4－和5－炔基羥吲哚和4－和5－烯基羥吲哚的制作方法

專利名稱：4－和5－炔基羥吲哚和4－和5－烯基羥吲哚的制作方法
技術領域：
本發明涉及抑制或調節蛋白激酶，特別是JNK蛋白激酶的新的4-和5-炔基羥吲哚以及4-和5-烯基羥吲哚。這些化合物和其藥物可接受的鹽，和所述化合物的前藥可用作消炎劑，特別是用于治療風濕性關節炎。本發明也涉及含有這類化合物的藥物組合物，并涉及治療和/或控制炎癥，特別是治療或控制風濕性關節炎的方法。本發明還涉及可用于制備前述化合物的中間體。
蛋白激酶是一類調節多種細胞功能的蛋白質。這通過在蛋白底物上特定氨基酸的磷酰化實現，導致底物蛋白的構型改變。構型改變調節底物的活性或其與其它結合伙伴的相互作用能力。蛋白激酶的酶活性指激酶將磷酸基加到底物上的速度。它可以，例如，通過測定作為時間函數的轉化為產物的底物量而測量。底物的磷酰化在蛋白激酶的活性位點發生。
JNK(Jun N-端激酶)蛋白激酶(也稱為“應激-活化蛋白激酶”或“SAPK”)是促分離原活化蛋白(MAP)激酶的成員。參見，例如，S.Gupta等，EMBO J.，15卷，No.11，(1996)2760-2770頁；和yang等，自然，289卷(1997，10月23日)865-870頁。至少有十種JNK同種型是當前已知的。參見Gupta的上述文獻。如其名稱所示，JNK的底物之一是c-Jun。JNK使c-Jun的NH2-端活化區在Ser63和Ser73上磷酰化，使c-Jun轉錄活性增加。參見Gupta的上述文獻。另外，c-Jun是介導立即早期基因表達的AP-1轉錄因子。參見，例如，A.Minden等，Biochimica et Biophysica Acta1333(1997)F85-F104；和P.Agel等，Biochimica et Biophysica Acta，1072卷(1991)129-157頁。
JNK蛋白激酶在對用促炎細胞因子處理細胞響應或者處于環境應激時被明顯激活。因此，JNK介導在c-Jun上的細胞外刺激作用。參見Gupta的上述文獻。因此，JNK是AP-1轉錄活性的生理調節劑。JNK活性的抑制將抑制與增生性病癥，例如炎癥和神經變性疾病，特別是風濕性關節炎有關的炎癥和免疫介體的依賴AP-1的轉錄。參見，例如Swantek等，分子細胞生物學，17卷(1997)，6274-6282頁；Maroney等，J.Neuroscience，18卷(1998，1月1日)，104-111頁；和Minden的上述文獻，F92。
JNK的大鼠同系物也被稱為SAPK(應激活化蛋白激酶)。SAPK同種型與相應的JNK同種型共有重要的(＞90％)序列一致性[比較Kyriakis等，自然，369卷(1994，5月12日)，156-160頁和Gupta的上述文獻]。JNK和SAPK都能夠使c-Jun底物磷酰化，因而具有非常相似的酶活性。JNK和SAPK是被各種細胞外刺激激活的蛋白激酶級聯的一部分。參見例如Minden的上述文獻；和Kyriakis等，BioEssays18卷(1996)，567-577頁。JNK和SAPK各自可以通過由雙特異性MAP激酶激酶如MKK4，SEK-1，或MKK7在特定的蘇氨酸和酪氨酸殘基上磷酰化而激活。參見Kyriakis等的上述文獻；和Tournier等，Proceedings ofthe National Academy of ScienceUSA94卷(1997年7月)，7337-7342頁。雙特異性MAP激酶激酶可以通過由MAP激酶激酶如MEKK-1在絲氨酸和/或蘇氨酸殘基上磷酰化而激活。因此，JNK或SAPK酶活性的測量可以通過由上游或居前激酶的激活而增強。而且，SAPK抑制的測量與JNK抑制密切相關。
蛋白激酶催化活性的抑制劑是本專業已知的。參見WO98/24432(抑制FLK蛋白激酶的二氫吲哚化合物)；WO97/45409(抑制酪氨酸激酶的取代的四氫萘基亞甲基-羥吲哚同系物)。特別是，小分子抑制劑典型地通過與蛋白激酶ATP結合位點(或“活化位點”)牢固地相互作用而阻斷底物的結合。參見WO98/24432。需要識別能夠容易合成，并能有效抑制蛋白激酶，尤其是JNK蛋白激酶的催化活性的小分子化合物。
被證實可用于經酪氨酸激酶抑制而調節異常細胞增生的二氫吲哚酮(也稱為羥吲哚)在例如WO96/40116，WO98/07695，WO95/01349，WO96/32380，WO96/22976 WO96/16964和WO98/50356(作為蛋白激酶活性調節劑的2-二氫吲哚酮衍生物)；Mohammadi等，科學，276卷，1997年5月9日，955-960頁中公開。羥吲哚衍生物也已經描述了各種其它治療用途5206261(改善大腦功能)；WO92/07830(肽拮抗劑)；EP580502 A1(抗氧化劑)。
一直需要容易合成、能有效抑制JNK蛋白激酶并可用于治療或控制病理增生性疾病(例如炎癥和神經變性疾病，尤其是風濕性關節炎)的小分子化合物。本發明的一個目的是提供這類化合物和含有這類化合物的組合物。
在一個方案中，本發明涉及下式的4-和5-炔基羥吲哚和4-和5-烯基羥吲哚 及其藥物可接受的鹽，其中R1是被芳基，芳氧基，雜芳基，雜芳氧基，取代的芳基，取代的芳氧基，取代的雜芳基，和/或取代的雜芳氧基取代的低級烷基，并且其還可以任選被R13，全氟烷基，環烷基(或被低級烷基和/或R13取代的環烷基)，或雜環(或被低級烷基和/或R13取代的雜環)取代，其中在取代的芳基，取代的芳氧基，取代的雜芳基，和取代的雜芳氧基上的取代基是一個或多個下列取代基R13，低級烷基(任選被R13取代)，環烷基(任選被R13取代)，雜環(任選被R13取代)；芳基((任選被下列基團取代R13，全氟烷基，低級烷基，被R13取代的低級烷基，被R13取代的環烷基，雜環(任選被R13取代))；或雜芳基(任選被下列基團取代R13，全氟烷基，低級烷基，被R13取代的低級烷基，環烷基，被R13取代的環烷基，雜環或任選被R13取代的雜環)；R2是氫，-OR4，-OCOR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NR6R7，鹵素，-NO2，-CN，-SO2R4，-SO2NR6R7，全氟烷基，低級烷基，或被-OR8或-NR6R7取代的低級烷基；R3是氫，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，鹵素，-CN，-NR6R7，全氟烷基，低級烷基，或被-OR8或-NR6R7取代的低級烷基；
R4是氫，低級烷基(任選被(a)，環烷基和/或雜環取代)，環烷基(任選被(a)，環烷基和/或雜環取代)，雜環(任選被(a)，低級烷基和/或環烷基取代)，芳基(任選被(a)，環烷基，雜環和/或鹵素取代)，雜芳基(任選被(a)，環烷基，雜環和/或鹵素取代)；其中(a)是-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR6R7，-CN，-NO2，-SO2R8，和/或-SO2NR8R9，R5是氫，-COR8，-CONR8R9或低級烷基(任選被-OR9，-NR9R10，-N(COR9)R10，-COR9，-CONR9R10，-SR9和/或-COOR9取代)；R6和R7各自為氫，-COR8，-COOR8，-CONR8R9，-SO2R8，-SO2NR8R9，低級烷基，被(b)取代的低級烷基，環烷基(任選被(b)，低級烷基和/或雜環取代)，雜環，被(b)、低級烷基和/或環烷基取代的雜環，芳基，被(b)、低級烷基、環烷基和/或雜環取代的芳基，雜芳基，被(b)、低級烷基、環烷基和/或雜環取代的雜芳基；或R6和R7各自為環烷基(任選被(b)，低級烷基和/或雜環取代；雜環(任選被(b)，低級烷基和/或環烷基取代)；芳基(任選被(b)，低級烷基，環烷基和/或雜環取代)；其中(b)是-OR5，NR8R9，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-CN，-NO2，-SO2R8，-SO2NR8R9；另外，-NR6R7可以形成具有3至7個原子的環，所說的環任選包括一個或多個其它雜原子，并且任選被一個或多個低級烷基，-OR5，-COR8，-COOR8，-CONR8R9，和-NR5R9取代；R8是氫，或低級烷基(任選被環烷基，雜環，芳基，雜芳基，-OR9，和-NR9R10，和/或-N(COR9)R10取代)；芳基(任選被(c)，低級烷基，環烷基和/或雜環取代)，雜芳基(任選被(c)，低級烷基，環烷基，和/或雜環取代)，環烷基(任選被(c)，低級烷基和/或雜環取代)，雜環(任選被(c)，低級烷基和/或雜環取代)；其中(c)是-OR9，-COOR9，-COR9，-CONR10R9，-NR10R9，-CN，-NO2，-SO2R9，-SO2NR10R9；R9和R10各自獨立地是氫或低級烷基；R13是鹵素，-OR4，-OCOR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NO2，-NR6R7，-CN，-SO2R4，或-SO2NR6R7；X是＝N-或-CH-；和由Z表示的虛線表示是可有可無的。
在其他方案中，本發明涉及具有下式的4-和5-炔基羥吲哚和4-和5-烯基羥吲哚 和其藥物可接受的鹽，其中R11是氫，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低級烷基(任選被-OR5，-NR6R7，鹵素，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，-CN，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，環烷基，雜環，芳基和/或雜芳基取代)，環烷基(任選被-OR5，-NR6R7，鹵素，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，-CN，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低級烷基，雜環，芳基和/或雜芳基取代)雜環(任選被-OR5，-NR6R7，鹵素，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，-CN，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低級烷基，環烷基，芳基和/或雜芳基取代)芳基(任選被-OR5，-NR6R7，鹵素，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，-CN，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低級烷基和/或全氟烷基取代)或雜芳基(任選被-OR5，-NR6R7，鹵素，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，-CN，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低級烷基和/或全氟烷基取代)；R12是氫，OR4，-OCOR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NR6R7，鹵素，-NO2，-CN，-SO2R4，-SO2NR6R7，全氟烷基，低級烷基(任選被-OR4，-NR6R7，環烷基，雜環，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，和/或鹵素取代)，環烷基(任選被-OR4，-NR6R7，低級烷基，雜環，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，和/或鹵素取代)，或雜環(任選被-OR4，-NR6R7，低級烷基，環烷基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，和/或鹵素取代)，而R3至R7、X和Z如上面式I定義。
本發明還涉及包括有效量的任一種上述化合物和藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
本發明也涉及權利要求1或13化合物或這類化合物的前藥和藥學活性代謝物在制備用于治療或控制炎癥，尤其是風濕性關節炎的醫藥中的用途。
本發明也涉及可用于制備上述4-和5-炔基羥吲哚和4-和5-烯基羥吲哚的中間體。
本文所用的術語具有如下定義。
“芳基”指具有5至10個原子并由1或2個環組成的芳香基。
“芳氧基”指包括至少一個氧原子的芳基，并經氧原子與分子的其余部分連接。
“環烷基”指含有3至8個原子的非芳香的，部分或完全飽和的環狀脂肪烴。環烷基的例子包括環丙基，環戊基和環己基。
“有效量”指至少一種式I和/或II化合物，或其藥物可接受的鹽、前藥或代謝物的量，能夠抑制(1)炎癥疾病或反應和/或(2)神經變性疾病或反應(例如并不限于風濕性關節炎)的發展或增生。
“鹵素”指氟，氯，溴或碘。
“雜芳基”是具有5至10個原子、1或2個環、并含有一個或多個雜原子的芳香基。雜芳基的例子有2-、3-或4-吡啶基，四唑基，噁二唑基，吡嗪基和喹啉基。
“雜原子”指選自N，O和S的原子。
“雜環”指3-至10-元非芳香的、含有一個或兩個環和至少一個雜原子的部分或完全飽和的烴基，如四氫喹啉基，其含有一個或兩個環，至少一個雜原子。
“IC50”指抑制50％的cJun磷酰化所需要的具體4-和5-炔基羥吲哚和4-和5-烯基羥吲哚的濃度，它是SAPK活性抑制的衡量標準。IC50尤其可以采用本文實施例102所述檢測進行測定。
“低級烷基”指具有1至6個，優選1至4個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪烴。典型的低級烷基包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基，己基等。
“藥物可接受的鹽”指保留了式I或II化合物的生物效力和性質，并由合適的無毒有機或無機酸或有機或無機堿形成的常規酸加成鹽或堿加成鹽。酸加成鹽的例子包括從無機酸如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，氨磺酸，磷酸和硝酸衍生的鹽，和從有機酸如對甲苯磺酸，水楊酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，檸檬酸，蘋果酸，乳酸，富馬酸等衍生的鹽。堿加成鹽的例子包括從鉀，鈉，銨，和季銨的氫氧化物，例如氫氧化四甲基銨衍生的鹽。
“藥學上可接受的”，如藥學上可接受的載體，賦形劑，前藥等，指藥理可接受的并對給藥具體化合物的患者基本上無毒性。
“藥學活性代謝物”指藥學上可接受并且有效的式I或II化合物的代謝產物。
“前藥”指在生理條件下或通過溶劑分解可以轉化為任何式I或II化合物或轉化為式I或II化合物的藥物可接受的鹽的化合物。當對患者給藥時，前藥可以是無活性的，但其在體內轉化為式I或II的活性化合物。
“取代的”如取代的烷基，除非另外說明，指取代基可以在一個或多個位置存在，取代基獨立地選自具體的選項。
在一個實施方案中，本發明涉及式I和II的化合物，其中R4是氫，低級烷基(任選被(a)，環烷基和/或雜環取代)，環烷基(任選被(a)，低級烷基和/或雜環取代)，或雜環(任選被(a)，低級烷基和/或環烷基取代)，其中(a)是-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR6R7，-CN，-NO2，-SO2R8，和/或-SO2NR8R9；而R5是氫，-COR8，-CONR8R9或低級烷基(任選被-OR9，-NR9R10，-N(COR9)R10，-COR9，-CONR9R10和/或-COOR9取代)；并且R1至R10，X和Z如前定義。
在優選的實施方案中，本發明涉及式I化合物，其中R1是被芳基或取代芳基取代的低級烷基，并且其任選被下列基團取代鹵素，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，被-OR5、-NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的環烷基，和/或被-OR5、-NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的雜環；其中在取代的芳基上的取代基選自鹵素，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NO2，NR6R7，-SO2R4，-SO2NR6R7，-CN，全氟烷基，低級烷基，環烷基，雜環，被-OR5和NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的低級烷基，被-OR5和NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的環烷基，或被-OR5和NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的雜環；被雜芳基或取代雜芳基取代的低級烷基，并且其任選被下列基團取代鹵素，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，環烷基，雜環，被-OR5、-COOR4、-CONR6R7和/或-NR6R7取代的環烷基；或被-OR5、-COOR4，-CONR6R4和/或-NR6R7取代的雜環；其中在取代的雜芳基上的取代基選自鹵素，-OR4，-COR4，-COOR4，-NR6R4，-SO2R4，-SO2NR6R4，-NO2，-CN，-CONR6R4，低級烷基，環烷基，雜環，被-OR5、NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的低級烷基，被-OR5、NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的環烷基，和/或被-OR5、NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的雜環；芳基(任選被下列基團取代鹵素，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低級烷基，環烷基，雜環，被-OR5、-NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的低級烷基，被-OR5、-COOR4、-CONR6R7、和/或-NR6R7取代的環烷基，和/或被-OR5、-COOR4、-CONR6R7、和/或-NR6R7取代的雜環)，或雜芳基(任選被下列基團取代鹵素，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低級烷基，環烷基，雜環，被-OR5、-COOR4、-CONR6R7、和/或-NR6R7取代的低級烷基，被-OR5、-COOR4、-CONR6R7、和/或-NR6R7取代的環烷基，和/或被-OR5、-COOR4、-CONR6R7、和/或-NR6R7取代的雜環)。
在另一優選方案中本發明涉及式I和II的化合物，其中X是CH，而R3是低級烷氧基；而且，其中R1是被苯基取代的低級烷基，其中苯基被一至三個選自羥基，低級烷氧基，二-(低級烷基)-氨基，二-(低級烷基)氨基-低級烷氧基，嗎啉代-低級烷基，羧基-低級烷氧基和低級烷酰基氨基的取代基取代；R1是如前取代的，并被羥基取代的低級烷基；或其中R1是被吡啶基、吡咯基、N-低級烷基-吡咯基、噻吩基、低級烷氧基取代的噻吩基、呋喃基、1，3-苯并二氧戊環基、或低級烷氧基取代的1，3-苯并二氧戊環基取代的低級烷基；或其中R1是如前取代的，并被羥基取代的低級烷基；或其中R1是吡啶基。
還優選的是其中任選鍵Z可有可無的式I化合物。
優選的式II化合物是R3為氫，-OR4，-NR6R7，和/或低級烷基(任選被-OR8和/或-NR6R7取代)；R4是氫，低級烷基(任選被一個或多個-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9取代)，環烷基(任選被一個或多個-OR5，-COOR8，-COR8和-CONR8R9取代)，或雜環(任選被一個或多個-OR5，-COOR8，-COR8和-CONR8R9取代)；R5是氫，-COR8，-CONR8R9，或低級烷基；R6和R7各自獨立地是氫，-COR8，-CONR8R9，或低級烷基(任選被一個或多個-OR9，-NR8R9-COOR8和-CONR8R9取代)，或-NR6R7任選形成具有3至7個原子的環，所述的環任選包括一個或多個額外的雜原子，并任選被一個或多個低級烷基，-OR5，-COR8，-COOR8，-CONR8R9和-NR5R9取代；R8是氫或低級烷基(任選被一個或多個芳基，雜芳基，-OR9，-COOR9，-CONR9R10，和-NR9R10取代)；R11是芳基(任選被-OR5和/或-NR6R7取代)；R12是氫，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低級烷基(任選被一個或多個-OR4，-NR6R7，環烷基，雜環，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，和/或鹵素取代)，環烷基(任選被一個或多個-OR4，-NR6R7，低級烷基，雜環，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，和/或鹵素取代)，或雜環(任選被一個或多個-OR4，-NR6R7，低級烷基，環烷基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，和/或鹵素取代)；并且任選鍵Z是可有可無的。
本發明還涉及可用于制備式I化合物的新中間體1，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮，(Z)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-(三甲基硅烷基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮，(Z)-5-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮，(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-(三甲基硅烷基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮，(Z)-5-溴-1，3-二氫-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮，
(Z)-1，3-二氫-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-5-(三甲基硅烷基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮。
本文所公開并被上式覆蓋的化合物可以存在互變異構或結構異構。本發明包括這些化合物的任何互變異構或結構異構形式，或這類形式的混合物，并不限于在上面得到的式子范圍內所應用的任何一種互變異構或結構異構形式。
一般合成途徑式I和II的化合物可以通過本領域已知的方法制備。用于合成這些化合物的合適的方法在下面實施例中提供。一般說來，這些化合物可以根據如下合成途徑制備。式1化合物途徑1一般步驟1 一般步驟2b
化合物1和2都可以購買或者通過本專業已知的方法合成。化合物1和2在哌啶中反應產生化合物3。當被合成化合物的R1不是Ar時，則化合物3再與化合物4(要么購買，要么通過本專業已知的方法合成)反應，產生化合物I。參見一般步驟2a。當被合成產物的R1是Ar時，則其中R1是三甲基硅烷基的化合物I再與AgNO3和KCN根據一般步驟2b反應產生化合物5。根據一般步驟2c，化合物5再與化合物6(要么購買，要么通過本專業已知的方法合成)反應，產生化合物7。式II化合物途徑II 式8和9的化合物是購買的。這些化合物在哌啶中在適當的溶劑中反應，產生式10的化合物。式10的化合物再與購買到的化合物11反應，產生式II化合物。
在另一可選的方案中，本發明涉及包含至少一種式I或II化合物或其前藥或式I或II化合物的藥用鹽或這類化合物的前藥的藥物組合物。
這些藥物組合物可以口服給藥，例如以片劑，包衣片劑，糖丸，硬或軟膠囊，溶液，乳液或懸浮液形式給藥。它們也可以直腸給藥，例如以栓劑形式給藥，或者腸胃外給藥，例如以注射溶液形式給藥。
包含式I或II化合物、這類化合物的前藥，或其鹽的本發明藥物組合物可以用本專業已知的方法生產，例如通過常規混合，制膠囊，溶解，制粒，乳化，捕集，制糖丸，或凍干法制備。這些藥物制劑可以用治療惰性的無機或有機載體配制。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽可以用作片劑，包衣片劑，糖丸和硬膠囊的載體。軟膠囊的合適載體有植物油，蠟，脂肪，半固體或液體poll。根據活性物質的性質，在軟膠囊的情況下一般不用載體。生產溶液或糖漿所用的載體是水，多醇，蔗糖，轉化糖和葡萄糖。注射液的合適載體是水，醇，多醇，甘油，植物油，磷脂和表面活性劑。栓劑的合適載體是天然或硬化的油，蠟，脂肪和半固體多醇。
藥物制劑也可以含有防腐劑，增溶劑，穩定劑，潤濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑，包衣劑或抗氧化劑。它們也可以含有其它有治療價值的物質，包括式I或II化合物之外的其它活性成分。
如上所述，式I或II化合物、其前藥、其鹽和含有這些化合物的組合物可用于治療或控制炎癥和神經變性(neuro-degenerative)疾病，尤其是治療或控制風濕性關節炎。
本發明化合物的治療有效量指能夠有效預防、減緩或改善被治療患者疾病癥狀的量。治療有效量的確定在本專業的知識范圍內。
式I化合物的治療有效量或劑量可以在很寬的限制內變化，并可以在各種具體情況下根據個體需要進行調節。一般說來，在對體重約70kg的成人口服或腸胃外給藥的情況下，日劑量約10mg至約10000mg，優選約200mg至約1000mg將是合適的，當指明時，上限可以被超過。日劑量可以分單劑量或多劑量給藥，或者對于腸胃外給藥，可以連續灌注。
本發明化合物可以根據已知技術，如上面提供的一般途徑I合成。下列實施例舉例說明用于合成本發明化合物和制劑的優選方法。實施例1一般合成法和起始原料一般方法A經醛的Grignard加成制備1-烷基或1-芳基-2-丙炔-1-醇
在氬氣中用冰浴將適當醛(4.0mmol)在30mL干燥四氫呋喃中的溶液冷卻至0℃。滴加氯化乙炔基鎂(5mmol，0.5M THF溶液)，并將溶液在0℃或室溫攪拌1至3小時。通過加入飽和氯化銨水溶液(15mL)淬滅反應，真空蒸發四氫呋喃。然后將殘余物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有機萃取液用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到所需的炔丙基醇，不經進一步純化用于偶合反應中。方法B經醛的Grignard加成制備1-烷基或1-芳基-2-丙炔-1-醇 在氬氣中用冰浴將適當醛(4.0mmol)在30mL干燥四氫呋喃中的溶液冷卻至0℃。滴加氯化乙炔基鎂(10mmol，0.5M THF溶液)，并將溶液在0℃或室溫攪拌1至3小時。通過加入飽和氯化銨水溶液(15mL)淬滅反應，真空蒸發四氫呋喃。然后將殘余物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有機萃取液用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到所需的炔丙基醇，不經進一步純化用于偶合反應中。方法C經鈀(0)-介導的偶合制備4-炔基羥吲哚 將適當的4-碘羥吲哚(4mmol)，和適當的炔(4.4mmol)在3mL二甲基甲酰胺和3mL三乙胺中的溶液通過向溶液通氬氣15分鐘而脫氣。此時加入碘化銅(I)(16mg，0.1mmol)和鈀(0)催化劑(參見實施例)(0.04mmol)，并使反應在氬氣中，于60至90℃加熱6至96小時。冷卻后，加入水(20mL)，濾出沉淀并干燥。產物經快速柱層析(flash column chromatograph)(SiO2，230-400目，用乙酸乙酯/己烷作溶劑)或者反相HPLC(用乙腈/水或乙腈/水/三氟乙酸作溶劑)純化。方法D經鈀(0)-介導的偶合制備4-炔基羥吲哚 將適當的4-溴羥吲哚(4mmol)，和適當的炔(4.4mmol)在3mL二甲基甲酰胺和3mL三乙胺中的溶液通過向溶液通氬氣15分鐘而脫氣。此時加入碘化銅(I)(16mg，0.1mmol)和鈀(0)催化劑(參見實施例)(0.04mmol)，并使反應在氬氣中，于60至90℃加熱6至96小時。冷卻后，加入水(20ml)，濾出沉淀并干燥。產物經快速柱層析(SiO2，230-400目，用乙酸乙酯/己烷作溶劑)或者反相HPLC(用乙腈/水或乙腈/水/三氟乙酸作溶劑)純化。方法E從羧酸制備甲基酯往適當羧酸(15.3mmol)的乙醚(30mL)溶液中加入重氮甲烷溶液(20mmol，0.47M乙醚溶液)。反應在室溫下攪拌1小時，此時加入幾滴醋酸。溶液用飽和碳酸氫鈉(3×25mL)洗滌，蒸發溶劑，得到所需的甲基酯，其不經進一步純化就可以使用。方法F從甲基酯制備羧酸
將適當的甲基酯(0.14mmol)溶于2mL四氫呋喃和2mL水的混合物中。加入氫氧化鋰(2.8mmol，20當量)，反應在室溫攪拌1至96小時。然后蒸發四氫呋喃，并加入10mL水。然后將水層用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，再將水層用1N鹽酸酸化至pH＝2。水層再用乙酸乙酯(4×20mL)萃取，合并的有機萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。蒸發乙酸乙酯，產物用乙醇重結晶。方法HN-(2-羥乙基)嗎啉與苯酚的Mitsunobu偶合 在氬氣中，往適當的酚(3.3mmol)，N-(2-羥乙基)嗎啉(4.9mmol)，和三苯膦(5.0mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液中經加料漏斗加入偶氮二羧酸二乙酯(5.0mmol，0.863g)在15mL四氫呋喃中的溶液。反應在室溫攪拌14小時，此時加入水(15mL)，蒸發四氫呋喃。水層用乙酸乙酯(4×30mL)萃取，合并的有機萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發溶劑。產物經快速柱層析(SiO2，230-400目)用乙酸乙酯/己烷作為溶劑純化。方法J經鈀(0)-介導的偶合制備4-炔基羥吲哚 將適當的4-乙炔基羥吲哚(4mmol)，和適當的芳基鹵化物(4.4mmol)在3mL二甲基甲酰胺和3mL三乙胺中的溶液通過向溶液通氬氣15分鐘而脫氣。此時加入碘化銅(I)(16mg，0.1mmol)和鈀(0)催化劑(0.04mmol)，并使反應在氬氣中，于60至90℃加熱12至96小時。冷卻后，加入水(20ml)，濾出沉淀并干燥。產物經快速硅膠柱層析(SiO2，230-400目，用乙酸乙酯/己烷作溶劑)或者反相HPLC(用乙腈/水或乙腈/水/三氟乙酸作溶劑)純化。方法K三甲基硅烷基炔水解為炔 往適當的三甲基硅烷基炔(4mmol)的乙醇(80mL)溶液(如果需要，加入THF直至完全溶解)滴加AgNO3(1.46g，8.59mmol)的乙醇(5mL)和水(15mL)溶液。混合物在室溫攪拌1小時，然后用KCN(2.71g，41.6mmol)的水(10mL)溶液處理。再攪拌20分鐘后，反應混合物用水(100mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的乙酸乙酯層被干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮至干燥，得到上述產物。方法L 往硝基化合物的10％水/甲醇的溶液中加入Zn粉和NH4Cl。混合物被加熱回流6小時，然后濾過Celite(Fisher Scientific)。將濾液真空濃縮，產物經快速柱層析(SiO2，230-400目，用乙酸乙酯/己烷作溶劑)或者反相HPLC(用乙腈/水或乙腈/水/三氟乙酸作溶劑)純化。方法M 往氨基化合物的THF溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物中滴加酰氯的THF溶液。將混合物在室溫攪拌3小時至10天，然后用乙酸乙酯稀釋。分開兩相，有機溶液用水洗滌，然后干燥(硫酸鎂)。產物經快速柱層析(SiO2，230-400目，用乙酸乙酯/己烷作溶劑)或者反相HPLC(用乙腈/水或乙腈/水/三氟乙酸作溶劑)純化。方法N經與醛偶合制備3-芳基亞甲基取代的羥吲哚 將適當的羥吲哚(1mmol)，和過量的醛(1至2mmol)在2mL1％哌啶/2-丙醇的溶液或混懸液中于60-90℃加熱1至48小時。加入熱水(2mL)。冷卻下，濾出結晶的產物，用含水的2-丙醇洗滌，干燥。起始原料1(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮 將4-溴-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.47mmol)(根據T.Kosuge等，Chem.Pharm.Bull.33(4)1414-1418(1985)制備)，和過量的3-甲氧基-2-吡咯甲醛(70.8mg，0.57mmol)(根據F.Bellamy，J.Chem.Research(S)(1979)18-19；J.Chem.Research(M)(1979)0106-0116制備)在1％哌啶/2-丙醇(1mL)中的混合物在85℃加熱2小時。加入熱水(1mL)。冷卻下，濾出結晶的產物，用含水的2-丙醇洗滌，干燥。(產率0.13g，83％)起始原料2(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮 將1，3-二氫-4-碘-2H-吲哚-2-酮(根據T.Fukuyama等，J.A.Chem.Soc.1187426-7427(1996)制備)(0.51g，1.97mmol)，和過量的3-甲氧基-2-吡咯醛(0.30g，2.36mmol)(參見Bellamy的上述文獻)在1％哌啶2-丙醇(10mL)中的混合物在85℃加熱4小時。加入熱水(10mL)。冷卻下，濾出結晶的產物，用含水的2-丙醇洗滌，干燥。(產率0.46g，64％)起始原料3(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮 將4-溴-1，3-二氫-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(下面實施例4獲得)(0.113g，0.44mmol)，和過量的3-甲氧基-2-吡咯甲醛(66.3mg，0.53mmol)(參見Bellamy的上述文獻)在1％哌啶/2-丙醇(2mL)中的混合物在85℃加熱3小時。加入熱水(2mL)。冷卻下，濾出結晶的產物，用含水的2-丙醇洗滌，干燥。(產率0.136g，85％)起始原料4(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-(2-三甲基硅烷基-乙炔基)-2H-吲哚-2-酮 三甲基硅烷基乙炔(0.94g，9.63mmol)(Aldrich)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(2.05g，6.42mmol)(起始原料1)用(Ph3P)2PdCl2(0.23g)(Aldrich)和CuI(61mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(15mL)和Et3N(15mL)作溶劑，于80℃根據上述方法D偶合2天。(產率1.3g，60％)。起始原料5(Z)-1，3-二氫-4-乙炔基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮 (Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4(2-三甲基硅烷基-乙炔基)-2H-吲哚-2-酮(1.3g，3.86mmol)(起始原料4)的乙醇(80mL)溶液用AgNO3(1.46g，8.59mmol)乙醇(5mL)和水(15mL)溶液在室溫處理1小時，接著用KCN(2.71g，41.6mmol)水(10mL)溶液根據上述方法K處理。(產率1.02g，100％)。起始原料65-溴-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮
將1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(5.25g，39.43mmol)(Aldrich)用1∶1冰醋酸和蒸餾水溶液(246mL)處理。產生的反應混合物被冷卻至0℃，然后慢慢地用N-溴代琥珀酰亞胺(14.03g，78.85mmol)(J.T.Baker)處理。加完N-溴代琥珀酰亞胺后，移走冷卻浴，反應混合物在23℃攪拌1小時。在于23℃攪拌時，反應混合物變得粘稠并沉淀出白色固體。將反應混合物倒入500mL蒸餾水中，過濾產生粗的白色固體。用甲醇重結晶得到純的5-溴-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮淺粉紅色固體。(產率5.28g，63％；mp219-220℃)。起始原料7(Z)-5-溴-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮 將5-溴-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(3.10g，14.62mmol)(起始原料6)和吡咯-2-醛(1.46g，15.35mmol)(Aldrich)2-丙醇(73mL)中的混合物用10-12滴哌啶處理。混合物被加熱回流20小時，然后冷卻至23℃，并將反應混合物過濾。產生的固體用己烷充分洗滌，接著用石油醚洗滌，然后晾干，得到純的(Z)-5-溴-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮黃色固體，不經進一步純化就使用。(產率4.01g，95％；mp267-268℃)起始原料8(Z)-1，3-二氫-5-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮 在0℃，氬氣中，往碘化[[1-[[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基]-H-吡咯-2-基]甲基]三苯基膦(2.3g，4.0mmol)(根據V.H.Rawal等，J.Org.Chem.1987，52(1)，19-28的方法制備)在36mL DMF中的溶液慢慢加入氫化鈉(0.13g，5.4mmol)。混合物在0℃攪拌45分鐘。然后使溶液溫熱至室溫，并加入5-碘靛紅(1.0g，3.66mmol)。使溶液回流15小時，加入丙酮(1mL)，蒸發溶劑混合物。然后將殘余物經快速柱層析(25％乙酸乙酯/己烷)純化，得到(Z)-1，3-二氫-5-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率1.05g，83％)。起始原料9(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮 將4-溴-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(0.2g，0.94mmol)(參見T.Kosuge等，Chem.Pharm.Bull.33(4)1414-1418(1985))，和過量的吡咯-2-醛(0.11g，1.13mmol)(Aldrich)在1％哌啶/2-丙醇(2mL)中的混合物在85℃加熱2小時。加入熱水(2mL)。冷卻下，濾出結晶的產物，用含水的2-丙醇洗滌，干燥。(產率0.26g，96％)實施例2合成1，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-哚-2-酮(A) 在氬氣氛中，磁力攪拌下，將1，3-二氫-1-羥基-4-碘-2H-吲哚-2-酮(2.43g，9mmol)(根據Kende等，Synth.Commun.20(14)，2133-2138(1990)制備)在干燥二氯甲烷(500mL)中的懸浮液冷卻至-25℃。以使反應溫度不超過-25℃的速度(約15分鐘)滴加三氟化二乙基氨基硫(DAST，1.35mL)(Aldrich)的干燥二氯甲烷(40mL)溶液。在-25℃再攪拌30分鐘后，通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液(180mL)淬滅反應，并溫熱至室溫。然后將混合物濾過Celite(Fisher)并分層。水層用二氯甲烷(2×300mL)萃取。二氯甲烷層用飽和氯化鈉水溶液(200mL)洗滌，合并，干燥(硫酸鎂)并濃縮。產生的殘余物通過快速硅膠層析純化，用乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶7，V/V)作溶劑，得到1，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(產率1.08g，43％)。實施例3合成1，3-二氫-4-碘-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(B) 在-5℃，攪拌下將濃硫酸(0.73mL)和濃硝酸(0.14mL)的混合物慢慢加入1，3-二氫-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.5g，1.93mmol)(參見Fukuyama的上述文獻)的濃硫酸(6mL)溶液中。混合物在-5℃攪拌15分鐘，然后倒在冰上。放置1小時后，過濾收集固體，用水洗滌，真空爐中干燥，得到1，3-二氫-4-碘-5-硝基-2H-吲哚-2-酮。(產率0.46g，78％)。實施例4合成4-溴-1，3-二氫-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(C) 在-5℃，攪拌下將濃硫酸(3.6mL)和濃硝酸(0.7mL)的混合物慢慢加入4-溴-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(2g，9.48mmol)(根據T.Kosuge等，Chem.Pharm.Bull.33(4)1414-1418(1985)制備)的濃硫酸(20mL)溶液中。混合物在-5℃攪拌1小時，然后倒在冰上。放置1小時后，過濾收集形成的沉淀并用水洗滌，真空爐中干燥，得到4-溴-1，3-二氫-5-硝基-2H-吲哚-2-酮。(產率2.33g，96％)實施例5合成(Z)-1，3-二氫-4-(苯基乙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(D) 用上述方法D，使苯基乙炔(32mg，0.31mmol)(Aldrich)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.16mmol)(起始原料1)用DPPFPdCl2(6.5mg)(Aldrich)和碘化銅(I)(1.5mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(2mL)和三乙胺(3mL)作溶劑于85℃偶合18小時，得到(Z)-1，3-二氫-4-(苯基乙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率20mg，37％)。實施例6合成(Z)-1，3-二氫-4-(苯基乙炔基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(E) 用上述方法D，使苯基乙炔(32mg，0.31mmol)(Aldrich)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(46.3mg，0.16mmol)(起始原料9)用DPPFPdCl2(8mg)(Aldrich)和碘化銅(I)(1.5mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(2mL)和三乙胺(3mL)作溶劑于85℃偶合18小時，得到(Z)-1，3-二氫-4-(苯基乙炔基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率41mg，83％)。實施例7合成(Z)5-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]-6(5H)-菲啶酮(F) 將(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(從下面實施例71獲得)(50mg，0.15mmol)，和5-(2-丙炔基)-6(5H)-菲啶酮(45mg，0.19mmol)(根據Walser等，J.Med.Chem.34(3)，1209-1221(1991)制備)在1mL四氫呋喃和1mL三乙胺中的溶液通過向溶液通氬氣10分鐘而脫氣。加入碘化銅(I)(11mg，0.06mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(3mg，0.03mmol)，反應在室溫攪拌72小時。然后加入水(10mL)，濾出沉淀并干燥。產物通過快速柱層析(SiO2，230-400目)用乙酸乙酯/己烷純化，得到黃色粉末，將其用乙酸乙酯/己烷重結晶，得到(Z)-5-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]-6(5H)-菲啶酮。(產率25mg，38％)。實施例8合成(Z)-1，3-二氫-4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(G)
步驟A4-甲氧基苯基乙炔用上述方法D，使4-溴茴香醚(Aldrich)與三甲基硅烷基乙炔(Aldrich)用(Ph3P)2PdCl2和碘化銅(I)作催化劑、以DMF和三乙胺作溶劑偶合并回流加熱1天。產生的三甲基硅烷基衍生物用氫氧化鉀水溶液水解，得到4-甲氧基苯基乙炔。
步驟B用上述方法D，使4-甲氧基苯基乙炔(0.49g，3.68mmol)(上述步驟A獲得)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料1)(0.47g，1.47mmol)用(Ph3P)2PdCl2(0.12g)(Aldrich)和碘化銅(I)(28mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(10ml)和三乙胺(15ml)作溶劑偶合，并回流加熱1天，產生(Z)-1，3-二氫-4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率0.31g，57％)。實施例9合成外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(H) 用上述方法D，使3-羥基-(4-甲氧基苯基)-1-丙炔(115mg，0.70mmol)(根據上述方法A，通過乙基氯化鎂(Aldrich)與4-甲氧基苯甲醛(Aldrich)的加成而制備)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料1)(174mg，0.55mmol)用(Ph3P)2PdCl2(18mg)(Aldrich)和碘化銅(I)(10mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(2.5ml)和三乙胺(2.5ml)作溶劑在70℃偶合15小時，得到外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率32mg，32％)。實施例10合成外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(3-羥基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚2-酮(I) 用上述方法D，使3-羥基-3-(3-羥基苯基)-1-丙炔(140mg，0.94mmol)(根據上述方法B，通過乙炔基氯化鎂(Aldrich)與3-羥基苯甲醛(Aldrich)的加成而制備)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(原料1)(200mg，0.63mmol)用(Ph3P)2PdCl2(68mg)(Aldrich)和碘化銅(32mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(4ml)和三乙胺(4ml)作溶劑在80℃偶合15小時，得到外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(3-羥基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率82mg，31％)。實施例11合成外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(3-甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(J) 用上述方法D，使3-羥基-3-(3-甲氧基苯基)-1-丙炔(151mg，1.0mmol)(根據上述方法A，通過乙炔基氯化鎂(Aldrich)與3-甲氧基苯甲醛(Aldrich)的加成而制備)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料1)(220mg，0.69mmol)用(Ph3P)2PdCl2(100mg)(Aldrich)和碘化銅(55mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(5ml)和三乙胺(5ml)作溶劑在70℃偶合18小時，產生外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(3-甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率66mg，24％)。實施例12合成外消旋-(Z)-4-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羥基-2-丙炔基]苯甲酸甲酯(K) 用上述方法D，使4-(1-羥基-2-丙炔基)苯甲酸甲酯(137mg，0.72mmol)(乙炔基氯化鎂(Aldrich)與4-羧基苯甲醛(Aldrich)用上述方法B得到酸，根據上述方法E將酸轉化成甲酯)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料1)(221mg，0.69mmol)用(Ph3P)2PdCl2(37mg)(Aldrich)和碘化銅(18mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(4ml)和三乙胺(4ml)作溶劑在70℃偶合18小時，產生外消旋-(Z)-4-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羥基-2-丙炔基]苯甲酸甲酯。(產率52mg，18％)。實施例13合成外消旋-(Z)-4-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羥基-2-丙炔基]苯甲酸(L) 用上述方法F，將外消旋-(Z)-4-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羥基-2-丙炔基]苯甲酸甲酯(30mg，0.07mmol)(從上面實施例12獲得)在室溫下用LiOH·H2O(13mg，2.7mmol)在THF(1mL)和水(1mL)中水解18小時，產生外消旋-(Z)-4-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羥基-2-丙炔基]苯甲酸。(產率21mg，72％)。實施例14合成外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(2-甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(M) 用上述方法D，使3-羥基-3-(2-甲氧基苯基)-1-丙炔(150mg，0.92mmol)(根據上述方法A，通過乙炔基氯化鎂(Aldrich)與2-甲氧基苯甲醛(Aldrich)的加成而制備)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料1)(200mg，0.63mmol)用(Ph3P)2PdCl2(70mg)(Aldrich)和碘化銅(40mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶劑在70℃偶合18小時，產生外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(2-甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-l吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率71mg，28％)。實施例15合成外消旋-(Z)-4-[3-(1，3-苯并二氧戊環-5-基)-3-羥基-1-丙炔基]-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(N) 用上述方法D，使3-(1，3-苯并二氧戊環-5-基)-3-羥基-1-丙炔(110mg，0.62mmol)(根據上述方法A，通過乙炔基氯化鎂(Aldrich)與哌啶醛(Aldrich)的加成而制備)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(原料1)(100mg，0.34mmol)用(Ph3P)2PdCl2(30mg)(Aldrich)和碘化銅(16mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶劑在70℃偶合16小時，產生外消旋-(Z)-4-[3-(1，3-苯并二氧戊環-5-基)-3-羥基-1-丙炔基]-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率46mg，33％)。實施例16合成外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(O)
用上述方法D，使3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-1-丙炔(197mg，1.1mmol)(根據上述方法B，通過乙炔基氯化鎂(Aldrich)與香草醛(Aldrich)的加成而制備)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料1)(116mg，0.36mmol)用(Ph3P)2PdCl2(33mg)(Aldrich)和碘化銅(18mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶劑在70℃偶合16小時，產生外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率31mg，21％)。實施例17合成3-羥基-3-(4-羥基苯基)-1-丙炔(P)在-78℃，氬氣中，往三甲基硅烷基乙炔(1.00g，10mmol)(Aldrich)的干燥THF(100mL)溶液中滴加正丁基鋰(4.4mL，11mmol，2.5M己烷溶液)(Aldrich)。反應在-78℃攪拌30分鐘，然后加入4-羥基苯甲醛(0.50g，4mmol)(Aldrich)，反應被慢慢溫熱至室溫。然后加入飽和氯化銨溶液(5mL)，反應在室溫攪拌2小時。通過加入30mL水稀釋溶液，真空除去THF。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取產物，合并的有機層用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到純凈的3-羥基-3-(4-羥基苯基)-1-丙炔，不經進一步純化直接使用。(產率501mg，84％)。實施例18合成外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(4-羥基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(Q) 用上述方法D，使3-羥基-3-(4-羥基苯基)-1-丙炔(120mg，0.84mmol)(從上面實施例17獲得)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(原料1)(110mg，0 34mmol)用(Ph3P)2PdCl2(30mg)(Aldrich)和碘化銅(15mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶劑在70℃偶合16小時，產生外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(4-羥基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率62mg，47％)。實施例19合成外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-(4-二甲基氨基苯基)-3-羥基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(R) 用上述方法D，使3-(4-二甲基氨基苯基)-3-羥基-1-丙炔(160mg，0.91mmol)(根據上述方法A，通過乙炔基氯化鎂(Aldrich)與4-二甲基氨基苯甲醛(Aldrich)的加成而制備)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料1)(108mg，0.34mmol)用(Ph3P)2PdCl2(30mg)(Aldrich)和碘化銅(16mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶劑在70℃偶合19小時，產生外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-(4-二甲基氨基苯基)-3-羥基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率190mg，77％)。實施例20合成外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(4-苯氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(S) 用上述方法C，使3-羥基-3-(4-苯氧基苯基)-1-丙炔(200mg，0.89mmol)(根據上述方法A，通過乙炔基氯化鎂(Aldrich)與4-苯氧基苯甲醛(Aldrich)的加成而制備)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(146mg，0.40mmol)用(Ph3P)2PdCl2(30mg)(Aldrich)和碘化銅(16mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶劑在70℃偶合16小時，產生外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(4-苯氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率100mg，54％)。實施例21合成外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-苯基-1-丁炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(T) 用上述方法C，使2-苯基-3-丁炔-2-醇(70mg，0.48mmol)(Aldrich)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(146mg，0.40mmol)用(Ph3P)2PdCl2(20mg)(Aldrich)和碘化銅(10mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(2ml)和三乙胺(2ml)作溶劑在70℃偶合15小時，產生外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-苯基-1-丁炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率85mg，55％)。實施例22合成3-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基]-3-羥基-1-丙炔(U)在室溫，氬氣中，往4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯甲醛(0.83g，4mmol)(Aldrich)的干燥THF(30mL)溶液中滴加乙炔基氯化鎂(5mmol，10mL，0.5M四氫呋喃溶液)(Aldrich)。產生的溶液被攪拌1.5小時，加入100mL水，真空除去THF。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取產物，合并的有機層用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到純凈的3-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基]-3-羥基-1-丙炔，不經進一步純化直接使用。(產率831mg，89％)。實施例23合成外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基]-3-羥基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(V) 用上述方法C，使3-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基]-3-羥基-1-丙炔(201mg，0.86mmol)(從上面實施例22獲得)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(146mg，0.40mmol)用(Ph3P)2PdCl2(34mg)(Aldrich)和碘化銅(15mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶劑在70℃偶合16小時，產生外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基]-3-羥基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率151mg，80％)。實施例24合成3-羥基-3-(3-吡啶基)-1-丙炔(W)根據上述方法A，用3-吡啶甲醛(0.428g，4mmol)(Aldrich)在THF(20mL)中和乙炔基氯化鎂(5mmol，10ml，0.5M四氫呋喃溶液)(Aldrich)制備3-羥基-3-(3-吡啶基)-1-丙炔。(產率440mg，83％)。實施例25合成外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(3-吡啶基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(X) 用上述方法D，使3-羥基-3-(3-吡啶基)-1-丙炔(150mg，1.13mmol)(從上面實施例24獲得)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料1)(108mg，0.34mmol)用(Ph3P)2PdCl2(32mg)(Aldrich)和碘化銅(17mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶劑在70℃偶合17小時，產生外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(3-吡啶基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率40mg，22％)。實施例26合成外消旋-(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-(3-苯氧基-1-丙炔基)-2H-吲哚-2-酮(Y) 用上述方法C，使苯基炔丙基醚(65mg，0.49mmol)(Lancaster)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(146mg，0.40mmol)用(Ph3P)2PdCl2(20mg)(Aldrich)和碘化銅(10mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(2ml)和三乙胺(2ml)作溶劑在70℃偶合18小時，產生外消旋-(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-(3-苯氧基-1-丙炔基)-2H-吲哚-2-酮。(產率92mg，62％)。實施例27合成3-羥基-3-(1-甲基吡咯-2-基)-1-丙炔(Z)根據上述方法A，用1-甲基-2-吡咯甲醛(0.450g，4mmol)(Aldrich)在THF(20mL)中和乙炔基氯化鎂(5mmol，10ml，0.5M四氫呋喃溶液)(Aldrich)制備3-羥基-3-(1-甲基吡咯-2-基)-1-丙炔。(產率422mg，76％)。實施例28合成外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(1-甲基吡咯-2-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(AA) 用上述方法D，使3-羥基-3-(1-甲基吡咯-2-基)-1-丙炔(132mg，0.98mmol)(從上面實施例27獲得)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(112mg，0.35mmol)用(Ph3P)2PdCl2(31mg)(Aldrich)和碘化銅(17mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶劑在70℃偶合28小時，產生外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(1-甲基吡咯-2-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率114mg，87％)。實施例29合成外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(噻吩-3-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(BB) 用上述方法D，使3-羥基-3-(噻吩-3-基)-1-丙炔(131mg，0.95mmol)(根據方法A，通過乙炔基氯化鎂與3-噻吩甲醛(Aldrich)加成而制備)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料1)(107mg，0.34mmol)用(Ph3P)2PdCl2(32mg)(Aldrich)和碘化銅(17mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶劑在70℃偶合18小時，產生外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(噻吩-3-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率93mg，72％)。實施例30合成3-羥基-3-(1-H-吡咯-2-基)-1-丙炔(CC)根據上述方法B，用2-吡咯甲醛(0.389g，4mmol)(Aldrich)在THF(30mL)中和乙炔基氯化鎂(20mmol，40ml，0.5M四氫呋喃溶液)(Aldrich)制備3-羥基-3-(1-H-吡咯-2-基)-1-丙炔。(產率345mg，82％)。實施例31合成外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(1H-吡咯-2-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(DD)
用上述方法D，使3-羥基-3-(1H-吡咯-2-基)-1-丙炔(212mg，1.75mmol)(從上面實施例30獲得)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料1)(125mg，0.39mmol)用(Ph3P)2PdCl2(42mg)(Aldrich)和碘化銅(20mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(4ml)和三乙胺(4ml)作溶劑在70℃偶合18小時，產生外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(1H-吡咯-2-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率68mg，49％)。實施例32合成外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-(2，3-二甲氧基苯基)-3-羥基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(EE) 用上述方法D，使3-(2，3-二甲氧基苯基)-3-羥基-1-丙炔(132mg，0.69mmol)(根據方法A，通過乙炔基氯化鎂與2，3-二甲氧基苯甲醛(Aldrich)加成而制備)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(原料1)(98mg，0.31mmol)用(Ph3P)2PdCl2(38mg)(Aldrich)和碘化銅(17mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶劑在70℃偶合17小時，產生外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-(2，3-二甲氧基苯基)-3-羥基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率98mg，71％)。實施例33合成外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-羥基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(FF) 用上述方法C，使3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-羥基-1-丙炔(150mg，0.78mmol)(根據方法A，通過乙炔基氯化鎂與3，4-二甲氧基苯甲醛(Aldrich)加成而制備)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(146mg，0.4mmol)用(Ph3P)2PdCl2(40mg)(Aldrich)和碘化銅(22mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶劑在70℃偶合18小時，產生外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-羥基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率121mg，70％)。實施例34合成3-羥基-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-1-丙炔(GG)根據上述方法B，從3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(0.304g，2mmol)(Aldrich)在THF(20mL)中和乙炔基氯化鎂(5mmol，10ml，0.5M四氫呋喃溶液)(Aldrich)制備3-羥基-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-1-丙炔。(產率273mg，77％)。實施例35合成外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(HH)
用上述方法D，使3-羥基-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-1-丙炔(105mg，0.59mmol)(從上面實施例34獲得)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料1)(122mg，0.38mmol)用(Ph3P)2PdCl2(34mg)(Aldrich)和碘化銅(15mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶劑在70℃偶合18小時，產生外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率101mg，64％)。實施例36合成3-羥基-3-(2-吡啶基)-1-丙炔(II)根據上述方法A，從2-吡啶甲醛(1.0g，9.3mmol)(Aldrich)在THF(50mL)中和乙炔基氯化鎂(10mmol，20ml，0.5M四氫呋喃溶液)(Aldrich)制備3-羥基-3-(2-吡啶基)-1-丙炔。(產率956mg，77％)。實施例37合成外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(2-吡啶基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(JJ) 用上述方法C，使3-羥基-3-(2-吡啶基)-1-丙炔(133mg，1mmol)(從上面實施例36獲得)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(147mg，0.4mmol)用(Ph3P)2PdCl2(40mg)(Aldrich)和碘化銅(20mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶劑在70℃偶合19小時，產生外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(2-吡啶基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率84mg，56％)。實施例38合成外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(2-噻吩基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(KK) 用上述方法D，使3-羥基-3-(2-噻吩基)-1-丙炔(102mg，0.74mmol)(根據方法A，通過乙炔基氯化鎂與2-噻吩甲醛(Aldrich)加成而制備)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料1)(126mg，0.39mmol)用(Ph3P)2PdCl2(35mg)(Aldrich)和碘化銅(17mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶劑在70℃偶合18小時，產生外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(2-噻吩基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率105mg，71％)。實施例39合成3-羥基-3-[3-甲氧基-4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基]-1-丙炔(LL)根據上述方法A，從3-甲氧基-4-(2-嗎啉-4-基)乙氧基)苯甲醛(0.60g，2.26mmol)(見下面)在THF(25mL)中和乙炔基氯化鎂(5mmol，10ml，0.5M四氫呋喃溶液)(Aldrich)制備3-羥基-3-[3-甲氧基-4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基]-1-丙炔。(產率502mg，76％)。
通過方法H，從N-(2-羥基乙基)嗎啉(Aldrich)和香草醛(Aldrich)制備3-甲氧基-4-(2-嗎啉-4-基)乙氧基)苯甲醛。實施例40合成外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-[3-甲氧基-4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基]-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(MM) 用上述方法C，使3-羥基-3-[3-甲氧基-4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基]-1-丙炔(610mg，2.09mmol)(從上面實施例39獲得)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(200mg，0.55mmol)用(Ph3P)2PdCl2(50mg)(Aldrich)和碘化銅(25mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶劑在70℃偶合22小時，產生外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-[3-甲氧基-4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基]-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率154mg，53％)。實施例41合成外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-[3-甲氧基-4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基]-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(NN) 通過將化合物MM溶于乙酸乙酯并將氯化氫氣體通入溶液制備外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-[3-甲氧基-4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基]-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(從實施例40獲得的化合物MM)的鹽酸鹽。然后濾出產生的紅色沉淀并干燥。實施例42合成外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(2-甲氧基-2-噻吩基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(OO) 步驟A3-羥基-3-(3-甲氧基-2-噻吩基)-1-丙炔不需冷卻，將正丁基鋰(10.56mmol，2.5M己烷溶液)在5分鐘內加入3-甲氧基噻吩(1g，8.8mmol)(Aldrich)的干燥乙醚(5mL)溶液中制備3-甲氧基-2-噻吩甲醛。將混合物輕微回流2小時，此時將有機鋰化合物經導管轉移到在冰浴上冷卻的DMF(23mmol)的乙醚(5mL)溶液中。反應在室溫攪拌14小時，加入1N鹽酸(10mL)并分層。水層用乙醚(3×25mL)萃取，合并的有機萃取液用硫酸鎂干燥，濃縮得到3-甲氧基-2-噻吩甲醛淺黃色固體。然后根據方法A將3-甲氧基-2-噻吩甲醛加入乙炔基氯化鎂(Aldrich)，得到3-羥基3-(3-甲氧基-2-噻吩基)-1-丙炔。(產率151mg，0.9mmol)。步驟B用上述方法C，使3-羥基-3-(3-甲氧基-2-噻吩基)-1-丙炔(從上面步驟A獲得)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(150mg，0.41mmol)用(Ph3P)2PdCl2(20mg)(Aldrich)和碘化銅(10mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(2ml)和三乙胺(2ml)作溶劑在70℃偶合20小時，產生外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(3-甲氧基-2-噻吩基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率98mg，59％mp＝213-216℃)。實施例43合成3-羥基-3-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙炔根據上述方法A，從2，4，5-三甲氧基苯甲醛(0.784g，4mmol)(Aldrich)在THF(20mL)中和乙炔基氯化鎂(5mmol，10ml，0.5M四氫呋喃溶液)(Aldrich)制備3-羥基-3-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙炔。(產率548mg，71％)。實施例44合成外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(PP) 用上述方法C，使3-羥基-3-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙炔(150mg，0.67mmol)(從上面實施例43獲得)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(150mg，0.41mmol)用(Ph3P)2PdCl2(35mg)(Aldrich)和碘化銅(16mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶劑在70℃偶合16小時，產生外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率101mg，53％)。實施例45合成(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯的制備是通過將香草醛(4.1mmol)(Aldrich)溶于干燥THF(10mL)和干燥DMF(1mL)，然后將氫化鈉(109mg，4.5mmol)慢慢加入，產生的混合物在室溫攪拌1小時，此時滴加溴代乙酸甲酯(5mmol)(Aldrich)，反應在室溫攪拌14小時，加入水(10mL)，真空蒸發THF。然后將水層用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并的有機層用硫酸鎂干燥并濃縮。產生的(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯經快速柱層析(SiO2，230-400目)用乙酸乙酯/己烷純化。實施例46合成[4-(1-羥基-2-丙炔基)-2-甲氧基苯氧基]乙酸甲酯根據上述方法A(只是在-78℃加入Grignard試劑)，從(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯(0.645g，2.9mmol)(從實施例45獲得)在THF(30mL)中和乙炔基氯化鎂(3.45mmol，7ml，0.5M四氫呋喃溶液)(Aldrich)制備[4-(1-羥基-2-丙炔基)-2-甲氧基苯氧基]乙酸甲酯。(產率525mg，72％)。實施例47合成外消旋-(Z)-[4-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羥基-2-丙炔基]-2-甲氧基苯氧基]乙酸甲酯(QQ) 用上述方法C，使[4-(1-羥基-2-丙炔基)-2-甲氧基苯氧基]乙酸甲酯(158mg，0.63mmol)(從實施例46獲得)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(150mg，0.41mmol)用(Ph3P)2PdCl2(20mg)(Aldrich)和碘化銅(10mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(2ml)和三乙胺(2ml)作溶劑在70℃偶合16小時，產生外消旋-(Z)-[4-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羥基-2-丙炔基]-2-甲氧基苯氧基]乙酸甲酯。(產率91mg，46％)。實施例48合成外消旋-(Z)-[4-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羥基-2-丙炔基]-2-甲氧基苯氧基]乙酸(RR) 用上述方法F，將外消旋-(Z)-[4-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羥基-2-丙炔基]-2-甲氧基苯氧基]乙酸甲酯(28mg，0.057mmol)(從上面實施例47獲得)在室溫下用LiOH·H2O(55mg，1.15mmol)在THF(0.5mL)和水(0.5mL)中水解20小時，產生外消旋-(Z)-[4-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羥基-2-丙炔基]-2-甲氧基苯氧基]乙酸。(產率22mg，81％)。實施例49合成3-羥基-3-(4-甲氧基-1，3-苯并二氧戊環-6-基)-1-丙炔根據上述方法A，從3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯甲醛(0.721g，4mmol)(Lancaster)在THF(20mL)中和乙炔基氯化鎂(5mmol，10ml，0.5M四氫呋喃溶液)(Aldrich)制備3-羥基-3-(4-甲氧基-1，3-苯并二氧戊環-6-基)-1-丙炔。(產率629mg，76％)。實施例50合成外消旋-(Z)-[4-[3-羥基-3-(4-甲氧基-1，3-苯并二氧戊環-6-基)-1-丙炔基]-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(SS) 用上述方法C，使3-羥基-3-(4-甲氧基-1，3-苯并二氧戊環-6-基)-1-丙炔(153mg，0.74mmol)(從實施例49獲得)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(147mg，0.4mmol)用(Ph3P)2PdCl2(40mg)(Aldrich)和碘化銅(20mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶劑在70℃偶合16小時，產生外消旋-(Z)-[4-[3-羥基-3-(4-甲氧基-1，3-苯并二氧戊環-6-基)-1-丙炔基]-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率98mg，55％)。實施例51合成3-羥基-3-[4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基]-1-丙炔根據上述方法A，從4-(2-嗎啉-4-基)乙氧基)苯甲醛(0.630g，2.68mmol)(見下面)在THF(20mL)中和乙炔基氯化鎂(3.0mmol，6ml，0.5M四氫呋喃溶液)(Aldrich)制備3-羥基-3-[4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基]-1-丙炔。(產率492mg，70％)。
通過上述方法H，從N-(2-羥基乙基)嗎啉(Aldrich)和香草醛(Aldrich)制備4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯甲醛。實施例52合成外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-[4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基]-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(TT) 用上述方法C，使3-羥基-3-[4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基]-1-丙炔(220mg，0.84mmol)(從上面實施例51獲得)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(147mg，0.4mmol)用(Ph3P)2PdCl2(38mg)(Aldrich)和碘化銅(17mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶劑在70℃偶合20小時，產生外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-[4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基]-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率164mg，82％)。實施例53合成3-(4-氯-2-甲硫基甲氧基苯基)-3-羥基-1-丙炔步驟A將4-氯水楊酸(34.51g，0.2mol)(Aldrich)懸浮于甲醇(100mL)和濃硫酸(8mL)的溶液中。混合物被加熱回流17小時。冷卻至室溫后，將混合物減壓濃縮。產生的殘余物溶于乙醚(400mL)，并相繼用水(400mL)，飽和碳酸氫鈉水溶液(400mL)，和飽和氯化鈉水溶液(400mL)洗滌。然后將醚溶液干燥(硫酸鎂)，過濾，并濃縮。產生的黃色油狀物被蒸餾，得到4-氯水楊酸甲酯。(產率32.89g，88％；b.p.86-90℃，0.15mm Hg)。步驟B將氫化鈉(11.80g，50％油中)用石油醚洗滌兩次除去油。在氬氣氛中將六甲基磷酰胺(HMPA)(100mL)(Aldrich)加入洗滌過的氫化鈉中。產生的混合物被機械攪拌，并在冰/水浴中冷卻。滴加溶于HMPA(50mL)中的4-氯水楊酸甲酯(37.32g)(從上面步驟A獲得)，混合物被攪拌10分鐘。加入氯甲基甲基硫醚(20mL)(Aldrich)的HMPA(100mL)溶液，并在室溫連續攪拌24小時。然后將反應混合物分配在甲苯(3×1L)和水(3×1L)之間。合并甲苯層，干燥(硫酸鎂)，減壓濃縮。產生的油狀物用二氯甲烷-己烷混合物重結晶，得到所需的甲基硫代甲基醚。(產率33.92g，68.75％；mp64-65.5℃)。步驟C在氬氣中，磁力攪拌下于30分鐘內將上述步驟B的甲基硫代甲基醚(10.0g，40.5mmol)的THF(50mL)溶液滴加到氫化鋁鋰(LAH)(Aldrich)的THF(50mL)懸浮液中。懸浮液然后被加熱回流3小時。冷卻后，將混合物倒入2N鹽酸水溶液(200mL)中，并用乙醚(2×200mL)萃取。醚層用飽和氯化鈉水溶液(200mL)洗滌，然后合并，干燥(硫酸鎂)并濃縮。殘余物被濾過硅膠(100g)，產物用二氯甲烷(Fisher Scientific)洗脫。產物進一步經真空蒸餾純化，得到芐基醇產物無色油狀物。(產率7.24g，82％)，bp 156-160℃，0.07mmHg)。步驟D將二氯甲烷(70mL)中的上述步驟C的芐基醇(5.66g，25.9mmol)與重鉻酸吡啶鎓(20g)(Aldrich)混合，并在4℃攪拌20小時。然后將混合物用二氯甲烷(35mL)和己烷(35mL)稀釋，濾過硅膠(50g)，并用二氯甲烷洗脫。將第批500mL洗脫液減壓濃縮，殘余物用己烷重結晶，得到4-氯-2-甲硫基甲氧基苯甲醛白色針狀物。(產率4.99g，89％；mp67-68℃)。步驟E根據上述方法A，從4-氯-2-甲硫基甲氧基苯甲醛(0.870g，4mmol)(從上面步驟D獲得)在THF(20mL)中和乙炔基氯化鎂(5mmol，10ml，0.5M四氫呋喃溶液)(Aldrich)制備所需的3-(4-氯-2-甲硫基甲氧基苯基)-3-羥基-1-丙炔。(產率802mg，83％)。實施例54合成外消旋-(Z)-4-[3-(4-氯-2-甲硫基甲氧基苯基)-3-羥基-1-丙炔基]-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(UU) 用上述方法D，使3-(4-氯-2-甲硫基甲氧基苯基)-3-羥基-1-丙炔(158mg，0.65mmol)(從上述實施例53獲得)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(原料1)(152mg，0.48mmol)用(Ph3P)2PdCl2(40mg)(Aldrich)和碘化銅(22mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶劑在70℃偶合17小時，產生外消旋-(Z)-4-[3-(4-氯-2-甲硫基甲氧基苯基)-3-羥基-1-丙炔基]-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率132mg，57％)。實施例55合成外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-(2-呋喃基)-3-羥基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(VV) 用上述方法C，使3-(2-呋喃基)-3-羥基-1-丙炔(148mg，1.24mmol)(根據上述方法A，通過乙炔基氯化鎂(Aldrich)與2-呋喃甲醛(Aldrich)的加成制備)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(152mg，0.42mmol)用(Ph3P)2PdCl2(34mg)(Aldrich)和碘化銅(16mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶劑在70℃偶合20小時，產生外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-(2-呋喃基)-3-羥基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率88mg，58％)。實施例56合成外消旋-(Z)-4-[3-(3-氯苯基)-3-羥基-1-丙炔基]-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(WW)
用上述方法C，使3-(3-氯苯基)-3-羥基-1-丙炔(150mg，0.9mmol)(根據上述方法A，通過乙炔基氯化鎂(Aldrich)與3-氯苯甲醛的加成制備)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(148mg，0.4mmol)用(Ph3P)2PdCl2(35mg)(Aldrich)和碘化銅(16mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶劑在70℃偶合17小時，產生外消旋-(Z)-4-[3-(3-氯苯基)-3-羥基-1-丙炔基]-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率132mg，81％)。實施例57合成[4-(1-羥基-2-丙炔基)苯氧基]乙酸1，1-二甲基乙基酯步驟A將氫化鈉慢慢加入4-羥基苯甲醛(4.1mmol)(Aldrich)在干燥THF(10mL)和干燥DMF(1mL)中的溶液中，產生的混合物在室溫攪拌1小時，此時滴加溴代乙酸1，1-二甲基乙基酯(5mmol)(Aldrich)。反應在室溫攪拌14小時。然后加入水(10mL)，真空蒸發THF。水層用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并的有機層用硫酸鎂干燥并濃縮。產生的產物(4-甲酰基苯氧基)乙酸1，1-二甲基乙基酯，經柱層析(SiO2，230-400目)用乙酸乙酯/己烷純化。步驟B根據上述方法A(只是Grignard試劑在0℃加入)，從(4-甲酰基苯氧基)乙酸1，1-二甲基乙基酯(1.0g，4.2mmol)(從步驟A獲得)在THF(20mL)中和乙炔基氯化鎂(5.1mmol，10.2ml，0.5M四氫呋喃溶液)(Aldrich)制備[4-(1-羥基-2-丙炔基)苯氧基]乙酸1，1-二甲基乙基酯。(產率817mg，74％)。實施例58合成外消旋-(Z)-[4-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羥基-2-丙炔基]苯氧基]乙酸1，1-二甲基乙基酯(XX) 用上述方法C，使[4-(1-羥基-2-丙炔基)苯氧基]乙酸1，1-二甲基乙基酯(129mg，0.49mmol)(從實施例57獲得)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(150mg，0.41mmol)用(Ph3P)2PdCl2(20mg)(Aldrich)和碘化銅(10mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(2ml)和三乙胺(2ml)作溶劑在70℃偶合20小時，產生外消旋-(Z)-[4-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羥基-2-丙炔基]苯氧基]乙酸1，1-二甲基乙基酯。(產率106mg，52％173-175℃)。實施例59合成外消旋-(Z)-[4-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羥基-2-丙炔基]苯氧基]乙酸(YY) 用上述方法F，將外消旋-(Z)-[4-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羥基-2-丙炔基]苯氧基]乙酸1，1-二甲基乙基酯(從上面實施例58獲得)(30mg，0.061mmol)在室溫下用LiOH·H2O(58mg，1.22mmol)在THF(0.5mL)和水(0.5mL)中水解12小時，產生外消旋-(Z)-[4-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羥基-2-丙炔基]苯氧基]乙酸。(產率24mg，89％)。實施例60合成外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-(3-硝基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(ZZ) 用上述方法C，使1-(3-硝基苯基)-2-丙炔-1-醇(126mg，0.71mmol)(根據上述方法A，通過乙炔基氯化鎂(Aldrich)與3-硝基苯甲醛的加成制備)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(134mg，0.37mmol)用(Ph3P)2PdCl2(35mg)(Aldrich)和碘化銅(20mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶劑在70℃偶合20小時，產生外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-(3-硝基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率84mg，52％)。實施例61合成外消旋-(Z)-4-[3-(3-氨基苯基)-3-羥基-1-丙炔基]-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(AAA)
外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-(3-硝基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(25mg，0.068mmol)(從實施例60獲得)被加入10％水/甲醇(2mL)中，往此混合物中加入鋅粉(35mg，0.53mmol)和氯化銨(10mg，0.19mmol)。反應被加熱回流3小時，此時反應被冷卻并濾出固體。將固體用乙酸乙酯充分洗滌，真空蒸發乙酸乙酯和甲醇。濾出產生的沉淀，干燥并用乙酸乙酯/己烷重結晶，得到外消旋-(Z)-4-[3-(3-氨基苯基)-3-羥基-1-丙炔基]-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率19mg，73％)。實施例62合成3-(4-乙酰氨基苯基)-3-羥基-1-丙炔步驟A1-(4-硝基苯基)-2-丙炔-1-醇(4.89mmol)(根據上述方法A，通過乙炔基氯化鎂(Aldrich)與4-硝基苯甲醛(Aldrich)的加成制備)被加入10％水/甲醇(150mL)中，往此混合物中加入鋅粉(44.01mmol)和氯化銨(10.67mmol)。反應被加熱回流3小時，此時反應被冷卻并濾出固體。將固體用乙酸乙酯充分洗滌，真空蒸發乙酸乙酯和甲醇。濾出產生的沉淀，干燥并用乙酸乙酯/己烷重結晶，得到1-(4-氨基苯基)-2-丙炔-1-醇。步驟B1-(4-氨基苯基)-2-丙炔-1-醇(3.0mmol)(從上面步驟A獲得)被溶于干燥THF(20mL)和DMF(1mL)中。滴加乙酸酐(4.2mmol)，接著滴加三乙胺(3.0mmol)。反應在室溫攪拌2小時，然后加熱水(30mL)，真空蒸發THF。水層用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有機層用硫酸鎂干燥并濃縮。產生的產物，3-(4-乙酰氨基苯基)-3-羥基-1-丙炔，經快速柱層析(SiO2，230-400目)用乙酸乙酯/己烷純化。實施例63合成外消旋-(Z)-4-[3-(4-乙酰氨基苯基)-3-羥基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(BBB) 用上述方法C，使3-(4-乙酰氨基苯基)-3-羥基-1-丙炔(111mg，0.59mmol)(從上面實施例62獲得)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(110mg，0.3mmol)用(Ph3P)2PdCl2(25mg)(Aldrich)和碘化銅(10mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶劑在70℃偶合16小時，產生外消旋-(Z)-4-[3-(4-乙酰胺基苯基)-3-羥基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率57mg，44％)。實施例64合成(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(3-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(CCC) 用上述方法D，使3-乙炔基吡啶(60.6mg，0.59mmol)(見下面)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(原料1)(75mg，0.23mmol)用(Ph3P)2PdCl2(13.3mg)(Aldrich)和碘化銅(3mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(4ml)和三乙胺(4ml)作溶劑在100℃偶合18小時，產生(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(3-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮。(產率52mg，66％)。
根據上述方法D，通過2-甲基-3-丁炔-2-醇與3-溴吡啶用(Ph3P)2PdCl2(Aldrich)和碘化銅(Aldrich)作催化劑，以DMF和三乙胺作溶劑偶合制備3-乙炔基吡啶。實施例65合成(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-[吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(2-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(DDD) 用上述方法J，使2-溴吡啶(44.9mg，0.28mmol)(Aldrich)與(Z)-1，3-二氫-4-乙炔基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料5)(50mg，0.19mmol)用DPPFPdCl2(7.7mg)(Aldrich)和碘化銅(2mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(3ml)和三乙胺(3ml)作溶劑偶合，加熱回流2天，產生(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(2-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮。(產率30mg，47％)。實施例66合成(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(4-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(EEE)
用上述方法J，使4-溴吡啶鹽酸鹽(110mg，0.57mmol)(Aldrich)與(Z)-1，3-二氫-4-乙炔基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料5)(100mg，0.38mmol)用DPPFPdCl2(15.4mg)(Aldrich)和碘化銅(4mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(5ml)和三乙胺(5ml)作溶劑偶合，加熱回流1天，產生(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(4-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮。(產率70mg，54％)。實施例67合成外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-3-苯基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(FFF) 用上述方法D，使3-羥基-3-苯基-1-丙炔(0.1g，0.78mmol)(經上述方法A，通過乙炔基氯化鎂(Aldrich)與苯甲醛(Aldrich)加成制備)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料1)(0.1g，0.31mmol)用DPPFPdCl2(12.6mg)(Aldrich)和碘化銅(3mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(5ml)和三乙胺(5ml)作溶劑在85℃偶合18小時，產生外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-3-苯基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率42mg，38％)。實施例68合成(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-4-[(3-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(GGG) 用上述方法D，使3-乙炔基吡啶(0.14g，1.38mmol)(見實施例64)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(原料3)(0.2g，0.55mmol)用(Ph3P)4Pd(31.8mg)(Aldrich)和碘化銅(5.3mg)(Aldrich)作催化劑，以DMF(6ml)和三乙胺(6ml)作溶劑在85℃偶合18小時，產生(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-4-[(3-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮。(產率0.16g，71％)。實施例69合成(Z)-5-氨基-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(3-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(HHH) 用上述方法L，將(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-4-[(3-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(0.1g，0.26mmol)(從上面實施例68獲得)用Zn(0.15g，2.33mmol)和氯化銨(30.6mg，0.57mmol)在有痕量DMF的10％水/甲醇(10mL)中還原，并在90℃加熱5小時，得到(Z)-5-氨基-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(3-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮。(產率28mg，30％)。實施例70合成(Z)-N-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-4-[(3-吡啶基)乙炔基]-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(III) 用上述方法M，使(Z)-5-氨基-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(3-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(18mg，0.051mmol)(從實施例69獲得)與2-噻吩乙酰氯(16.2mg，0.10mmol)(Aldrich)在THF(2ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(1mL)中于室溫偶合1小時，得到(Z)-N-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-4-[(3-吡啶基)乙炔基]-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺。(產率7.7mg，32％)。實施例71合成(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(JJJ) 4-碘代羥吲哚(404.1mg，1.56mmol)(參見Fukuyama前述文獻)和吡咯-2-甲醛(163.2mg，1.72mmol)(Aldrich)在2-丙醇(6.2mL)中的混合物用2滴哌啶處理。反應混合物被加熱回流24小時，然后冷卻至23℃，將反應混合物過濾。固體用冷蒸餾水洗滌幾次，然后晾干，得到純的(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(341.8mg，65％)黃色固體，不經進一步純化就可使用。實施例72合成4-[(E)-2-(2-氯苯基)乙烯基]-1，3-二氫-(Z)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(KKK) (Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(39mg，0.116mmol)(從上面實施例71獲得)，三乙胺(65μL，0.464mmol)，三-鄰-甲苯膦(7mg，0.023mmol)(Aldrich)，醋酸鈀(II)(2mg，0.009mmol)(Aldrich)，和2-氯苯乙烯(24mg，0.173mmol)(Aldrich)在3mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在氮氣中于85℃加熱20小時。反應混合物被冷卻至室溫，然后直接通過快速柱層析(Merck硅膠60，230-400目，5％乙酸乙酯-苯洗脫)純化，得到純的4-[(E)-2-(2-氯苯基)乙烯基]-1，3-二氫-(Z)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮黃色固體。(產率27mg，67％；mp＝257-258℃)。實施例73合成1，3-二氫-(Z)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-[(E)-2-苯基乙烯基]-2H-吲哚-2-酮(LLL) 攪拌下，往(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(從上面實施例71獲得)(500mg，1.49mmol)在DMF(8mL)和TEA(3mL)的溶液中加入苯乙烯(0.34mL，2.98mmol)(Aldrich)，三-鄰-甲苯膦(361mg，1.19mmol)(Aldrich)和Pd(OAc)2(67mg，0.30mmol)(Aldrich)。反應混合物在壓力管中于85℃攪拌過夜。真空除去溶劑，殘余物通過硅膠層析(己烷∶乙酸乙酯5∶1)純化，得到1，3-二氫-(Z)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-[(E)-2-苯基乙烯基]-2H-吲哚-2-酮。(產率371mg，80％)。實施例74合成1，3-二氫-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-[(E)-2-苯基乙烯基]-2H-吲哚-2-酮(MMM) 攪拌下，往(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(原料2)(500mg，1.49mmol)在DMF(8mL)和TEA(3mL)的溶液中加入苯乙烯(0.33mL，2.92mmol)(Aldrich)，三-鄰-甲苯膦(361mg，1.19mmol)(Aldrich)和Pd(OAc)2(67mg，0.30mmol)(Aldrich)。反應混合物在壓力管中于85℃攪拌過夜。真空除去溶劑，殘余物通過硅膠層析(己烷∶乙酸乙酯5∶1)純化，得到1，3-二氫-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-[(E)-2-苯基乙烯基]-2H-吲哚-2-酮。(產率407mg，80％)。實施例75合成1，3-二氫-4-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-(Z)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(NNN) A.對甲氧基苯乙烯攪拌下，往正丁基鋰(4mL，2.5M己烷溶液，10mmol)(Aldrich)的乙醚(3mL)溶液中在5分鐘內加入溴化甲基三苯基磷(3.57g，10mmol)(Aldrich)。反應混合物在室溫下攪拌4小時。往產生的橙色溶液中滴加4-甲氧基苯甲醛(1.34mL，10mmol)(Aldrich)。溶液變為無色，分離出白色沉淀。然后將混合物加熱至回流，并立即冷卻至室溫。濾出沉淀。用乙醚洗滌沉淀，合并的乙醚濾液用水洗滌至中性，然后用無水硫酸鎂干燥。除去溶劑，殘余物不經進一步純化用于下步反應。B.1，3-二氫-4-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-(Z)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(NNN)攪拌下，往(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(從上面實施例71獲得)(100mg，0.29mmol)在DMF(3mL)和TEA(2mL)的溶液中加入對甲氧基苯乙烯(79mg，0.58mmol)(從上面步驟A獲得)，三-鄰-甲苯膦(107mg，0.35mmol)(Aldrich)和Pd(OAc)2(20mg，0.089mmol)(Aldrich)。反應混合物在壓力管中于85℃攪拌過夜。真空除去溶劑，殘余物通過硅膠層析(己烷∶乙酸乙酯5∶1)純化，得到1，3-二氫-4-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-(Z)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產率72mg，73％)。實施例76合成1，3-二氫-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-2H-吲哚-2-酮(OOO)
攪拌下，往(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(原料2)(100mg，1.49mmol)在DMF(3mL)和TEA(2mL)的溶液中加入對甲氧基苯乙烯(79mg，0.58mmol)(從上面實施例75A獲得)，三-鄰-甲苯膦(107mg，0.35mmol)(Aldrich)和Pd(OAc)2(20mg，0.089mmol)(Aldrich)。反應混合物在壓力管中于85℃攪拌過夜。真空除去溶劑，殘余物通過硅膠層析(己烷∶乙酸乙酯5∶1)純化，得到1，3-二氫-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-2H-吲哚-2-酮黃色固體。(產率78mg，74％)。實施例77合成4-乙烯基苯甲酸甲酯攪拌下，往正丁基鋰(4mL，2.5M己烷溶液，10mmol)(Aldrich)的乙醚(30mL)溶液中在5分鐘內加入溴化甲基三苯基磷(3.57g，10mmol)(Aldrich)。反應混合物在室溫下攪拌4小時。往產生的橙色溶液中滴加4-甲酰基苯甲醛(1.54mL，10mmol)。溶液變為無色，分離出白色沉淀。然后將混合物加熱至回流，并立即冷卻至室溫。濾出沉淀。用乙醚洗滌產生的沉淀，合并的乙醚濾液用水洗滌至中性，然后用無水硫酸鎂干燥。除去溶劑，殘余物，4-乙烯基苯甲酸甲酯，不經進一步純化用于下步反應。實施例78合成4-[(E)-2-[2，3-二氫-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]乙烯基]苯甲酸甲酯(PPP) 攪拌下，往(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(100mg，0.29mmol)在DMF(3mL)和TEA(2mL)的溶液中加入4-乙烯基苯甲酸甲酯(0.11mg，0.58mmol)(從上面實施例77獲得)，三-鄰-甲苯膦(107mg，0.35mmol)(Aldrich)和Pd(OAc)2(20mg，0.089mmol)(Aldrich)。反應混合物在壓力管中于85℃攪拌過夜。真空除去溶劑，殘余物通過硅膠層析(己烷∶乙酸乙酯5∶1)純化，得到4-[(E)-2-[2，3-二氫-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]乙烯基]苯甲酸甲酯黃色固體。(產率77mg，66％)。實施例79合成1，2-甲氧基-4-乙烯基苯攪拌下，往正丁基鋰(4mL，2.5M己烷溶液，10mmol)(Aldrich)的乙醚(30mL)溶液中在5分鐘內加入溴化甲基三苯基磷(3.57g，10mmol)(Aldrich)。反應混合物在室溫下攪拌4小時。往產生的橙色溶液中滴加3，4-二甲氧基苯甲醛(1.82g，11mmol)(Aldrich)。溶液變為無色，分離出白色沉淀。然后將混合物加熱至回流，并立即冷卻至室溫。濾出沉淀。用乙醚洗滌產生的沉淀，合并的乙醚濾液用水洗滌至中性，然后用無水硫酸鎂干燥。除去溶劑，殘余物，1，2-甲氧基-4-乙烯基苯，不經進一步純化用于下步反應。實施例80合成1，3-二氫-4-[(E)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(QQQ) 攪拌下，往(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(起始原料2)(100mg，0.29mmol)在DMF(3mL)和TEA(2mL)的溶液中加入1，2-甲氧基-4-乙烯基苯(0.089mg，0.58mmol)(從上面實施例79獲得)，三-鄰-甲苯膦(107mg，0.35mmol)(Aldrich)和Pd(OAc)2(20mg，0.089mmol)(Aldrich)。反應混合物在壓力管中于85℃攪拌過夜。真空除去溶劑，殘余物通過硅膠層析(己烷∶乙酸乙酯5∶1)純化，得到1，3-二氫-4-[(E)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮黃色固體。(產率78mg，67％)。實施例81合成(Z)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-(三甲基硅烷基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮(RRR) (三甲基硅烷基)乙炔(1.36g，13.8mmol)(Aldrich)和(Z)-5-溴-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(2.0g，6.9mmol)(起始原料7)被溶于30mL DMF和40mL三乙胺。加入CuI(130mg，0.68mmol)(Aldrich)和(Ph3P)2PdCl2(400mg，0.57mmol)(Aldrich)，反應在氬氣中于70℃加熱22小時。然后加入水(20mL)，濾出沉淀并干燥。產物經快速柱層析(SiO2，230-400目)用1％甲醇/氯仿純化，得到(Z)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-(三甲基硅烷基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮黃色粉末。(產率1.07g，51％)。實施例82合成(Z)-1，3-二氫-5-乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(SSS) 往(Z)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-(三甲基硅烷基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮(940mg，3.1mmol)(從上面實施例81獲得)在50mL乙醇和15mL四氫呋喃(Fisher Scientific)溶液中滴加硝酸銀(1.17g，6.89mmol)在5mL水和15mL乙醇中的溶液，形成沉淀。混合物在室溫攪拌45分鐘，然后加入氰化鉀(2.18g，33.47mmol)在8mL水中的溶液，沉淀溶解。往溶液中加入50mL飽和碳酸氫鈉水溶液，接著加入500mL水。然后濾出產物并干燥，得到(Z)-1，3-二氫-5-乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產率700mg，96％)，用乙酸乙酯/己烷重結晶，得到540mg產物黃色晶體。實施例83合成(Z)-1，3-二氫-5-(4-羥基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(TTT) (Z)-1，3-二氫-5-乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.43mmol)(從實施例82獲得)和4-碘苯酚(104mg，0.47mmol)(Aldrich)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)和三乙胺(2mL)中的溶液通過將氬氣通入溶液15分鐘而脫氣。加入碘化銅(I)(8mg，0.042mmol)(Aldrich)，反應在70℃加熱16小時。然后加入水(15mL)，濾出沉淀并干燥。產物經快速柱層析(SiO2，230-400目)用乙酸乙酯/己烷純化，得到(Z)-1，3-二氫-5-(4-羥基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮黃色粉末。(產率121mg，86％)。實施例84合成(Z)-1，3-二氫-5-(3-硝基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(UUU)
以類似于制備(Z)-1，3-二氫-5-(4-羥基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(上面實施例83中的化合物TTT)的方式制備此化合物。在此實施例中，(Z)-1，3-二氫-5-乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(150mg，0.64mmol)(從實施例82獲得)和1-碘-3-硝基苯酚(175mg，0.70mmol)(Aldrich)用碘化銅(I)(13mg，0.068mmol)(Aldrich)和(Ph3P)2PdCl2(22mg，0.031mmol)(Aldrich)作催化劑，在3mL DMF和3mL三乙胺中在70℃偶合13小時，得到(Z)-1，3-二氫-5-(3-硝基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮紅色粉末。(產率148mg，65％)。實施例85合成(Z)-1，3-二氫-5-苯基乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(VVV) 以類似于上面實施例83中制備(Z)-1，3-二氫-5-(4-羥基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮的方式制備此化合物。在此實施例中，(Z)-1，3-二氫-5-乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(90mg，0.38mmol)(從實施例82獲得)和碘苯(219mg，1.07mmol)(Aldrich)用碘化銅(I)(8mg，0.042mmol)(Aldrich)和(Ph3P)2PdCl2(14mg，0.020mmol)(Aldrich)作催化劑，在1mL DMF和2mL三乙胺中在70℃偶合15小時，得到(Z)-1，3-二氫-5-苯基乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮黃色粉末。(產率92mg，78％)。實施例86合成(Z)-1，3-二氫-5-(3-羥基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(WWW) 以類似于上面實施例83中制備(Z)-1，3-二氫-5-(4-羥基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮的方式制備此化合物。在此實施例中，(Z)-1，3-二氫-5-乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.43mmol)(從實施例82獲得)和3-碘苯酚(110mg，0.50mmol)(Aldrich)用碘化銅(I)(8mg，0.042mmol)(Aldrich)和(Ph3P)2PdCl2(15mg，0.021mmol)(Aldrich)作催化劑，在1mL DMF和3mL三乙胺中在70℃偶合13小時，得到(Z)-1，3-二氫-5-(3-羥基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮黃色粉末。(產率100mg，71％)。實施例87合成(Z)-1，3-二氫-5-(2-硝基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(XXX) 以類似于上面實施例83中制備(Z)-1，3-二氫-5-(4-羥基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮的方式制備此化合物。在此實施例中，(Z)-1，3-二氫-5-乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(150mg，0.64mmol)(從實施例82獲得)和1-溴-2-硝基苯酚(150mg，0.74mmol)(Aldrich)用碘化銅(I)(13mg，0.068mmol)(Aldrich)和(Ph3P)2PdCl2(22mg，0.031mmol)(Aldrich)作催化劑，在2mL DMF和4mL三乙胺中在70℃偶合15小時，得到(Z)-1，3-二氫-5-(2-硝基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮紅色粉末。(產率115mg，51％)。實施例88合成(Z)-5-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-1H-吲哚-5-基]-2-丙炔基]-6(5H)-菲啶酮(YYY) 將5-(2-丙炔基)-6(5H)-菲啶酮(42mg，0.18mmol)(根據Walser等，J.Med.Chem.，34(3)，1209-1221(1991)制備)和(Z)-1，3-二氫-5-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(2.0g，0.12mmol)(原料8)溶于3mL DMF和0.04mL三乙胺。通過將氬氣通入溶液而使溶液脫氣。加入CuI(1mg)(Aldrich)，三苯膦(5mg)(Aldrich)，和醋酸鈀(II)(2mg)(Aldrich)，將反應在氬氣中于27℃攪拌37小時。然后加入水(20mL)，濾出沉淀并干燥。產物經快速柱層析(SiO2，230-400目)用5％甲醇/氯仿純化，得到(Z)-5-[3-[2，3-二氫-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-1H-吲哚-5-基]-2-丙炔基]-6(5H)-菲啶酮黃色粉末。(產率13mg，25％)。實施例89合成(Z)-1，3-二氫-5-(4-硝基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(ZZZ)
(Z)-1，3-二氫-5-乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(150mg，0.64mmol)(從實施例82獲得)和1-碘-4-硝基苯酚(175mg，0.70mmol)(Aldrich)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)(Fisher Scientific)和三乙胺(3mL)中的溶液通過將氬氣通入該溶液15分鐘而脫氣。加入碘化銅(I)(13mg，0.068mmol)(Aldrich)和(Ph3P)2PdCl2(22mg，0.031mmol)(Aldrich)，反應混合物在70℃加熱13小時。然后加入水(15mL)，濾出沉淀并干燥。產物經快速柱層析(SiO2，230-400目)用乙酸乙酯/己烷純化，得到(Z)-1，3-二氫-5-(4-硝基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮紅色粉末。(產率111mg，49％)。實施例90合成(Z)-5-(4-氨基苯基)乙炔基-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(AAAA) 往(Z)-1，3-二氫-5-(4-硝基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(45mg，0.13mmol)(從實施例89獲得)在1mL 10％水/甲醇溶液和0.5mL THF中的溶液加入鋅粉(145mg，2.210mmol)，接著加入氯化銨(25mg，0.47mmol)。反應被輕微回流加熱4小時，將反應混合物濾過Celite墊(Fisher Scientific)，并用乙酸乙酯充分清洗。產生的溶液用5mL水稀釋，產物用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用硫酸鎂干燥并濃縮。產生的粉末用乙酸乙酯/己烷重結晶，得到(Z)-5-(4-氨基苯基)乙炔基-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮紅色粉末。(產率24mg，56％)。實施例91合成(Z)-5-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(BBBB) 5-溴-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(0.94g，4.4mmol)(起始原料6)和3-甲氧基-2-吡咯甲醛(0.5g，4.0mmol)(參見Bellany等，前述文獻)在1％哌啶/2-丙醇(10mL)中的混合物在65℃加熱16小時。加入熱水(10mL)。冷卻下，濾出結晶的產物，用含水的2-丙醇洗滌并干燥。(產率1.13g，89％)。實施例92合成(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-(三甲基硅烷基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮(CCCC) 以類似于上面實施例81中制備(Z)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-(三甲基硅烷基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮的方式制備此化合物。在此實施例中，(Z)-5-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(740mg，2.32mmol)(從實施例91獲得)和(三甲基硅烷基)乙炔(640mg，6.52mmol)(Aldrich)用碘化銅(I)(40mg，0.21mmol)(Aldrich)和(Ph3P)2PdCl2(90mg，0.131mmol)(Aldrich)作催化劑，在10mL DMF和10mL三乙胺中在70℃偶合22小時，得到(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-(三甲基硅烷基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮。(產率410mg，52％)。實施例93合成(Z)-1，3-二氫-5-乙炔基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(DDDD) 以類似于上面實施例82中制備(Z)-1，3-二氫-5-乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮的方式制備此化合物。在此實施例中，(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-(三甲基硅烷基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.3mmol)(從實施例92獲得)在5mL乙醇和1.5mL四氫呋喃用硝酸銀(0.112g，0.6mmol)在1.5mL乙醇和0.5mL水中處理，得到70mg(89％)(Z)-1，3-二氫-5-乙炔基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(重結晶后61mg)。實施例94合成(Z)-1，3-二氫-5-(3-吡啶基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(EEEE) 以類似于上面實施例83中制備(Z)-1，3-二氫-5-(4-羥基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮的方式制備此化合物。在此實施例中，(Z)-1，3-二氫-5-乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(47mg，0.21mmol)(從實施例82獲得)和3-溴吡啶(33mg，0.30mmol)(Aldrich)用碘化銅(I)(8mg，0.042mmol)(Aldrich)和(Ph3P)2PdCl2(15mg，0.021mmol)(Aldrich)作催化劑，在1mL DMF和1mL三乙胺中在70℃偶合15小時，得到(Z)-1，3-二氫-5-(3-吡啶基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮紅色粉末。(產率30mg，47％)。實施例95合成(Z)-1，3-二氫-5-(2-吡啶基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(FFFF) 以類似于上面實施例83中制備(Z)-1，3-二氫-5-(4-羥基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮的方式制備此化合物。在此實施例中，(Z)-1，3-二氫-5-乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(40mg，0.17mmol)(從實施例82獲得)和2-溴吡啶(25mg，0.17mmol)(Aldrich)用碘化銅(I)(8mg，0.042mmol)(Aldrich)和(Ph3P)2PdCl2(14mg，0.020mmol)(Aldrich)作催化劑，在1mL DMF和1mL三乙胺中在70℃偶合14小時，得到(Z)-1，3-二氫-5-(2-吡啶基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮紅色粉末。(產率42mg，80％)。實施例96合成(Z)-1，3-二氫-5-(4-羥基苯基)乙炔基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(GGGG) 以類似于上面實施例83中制備(Z)-1，3-二氫-5-(4-羥基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮的方式制備此化合物。在此實施例中，(Z)-1，3-二氫-5-乙炔基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(75mg，0.28mmol)(從實施例93獲得)和4-碘苯酚(75mg，0.34mmol)(Aldrich)用碘化銅(I)(8mg，0.042mmol)(Aldrich)和(Ph3P)2PdCl2(14mg，0.020mmol)(Aldrich)作催化劑，在1mL DMF和1mL三乙胺中在70℃偶合14小時，得到(Z)-1，3-二氫-5-(4-羥基苯基)乙炔基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮黃色粉末。(產率62mg，62％)。實施例97合成(Z)-1，3-二氫-5-(4-甲氧基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(HHHH) 以類似于上面實施例83中制備(Z)-1，3-二氫-5-(4-羥基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮的方式制備此化合物。在此實施例中，(Z)-1，3-二氫-5-乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(60mg，0.26mmol)(從實施例82獲得)和4-碘茴香醚(30mg，0.34mmol)(Aldrich)用碘化銅(I)(6mg，0.031mmol)(Aldrich)和(Ph3P)2PdCl2(14mg，0.020mmol)(Aldrich)作催化劑，在lmL DMF和2mL三乙胺中在70℃偶合16小時，得到(Z)-1，3-二氫-5-(4-甲氧基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮黃色粉末。(產率63mg，71％)。實施例98合成(Z)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-(2-噻吩基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮(IIII) 以類似于上面實施例83中制備(Z)-1，3-二氫-5-(4-羥基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮的方式制備此化合物。在此實施例中，(Z)-1，3-二氫-5-乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(42mg，0.18mmol)(從實施例82獲得)和2-溴噻吩(30mg，0.18mmol)(Aldrich)用碘化銅(I)(8mg，0.042mmol)(Aldrich)和(Ph3P)2PdCl2(14mg，0.020mmol)(Aldrich)作催化劑，在1mL DMF和1mL三乙胺中在70℃偶合14小時，得到(Z)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-(2-噻吩基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮黃色粉末。(產率25mg，44％)。實施例99合成(Z)-5-溴-1，3-二氫-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(JJJJ) 5-溴-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(0.3g，1.41mmol)(起始原料6)和過量的4-甲基-5-咪唑甲醛(0.25g，2.27mmol)(Aldrich)在1％哌啶/2-丙醇(6mL)中的混合物在90℃加熱4小時。加入熱水(6mL)。冷卻下，濾出結晶的產物，用含水的2-丙醇洗滌并干燥。(產率0.44g，100％)。實施例100合成(Z)-1，3-二氫-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-5-(三甲基硅烷基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮(KKKK) 將(Z)-5-溴-1，3-二氫-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(0.17g，0.56mmol)(從實施例99獲得)溶于3mL DMF和3mL三乙胺。通過將氬氣通入溶液30分鐘而使溶液脫氣。此時加入(三甲基硅烷基)乙炔(0.3mL，2.1mmol)(Aldrich)和碘化銅(I)(34mg)(Aldrich)和(Ph3P)2PdCl2(34mg)(Aldrich)，并將反應燒瓶密封。將反應在氬氣中于90℃加熱18小時。冷卻后，將反應濾過Celite(Fisher Scientific)，殘余物用熱乙酸乙酯和乙腈充分洗滌。合并的濾液被減壓濃縮，產物經快速柱層析(SiO2，230-400目)用5％甲醇/二氯甲烷純化。(產率0.1g，56％)。實施例101合成(Z)-1，3-二氫-5-乙炔基-3-[(4-甲基-H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮，三氟乙酸鹽(LLLL) 往(Z)-1，3-二氫-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-5-(三甲基硅烷基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮(0.1g，0.31mmol)(從上面實施例100獲得)在8mL乙醇中的溶液中滴加硝酸銀(0.12g，0.68mmol)在1.5mL水和0.5mL乙醇中的溶液，形成沉淀。混合物在室溫攪拌1小時，然后加入氰化鉀(0.22g，3.37mmol)在1mL水中的溶液，沉淀溶解。再攪拌20分鐘，加入30mL水，混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。產物經反相HPLC純化，用水/乙腈/三氟乙酸作溶劑(產率20mg，18％)。實施例102SAPK抑制活性本發明化合物的SAPK抑制活性如下證明。這些效果表明本發明化合物可用于治療炎癥，例如風濕性關節炎。
SAPK發光板試驗人的JNK與大鼠的SAPK高度同源。為了測量試驗化合物的抑制活性，將化合物在大鼠SAPK分析中進行試驗。
為了測定SAPK活性的抑制，將純化過的GST-c-Jun(含有cJun的嵌合蛋白，JNK的天然底物)涂在96孔發光板上(New England Nuclear，Boston，MA)。純化過的大鼠SAPK(同種型β，Kyriakis等的前述文獻)與含有MEKK-1和MKK4的制劑在含有25mM HEPES、pH7.5、150mM NaCl、20mM MgCl2、2mM DTT、0.001％Tween20、新加入的1μM ATP的試驗緩沖液中于37℃預溫育30分鐘。在預溫育步驟中，MEKK-1磷酰化并激活MKK-4，后者回過頭來磷酰化并激活SAPK。活化的SAPK與33p-ATP和化合物然后被加入涂過cJun的發光板。將該板在37℃溫育30分鐘，然后用PBS、0.01％Tween20洗滌并在Topcount閃爍計數器(Packard InstrumentCo.，DowneersGrove，IL)上計數。試驗化合物的稀釋液在各種試驗中被重復試驗。cJun磷酰化抑制百分數(SAPK活性抑制的衡量標準)根據下式測定100×1-[(試驗化合物-非特異性數)/(總數-非特異性數)]其中“試驗化合物”指試驗重復每分鐘的平均計數，“非特異性數”指當不加入SAPK時的每分鐘平均計數，而“總數”指不加入化合物時每分鐘的平均計數。
各種試驗化合物SAPK試驗的結果在表IA和IB中得到。表1A
表1B
MG-63細胞基試驗從American Type Cell Culture Collection(ATCC；Rockville，MD)購買MG63細胞系，人的骨肉瘤細胞系，并在由ATCC推薦的培養基中生長。當用人IL-1β刺激時，MG63細胞系釋放基質金屬蛋白酶3(MMP-3)，AP-1依賴炎癥介體和IL-6，NF-kB-依賴介體。在此試驗中，試驗化合物阻斷MMP-3表達和不阻斷IL-6表達的能力是化合物為AP-1轉錄途徑的選擇性抑制劑的標志。
第一天，將該細胞以2.5×104個細胞/孔平鋪在96-孔上。24小時后，dexamethasone(試驗對照)(Sigma，St.Louis，MO)和試驗化合物被稀釋到適當的濃度，并被加到MG63細胞中。該細胞與化合物溫育24小時，然后除去上清液并通過ELISA分析。
在ELISA中，96孔板用MMP-3或IL-6的抗體涂抹。上清液被加入涂過的板上，上清液中的任何抗原(MMP-3或IL-6)與板上所涂的抗體結合。該板然后用含0.05％Tween 20的PBS(Sigma，St.Louis，MO)洗滌，并加入生物素酰化的第二種抗體。第二種抗體與已經結合的抗原結合，產生“三明治效應”。如上所述洗滌該板，辣根過氧化物酶(HRP)-鏈霉抗生物素蛋白綴合物(Sigma，St.Louis，MO)被加入該板上。HRP-鏈霉抗生物素蛋白與生物素-抗體綴合物結合。洗滌該板，將TMB底物(Kirkegaard and Perry Labs，Gaithersburg，MD)被加入孔中。在HRP-鏈霉抗生物素蛋白存在下，此底物改變顏色。顏色深度(在450nm測量)與通過將MG63細胞暴露于IL-1β和試驗化合物而產生的MMP-3或IL-6的量成正比。以試驗中的標準曲線為基礎，將光強度值轉化為濃度(pg/ml或單位/mL)。從化合物濃度的對數與分泌的MMP-3或IL-6量的點的線性回歸測定各試驗化合物的IC50值。(MMP-3抗體在室內用標準雜交瘤技術制備，而IL-6抗體可以從Genzyme，Cambridge，MA或Pharmingen，San Diego，CA.獲得)。
各種試驗化合物的試驗結果在下表II中得到。表2
U937細胞基試驗U937細胞，人的單細胞/巨噬細胞細胞系，從ATTC獲得，并在推薦的培養基中生長。當用脂多糖(LPS)刺激時，這些細胞釋放TNF，與JNK途徑有關的另一炎癥介體(Swantek等，的前述文獻)和IL-6。在此試驗中，評價試驗化合物阻斷TNF表達的能力。
該試驗與MG63細胞基試驗非常相似，只是有如下修改。U937是懸浮細胞，但當用佛波醇豆蔻酸醋酸酯(PMA)(Sigma，St.Louis，MO)刺激時，它們變得有黏性。PMA刺激后，該細胞在細胞培養基中洗滌，并以1×105個細胞/孔平鋪在96孔板上。第二天，試驗化合物和dexamethasone(試驗對照)(Sigma，St.Louis，MO)被加入預溫育1小時后的細胞中。然后，該細胞用LPS(Sigma，St.Louis，MO)刺激。溫育24小時后，除去上清液，通過ELISA分析TNF-α和IL-6。IL-6 ELISA如前面MG63試驗進行。TNF ELISA用Genzyme(Cambridge，MA)提供的試劑盒進行。各試驗化合物的試驗結果在下面表III中得到。
表III
實施例103片劑配方
*化合物1代表本發明化合物。生產工藝1.將項目1，2和3在合適的混合器中混合15分鐘。2.將步驟1的粉末混合物用20％Povidone K30溶液(項目4)制粒。3.在50℃干燥步驟2的顆粒。4.將步驟3的顆粒通過合適的磨碎(milling)裝置。5.將項目5加入磨碎后的步驟4的顆粒中，并混合3分鐘。6.將步驟5的顆粒在合適的壓片機上壓片。
通過參考特定和優選的方案舉例說明本發明，本專業技術人員應該理解各種改變和修飾都可以通過本發明的常規實驗和實踐而進行。因此，本發明不限于前面的說明，而由權利要求書和其等同替換來限定。
權利要求
1.下式化合物 及其藥物可接受的鹽，其中R1是被芳基，芳氧基，雜芳基，雜芳氧基，取代的芳基，取代的芳氧基，取代的雜芳基，和/或取代的雜芳氧基取代的低級烷基，并且其還可以任選被R13，全氟烷基，環烷基(或被低級烷基和/或R13取代的環烷基)，或雜環(或被低級烷基和/或R13取代的雜環)取代，其中在取代的芳基，取代的芳氧基，取代的雜芳基，和取代的雜芳氧基上的取代基是一個或多個下列取代基R13，低級烷基(任選被R13取代)，環烷基(任選被R13取代)，雜環(任選被R13取代)；芳基(任選被下列基團取代R13，全氟烷基，低級烷基，被R13取代的低級烷基，被R13取代的環烷基，雜環(任選被R13取代))；或雜芳基(任選被下列基團取代R13，全氟烷基，低級烷基，被R13取代的低級烷基，環烷基，被R13取代的環烷基，雜環或任選被R13取代的雜環)；R2是氫，-OR4，-OCOR4，-COR4，-COOR3，-CONR6R7，-NR6R7，鹵索，-NO2，-CN，-SO2R4，-SO2NR6R7，全氟烷基，低級烷基，或被-OR8或-NR6R7取代的低級烷基；R3是氫，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，鹵素，-CN，-NR6R7，全氟烷基，低級烷基，或被-OR8或-NR6R7取代的低級烷基；R4是氫，低級烷基(任選被(a)，環烷基和/或雜環取代)，環烷基(任選被(a)，環烷基和/或雜環取代)，雜環(任選被(a)，低級烷基和/或環烷基取代)，芳基(任選被(a)，環烷基，雜環和/或鹵素取代)，雜芳基(任選被(a)，環烷基，雜環和/或鹵素取代)；其中(a)是-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR6R7，-CN，-NO2，-SO2R8，和/或-SO2NR8R9；R5是氫，-COR8，-CONR8R9或低級烷基(任選被-OR9，-NR9R10，-N(COR9)R10，-COR9，-CONR9R10，-SR9和/或-COOR9取代)；R6和R7各自為氫，-COR8，-COOR8，-CONR8R9，-SO2R8，-SO2NR8R9，低級烷基，被(b)取代的低級烷基，環烷基(任選被(b)，低級烷基和/或雜環取代)，雜環，被(b)、低級烷基和/或環烷基取代的雜環，芳基，被(b)、低級烷基、環烷基和/或雜環取代的芳基，雜芳基，被(b)、低級烷基、環烷基和/或雜環取代的雜芳基；或R6和R7各自為環烷基(任選被(b)，低級烷基和/或雜環取代)；雜環(任選被(b)，低級烷基和/或環烷基取代)；芳基(任選被(b)，低級烷基，環烷基和/或雜環取代)；其中(b)是-OR5，NR8R9，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-CN，-NO2，-SO2R8，-SO2NR8R9；另外，-NR6R7可以形成具有3至7個原子的環，所說的環任選包括一個或多個其它雜原子，并且任選被一個或多個低級烷基，-OR5，-COR8，-COOR8，-CONR8R9，和-NR5R9取代；R8是氫，低級烷基(任選被環烷基，雜環，芳基，雜芳基，-OR9，和-NR9R10，和/或-N(COR9)R10取代)；芳基(任選被(c)，低級烷基，環烷基和/或雜環取代)，雜芳基(任選被(c)，低級烷基，環烷基，和/或雜環取代)，環烷基(任選被(c)，低級烷基和/或雜環取代)，雜環(任選被(c)，低級烷基和/或雜環取代)；其中(c)是-OR9，-COOR9，-COR9，-CONR10R9，-NR10R9，-CN，-NO2，-SO2R9，-SO2NR10R9；R9和R10各自獨立地是氫或低級烷基；R13是鹵素，-OR4，-OCOR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NO2，-NR6R7，-CN，-SO2R4，或-SO2NR6R7；X是＝N-或-CH-；和由Z表示的虛線表示是可有可無的。
2.權利要求1的化合物，其中R1是被芳基或取代芳基取代的低級烷基，并且其還可以任選被下列基團取代鹵素，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，被-OR5、-NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的環烷基，和/或被-OR5、-NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的雜環；其中在取代的芳基上的取代基選自鹵素，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NO2，NR6R7，-SO2R4，-SO2NR6R7，-CN，全氟烷基，低級烷基，環烷基，雜環，被-OR5和NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的低級烷基，被-OR5和NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的環烷基，或被-OR5，和NR6R7，-COOR4，-CONR6R7取代的雜環；被雜芳基或取代雜芳基取代的低級烷基，并且其任選被下列基團取代鹵素，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，環烷基，雜環，被-OR5、-COOR4、-CONR6R7和/或-NR6R7取代的環烷基；或被-OR5、-COOR4，-CONR6R7和/或-NR6R7取代的雜環；其中在取代的雜芳基上的取代基選自鹵素，-OR4，-COR4，-COOR4，-NR6R7，-SO2R4，-SO2NR6R7，-NO2，-CN，-CONR6R7，低級烷基，環烷基，雜環，被-OR5、NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的低級烷基，被-OR5、NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的環烷基，和/或被-OR5、NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的雜環；芳基(任選被下列基團取代鹵素，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低級烷基，環烷基，雜環，被-OR5、-NR6R7、-COOR4、-CONR6R7取代的低級烷基，被-OR5、-COOR4、-CONR6R7、和/或-NR6R7取代的環烷基，和/或被-OR5、-COOR4、-CONR6R7和/或-NR6R7取代的雜環)，或雜芳基(任選被下列基團取代鹵素，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低級烷基，環烷基，雜環，被-OR5、-COOR4、-CONR6R7、和/或-NR6R7取代的低級烷基，被-OR5、-COOR4、-CONR6R7、和/或-NR6R7取代的環烷基，和/或被-OR5、-COOR4、-CONR6R7、和/或-NR6R7取代的雜環)。
3.權利要求1或2任一項的化合物，其中X是CH，而R3是低級烷氧基。
4.權利要求1-3任一項的化合物，其中R1是被苯基取代的低級烷基，其可以被一至三個選自羥基、低級烷氧基、二-(低級烷基)氨基、二-(低級烷基)氨基-低級烷氧基、嗎啉代-低級烷基、羧基-低級烷氧基和低級烷酰基氨基取代；或者R1是如前取代、并被羥基取代的低級烷基。
5.權利要求1-4任一項的化合物，其中R1是被下列基團取代的低級烷基吡啶基，吡咯基，N-低級烷基-吡咯基，噻吩基，低級烷氧基取代的噻吩基，呋喃基，1，3-苯并二氧戊環基，或低級烷氧基取代的1，3-苯并二氧戊環基；或者R1是如前取代、并被羥基取代的低級烷基。
6.權利要求1-3任一項的化合物，其中R1是吡啶基。
7.權利要求1或2的化合物，其中任選鍵Z是可有可無的。
8.權利要求4的化合物，其為外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(H)，外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(3-羥基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(I)，外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(3-甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(J)，外消旋-(Z)-4-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羥基-2-丙炔基]苯甲酸甲酯(K)，外消旋-(Z)-4-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羥基-2-丙炔基]苯甲酸(L)，外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(2-甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(M)，外消旋-(Z)-4-[3-(1，3-苯并二氧戊環-5-基)-3-羥基-1-丙炔基]-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(N)，外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H- 哚-2-酮(O)，外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(4-羥基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(Q)，外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-(4-二甲基氨基苯基)-3-羥基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-哚-2-酮(R)，外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(4-苯氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(S)，外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-苯基-1-丁炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(T)，外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基]-3-羥基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(V)，外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-(2，3-二甲氧基苯基)-3-羥基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(EE)，外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-羥基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(FF)，外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(HH)，外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-[3-甲氧基-4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基]-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(MM)，外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-[3-甲氧基-4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基]-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(NN)，外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(PP)，外消旋-(Z)-[4-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羥基-2-丙炔基]-2-甲氧基苯氧基]乙酸甲酯(QQ)，外消旋-(Z)-[4-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羥基-2-丙炔基]-2-甲氧基苯氧基]乙酸(RR)，外消旋-(Z)-4-[3-羥基-3-(4-甲氧基-1，3-苯并二氧戊環-6-基)-1-丙炔基卜1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(SS)，外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-[4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基]-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(TT)，外消旋-(Z)-4-[3-(4-氯-2-甲硫基甲氧基苯基)-3-羥基-1-丙炔基]-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(UU)，外消旋-(Z)-4-[3-(3-氯苯基)-3-羥基-1-丙炔基]-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(WW)，外消旋-(Z)-[4-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羥基-2-丙炔基]苯氧基]乙酸1，1-二甲基乙基酯(XX)，外消旋-(Z)-[4-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-1-羥基-2-丙炔基]苯氧基]乙酸(YY)，外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-(3-硝基苯基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(ZZ)，外消旋-(Z)-4-[3-(3-氨基苯基)-3-羥基-1-丙炔基]-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(AAA)，外消旋-(Z)-4-[3-(4-乙酰氨基苯基)-3-羥基-1-丙炔基]-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(BBB)，或外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-3-苯基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(FFF)。
9.權利要求5的化合物，其為外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(3-吡啶基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(X)，外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(1-甲基吡咯-2-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(AA)，外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(噻吩-3-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(BB)，外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(1H-吡咯-2-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(DD)，外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(2-吡啶基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(JJ)，外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(2-噻吩基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(KK)，外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-羥基-3-(2-甲氧基-2-噻吩基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(OO)，或外消旋-(Z)-1，3-二氫-4-[3-(2-呋喃基)-3-羥基-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(VV)。
10.權利要求6的化合物，其為(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(3-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(CCC)，(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(2-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(DDD)，(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(4-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(EEE)，(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-4-[(3-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(GGG)，(Z)-5-氨基-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(3-吡啶基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(HHH)，或(Z)-N-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-4-[(3-吡啶基)乙炔基]-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(III)。
11.權利要求1的化合物，其為4-[(E)-2-(2-氯苯基)乙烯基]-1，3-二氫-(Z)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(KKK)，1，3-二氫-(Z)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-[(E)-2-苯基乙烯基]-2H-吲哚-2-酮(LLL)，1，3-二氫-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-[(E)-2-苯基乙烯基]-2H-吲哚-2-酮(MMM)，1，3-二氫-4-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-(Z)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(NNN)，1，3-二氫-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-2H-吲哚-2-酮(OOO)，4-[(E)-2-[2，3-二氫-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]乙烯基]苯甲酸甲酯(PPP)，或1，3-二氫-4-[(E)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(QQQ)。
12.權利要求1的化合物，其為(Z)-1，3-二氫-4-(苯基乙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(D)，(Z)-1，3-二氫-4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(G)，或(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-(3-苯氧基-1-丙炔基)-2H-吲哚-2-酮(Y)。
13.具有下式的化合物 及其藥物可接受的鹽，其中R11是氫，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低級烷基(任選被-OR5，-NR6R7，鹵素，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，-CN，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，環烷基，雜環，芳基和/或雜芳基取代)，環烷基(任選被-OR5，-NR6R7，鹵素，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，-CN，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低級烷基，雜環，芳基和/或雜芳基取代)，雜環(任選被-OR5，-NR6R7，鹵素，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，-CN，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低級烷基，環烷基，芳基和/或雜芳基取代)，芳基(任選被-OR5，-NR6R7，鹵素，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，-CN，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低級烷基和/或全氟烷基取代)或雜芳基(任選被-OR5，-NR6R7，鹵素，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，-CN，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低級烷基和/或全氟烷基取代)；R12是氫，OR4，-OCOR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NR6R7，鹵素，-NO2，-CN，-SO2R4，-SO2NR6R7，全氟烷基，低級烷基(任選被-OR4，-NR6R7，環烷基，雜環，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，和/或鹵素取代)，環烷基(任選被-OR4，-NR6R7，低級烷基，雜環，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，和/或鹵素取代)，或雜環(任選被-OR4，-NR6R7，低級烷基，環烷基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，和/或鹵素取代)，而R3至R7，X和Z如權利要求1中式I定義。
14.權利要求1或13的化合物，其中R4是氫，低級烷基(任選被(a)、環烷基和/或雜環取代)，環烷基(任選被(a)、低級烷基和/或雜環取代)，雜環(任選被(a)、低級烷基和/或環烷基取代)，其中(a)是-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR6R7，-CN，-NO2，-SO2R8，和/或-SO2NR8R9；而R5是氫，-COR8，-CONR8R9或低級烷基(任選被-OR9，-NR9R10，-N(COR9)R10，-COR9，-CONR9R10和/或-COOR9取代)；而R1、R2、R3、R8、R9、R10、X和Z如權利要求1中定義。
15.權利要求13的化合物，其中R3為氫，-OR4，-NR6R7，和/或低級烷基(任選被-OR8和/或-NR6R7取代)；R4是氫，低級烷基(任選被一個或多個-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9取代)，環烷基(任選被一個或多個-OR5，-COOR8，-COR8和-CONR8R9取代)，或雜環(任選被一個或多個-OR5，-COOR8，-COR8，和-CONR8R9取代)；R5是氫，-COR8，-CONR8R9，或低級烷基；R6和R7各自獨立地是氫，-COR8，-COOR8，-CONR8R9，或低級烷基(任選被一個或多個-OR9，-NR8R9-COOR8和-CONR8R9取代)，或-NR6R7形成具有3至7個原子的環，所述的環任選包括一個或多個另外的雜原子，并任選被一個或多個低級烷基，-OR5，-COR8，-COOR8，-CONR8R9和-NR5R9取代；R8是氫或低級烷基(任選被一個或多個芳基，雜芳基，-OR9，-COOR9，-CONR9R10和-NR9R10取代)；R11是芳基(任選被-OR5和/或-NR6R7取代)；R12是氫，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低級烷基(任選被一個或多個-OR4，-NR6R7，環烷基，雜環，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7和/或鹵素取代)，環烷基(任選被一個或多個-OR4，-NR6R7，低級烷基，雜環，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7和/或鹵素取代)，或雜環(任選被一個或多個-OR4，-NR6R7，低級烷基，環烷基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，和/或鹵素取代)；并且任選鍵Z是可有可無的。
16.權利要求13的化合物，其為(Z)-1，3-二氫-5-乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(SSS)，(Z)-1，3-二氫-5-(4-羥基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基1-2H-吲哚-2-酮(TTT)，(Z)-1，3-二氫-5-(3-硝基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基1-2H-吲哚-2-酮(UUU)，(Z)-1，3-二氫-5-苯基乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(VVV)，(Z)-1，3-二氫-5-(3-羥基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基1-2H-吲哚-2-酮(WWW)，(Z)-1，3-二氫-5-(2-硝基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基1-2H-吲哚-2-酮(XXX)，(Z)-1，3-二氫-5-(4-硝基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(ZZZ)，(Z)-5-(4-氨基苯基)乙炔基-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(AAAA)，(Z)-1，3-二氫-5-乙炔基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基1-2H-吲哚-2-酮(DDDD)，(Z)-1，3-二氫-5-(3-吡啶基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(EEEE)，(Z)-1，3-二氫-5-(2-吡啶基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基1-2H-吲哚-2-酮(FFFF)，(Z)-1，3-二氫-5-(4-羥基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基1-2H-吲哚-2-酮(GGGG)，(Z)-1，3-二氫-5-(4-甲氧基苯基)乙炔基-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(HHHH)，(Z)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-(2-噻吩基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮(IIII)，或(Z)-1，3-二氫-5-乙炔基-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮，三氟乙酸鹽(LLLL)。
17.化合物1，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮，(Z)-1，3-二氫-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-(三甲基硅烷基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮，(Z)-5-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮，(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-(三甲基硅烷基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮，(Z)-5-溴-1，3-二氫-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮，(Z)-1，3-二氫-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-5-(三甲基硅烷基)乙炔基-2H-吲哚-2-酮。
18.包括作為活性成分的權利要求1或13化合物和藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
19.用作醫藥的權利要求1和13的化合物。
20.權利要求1或13的化合物或這類化合物的前藥和藥學活性代謝物在制備用于治療或控制炎癥，尤其是風濕性關節炎的醫藥中的用途。
21.如前所述，尤其是參照實施例的新化合物、組合物和用途。
全文摘要
具有式(Ⅰ)和(Ⅱ)的4－和5－炔基羥吲哚和4－和5－烯基羥吲哚,其中R
文檔編號A61K31/5377GK1331689SQ99814699
公開日2002年1月16日 申請日期1999年12月7日 優先權日1998年12月17日
發明者陸建春, 佩奇·E·馬哈尼, 史蒂文·格雷戈里·米施克 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司