus 2(USP 23，<711>溶解，第1791-1793頁，槳式，50rpm)中，在37℃、于pH6.8的500ml USP緩沖液中，于1小時內釋放占總量20-40％的加蘭他敏氫溴酸鹽，并且在10小時內釋放超過總量80％的加蘭他敏氫溴酸鹽。
16.一種劑型，含有治療有效量的權利要求1-15中任何一項的控釋制劑。
17.權利要求16的劑型，該劑型每天給藥一次后，可以在24小時內釋放給患者治療有效量的加蘭他敏。
18.權利要求16的劑型，其中部分加蘭他敏存在于即時釋放形式中。
19.權利要求18的劑型，其中所述即時釋放形式包括沒有控制釋放速度膜的權利要求1所述的顆粒。
20.權利要求18的劑型，其中所述即時釋放形式包括即時釋放小片。
21.權利要求18的劑型，其中所述即時釋放形式包括權利要求14的控釋制劑。
22.權利要求16的劑型，在每天反復給藥至達到穩恒狀態后，可以提供10-60ng/ml平均最大加蘭他敏血漿濃度，和3-15ng/ml平均最小血漿濃度。
23.適用于商售的藥物包裝，包括容器、權利要求1所述的加蘭他敏制劑，以及指導如何服用該制劑的所述包裝的書面材料。
24.權利要求23的藥物包裝，適于對那些‘乙酰膽堿酯酶抑制劑’幼稚的患者滴定給藥，其特征在于所述包裝包括由(a)第一組7-14個含5-10mg加蘭他敏的劑量單位，(b)第二組7-14個含10-20mg加蘭他敏的劑量單位，(c)第三組7-14個含15-30mg加蘭他敏的劑量單位，和(d)任選地7個含20-40mg加蘭他敏的劑量單位組成的連續21-35天的劑量單位。
25.權利要求23的藥物包裝，適于治療那些‘乙酰膽堿酯酶抑制劑’耐受的患者，其特征在于所述包裝包括含有15-30mg加蘭他敏的日劑量單位。
26.權利要求1制劑的制備方法，包括將加蘭他敏或其可藥用鹽與水溶性賦形劑混合形成藥物芯，任選地對該藥物芯包上封閉包衣，然后包上控制釋放速度的膜包衣。
27.治療人的阿爾茨海默癡呆以及相關癡呆、同時基本上降低(避免)與乙酰膽堿酯酶抑制劑有關的副作用的方法，包括給需要該治療的人施用治療有效量的權利要求1所述的加蘭他敏控釋制劑，所述有效量是足以緩解所述阿爾茨海默癡呆以及相關癡呆、而不足以引起所述副作用的量。
28.權利要求27的方法，其中相關的癡呆包括血管性癡呆、Lewy小體疾病、孤獨癖、智力低下、雙級情感障礙精神病、分裂行為、注意缺陷障礙、藥物濫用、極端攻擊性特別是品性障礙、尼古丁停用和脫癮。
29.權利要求27的方法，其中所述副作用包括惡心、嘔吐、出汗、不安靜和失眠。
全文摘要
本發明涉及含有加蘭他敏的口服控釋組合物,以及該控釋組合物的制備方法。
文檔編號A61K9/58GK1331596SQ99814988
公開日2002年1月16日 申請日期1999年12月20日 優先權日1998年12月24日
發明者J·P·麥吉, P·M·V·吉利斯, M·M·G·德維爾, V·F·V·德康德, H·J·C·德布魯伊恩, F·A·R·范蒂克 申請人:詹森藥業有限公司