用作平滑肌細胞增殖抑制劑的芐基乳糖酸酰胺的制作方法

專利名稱：用作平滑肌細胞增殖抑制劑的芐基乳糖酸酰胺的制作方法
背景技術：
本發明涉及取代的芐基乳糖酸酰胺用作平滑肌細胞增殖抑制劑以及作為用于治療以過度平滑肌細胞增殖為特征的疾病和病癥例如再狹窄的治療組合物的用途。
所有形式的血管重建例如血管成形術和靜脈搭橋操作均會引起損傷，該損傷最終會導致平滑肌細胞(SMC)的增殖并隨后引起大量細胞外基質的沉積(Clowes，A.W.；Reidy，M.A.《血管外科雜志》(J.Vasc.Surg)1991，13，885)。這些事件還是動脈粥樣硬化(RainesE.W.；Ross R.《英國心臟雜志》(Br.Heart J.)1993，69(補編)，S.30)以及移植物動脈硬化(Isik，F.F.；McDonald，T.O.；Ferguson，M.；Yamanaka，E.；Gordon《美國病理學雜志》(Am.J.Pathol.)1992，141，1139)發病的中心過程。對于血管成形術后的再狹窄，在臨床上通過藥理學干預來控制SMC增殖在目前仍是難以解決的問題(Herrman，J.P.R.；Hermans，W.R.M.；Vos，J.；SerruysP.W.《藥物》(Drugs)1993，4，18和249)。選擇性抑制SMC增殖的任何成功方法必需不能干擾內皮細胞修復或其它細胞的正常增殖和功能(Weissberg，P.L.；Grainger，D.J.；Shanahan C.M.；Metcalfe，J.C.《心血管研究》(Cardiovascular Res.)1993，27，1191)。
葡糖胺基葡聚糖肝素和硫酸乙酰肝素是SMC增殖的內源性抑制劑，但仍可以促進內皮細胞生長(Castellot，J.J.Jr.；Wright，T.C.；Karnovsky，M.J.，血栓形成和止血討論會，1987，13，489)。但是，由于各種制劑的不均勻性所伴隨的其它藥理學傾向(特別是由于抗凝作用所引起的過度出血)(Borman，S.《化學和工程學新聞》(Chemical and Engineering News)，1993年6月28日，27)，肝素、肝素片段、化學修飾的肝素、低分子量肝素和其它模擬肝素的陰離子多糖的全部臨床效果可能是折中的。
US 5,296,588、US 5,336,765和EP 550106A1描述了改進的制備N-取代的醛糖酸酰胺的方法。US 5,310,542和EP 551675-A1還描述了用于口腔衛生組合物的糖苷(特別是二糖醛酸酰胺)，該物質起抗菌劑的作用并抑制可引起牙斑的細菌的形成和/或生長。US2,752,334描述了制備N-取代的乳糖酸酰胺的方法及其作為乳化劑(特別是用于乳酪)和抗真菌劑的用途。本發明化合物的不同之處在于本發明的化合物(a)是乙酰化或硫酸化的芐基乳糖酸酰胺，(b)在芳香族母核上的取代基不同，并且(c)是用作平滑肌細胞抗增殖劑。
EP 312086 A2和EP 312087 A2描述了用作抗炎劑和抗血栓形成劑的二醛糖酸酰胺衍生物的多硫酸酯。本發明化合物的不同之處在于該化合物(a)是用作平滑肌細胞抗增殖劑，(b)在性質上不是二聚體，并且(c)含有至多兩個鄰近的糖殘基(二糖)。
(Klein，U.；Mohrs，K.；Wild，H.；Steglich，W.Liebigs Ann.Chem.1987，485-489.)描述了全乙酰化的醛糖酸酰胺用于制備3-取代的吡唑的用途。本發明化合物的不同之處在于該化合物(a)在芳香族母核上的取代基不同，(b)在芐型的位置上沒有取代，(c)是用作平滑肌細胞抗增殖劑，并且(d)不是用作吡唑化合物的前體。
專利US 5,498,775、WO 96/14324和US 5,464,827描述了用于治療以過度平滑肌細胞增殖為特征的疾病和病癥的平滑肌細胞增殖抑制劑的多陰離子芐基糖苷或環糊精。其中公開了β-環糊精十四硫酸鹽可以作為平滑肌細胞增殖抑制劑并且是再狹窄的有效抑制劑(Reilly，C.F.；Fujita，T.；McFall，R.C.；Stabilito，I.I.；Wai-se E.；Johnson，R.G.《藥物開發研究》(Drug DevelopmentResearch)1993，29，137)。US 5019562公開了用于治療伴隨有不希望的細胞或組織生長的病理學病癥的環糊精陰離子衍生物。WO93/09790公開了在每個糖殘基上帶有至少2個陰離子殘基的抗增殖的環糊精多陰離子衍生物。Meinetsberger(EP 312087 A2和EP312086 A2)描述了硫酸化的二醛糖酸酰胺的抗血栓形成和抗凝特性。US 4431637公開了用作補體系統調節劑的多硫酸化的酚糖苷。本發明化合物與所有這些現有技術的不同之處在于該化合物(a)是不帶有類似于肝素或硫酸化環糊精結構的芐基乳糖酸酰胺，(b)在性質上不是二聚體，(c)不含有多于兩個鄰近的糖殘基(二糖)，并且(d)具有所定義的結構。
WO 96/14325公開了用作平滑肌細胞增殖抑制劑的酰化的芐基糖苷。本發明化合物的不同之處在于(a)糖骨架不同，(b)斷開的鏈母核比環狀的排列更容易制備，并且(c)糖骨架上的取代基不同。
(Zehavi，U.；Herchman，M.《糖研究》(Carbohyd.Res.)1986，151，371)公開了4-羧基-2-硝基芐基4-O-α-D-吡喃葡萄糖基-β-D-吡喃葡萄糖苷，該物質被連接于在糖原合酶反應中作為受體進行研究的聚合物上。本發明化合物與Zehavi所公開的內容的不同之處在于(a)芐基上的取代基不同，并且(b)用途(抗平滑肌增殖)不同。
發明詳述本發明提供了式I的芐基乳糖酸酰胺或其可藥用鹽， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8彼此獨立地是2-7個碳原子的酰基、2-7個碳原子的鹵代酰基、2-7個碳原子的硝基酰基、3-7個碳原子的氰基酰基、3-8個碳原子的三氟甲基酰基、苯甲酰基或-SO3H；R9是氫、CN、NO2、鹵素、CF3、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基；R10是氫、-NO2、-NHR11、-NHR13、-N(R13)2、-NCH3R13、-NHCO2烷基，其中的烷基部分含有1-6個碳原子，1-4個碳原子的烷基氨磺酰基、 Z是O或S；R11是其中的α羧基與R10的氮形成酰胺的α-氨基酸，其中，如果所述氨基酸是谷氨酸或天冬氨酸，則非α羧酸是烷基酯，其中的烷基部分含有1-6個碳原子；
R12是氫、CN、NO2、鹵素、CF3、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的酰基或苯甲酰基；R12是氫、2-7個碳原子的酰基、2-7個碳原子的鹵代酰基、2-7個碳原子的硝基酰基、3-7個碳原子的氰基酰基、3-8個碳原子的三氟甲基酰基或苯甲酰基。
烷基包括直鏈以及支鏈的部分。鹵素是指溴、氯、氟和碘。當R11是α-氨基酸時，羧基部分以酰胺的形式存在并且酰胺的氮連接在式I化合物的苯環上。以下是當R11是丙氨酸時所形成的結構式的例子 當氨基酸含有第二個羧基部分時，該部分是游離酸的烷基酯。如下的例子顯示的是天冬氨酸甲酯。 優選的氨基酸包括丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸和纈氨酸。R11所定義的氨基酸包括D和L氨基酸。
可藥用鹽可以從有機和無機酸形成，例如乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸以及類似的可接受的已知酸。鹽還可以從有機和無機堿形成，優選堿金屬鹽，例如鈉、鋰或鉀。當本發明的化合物含有堿性氮時可以制得酸加成鹽，當式I化合物含有-SO3H部分時，通常可以制備堿加成鹽。
本發明化合物可以含有不對稱碳原子或亞砜部分，某些本發明的化合物可以含有一個或多個不對稱中心，因此可以產生光學異構體和非對映體。盡管沒有表示出式I的立體化學，但本發明包括了所述的光學異構體和非對映體；以及外消旋體和拆分的、對映體純的R和S立體異構體；以及R和S立體異構體的其它混合物及其可藥用鹽。
優選的本發明化合物是式I的芐基乳糖酸酰胺或其可藥用鹽， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8彼此獨立地是2-7個碳原子的酰基或-SO3H；R9是氫、CN、NO2、鹵素、CF3、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基；R10是氫、-NO2、-NHR11、-NHR13、-N(R13)2、-NCH3R13、-NHCO2烷基，其中的烷基部分含有1-6個碳原子，1-4個碳原子的烷基氨磺酰基、 Z是O；R11是其中的α羧基與R10的氮形成酰胺的α-氨基酸，其中，如果所述氨基酸是谷氨酸或天冬氨酸，則非α羧酸是烷基酯，其中的烷基部分含有1-6個碳原子；R12是氫、CN、NO2、鹵素、CF3、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的酰基或苯甲酰基；R13是氫、2-7個碳原子的酰基、2-7個碳原子的鹵代酰基、2-7個碳原子的硝基酰基、3-7個碳原子的氰基酰基、3-8個碳原子的三氟甲基酰基或苯甲酰基。
更優選的本發明化合物是式I的芐基乳糖酸酰胺或其可藥用鹽， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8彼此獨立地是乙酰基或-SO3H；R9是氫、CN、NO2、鹵素、CF3、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基；R10是氫、-NO2、-NHR13、-N(R13)2；R13是氫或2-7個碳原子的酰基。
特別優選的本發明化合物是N-芐基-八-O-乙酰基-乳糖酸酰胺或其可藥用鹽；N-芐基-八-O-磺基-乳糖酸酰胺或其可藥用鹽；N-(4-硝基-芐基)-八-O-乙酰基-乳糖酸酰胺或其可藥用鹽；N-(4-氨基-芐基)-八-O-乙酰基-乳糖酸酰胺或其可藥用鹽；N-(3-氨基-芐基)-八-O-乙酰基-乳糖酸酰胺或其可藥用鹽；N-[3-(乙酰基氨基)-芐基]-八-O-乙酰基-乳糖酸酰胺或其可藥用鹽；和N-[3-(乙酰基氨基)-芐基]-八-O-磺基-乳糖酸酰胺或其可藥用鹽。
本發明的化合物按照如下反應方案從市售的原料或可以用文獻中的方法制得的原料進行制備。這些方案顯示了代表性的本發明化合物的制備。
將乳糖酸-1，5-內酯(1，*H.S.Isbell；H.L.Frush.《糖化學方法》(Methods Carbohyd.Chem.)1963，2，16-18.)和芐基胺2(當使用胺鹽時，在碳酸鈉的存在下)在質子溶劑例如甲醇中、在0至60℃的溫度下偶聯生成糖甙3(反應方案1)。3的硝基的還原可以用還原劑例如氯化亞錫在極性非質子溶劑例如乙酸乙酯中、在室溫至回流溫度下完成，生成苯氨基化合物4。4與酰氯的偶聯可以在胺堿例如三乙胺或二異丙基乙基胺的存在下或用更強的堿例如氫化鈉(對于有位阻的系統)在非質子溶劑例如二氯甲烷或四氫呋喃中在0℃至室溫下完成，生成目的化合物5。全乙酰化的化合物5可以用催化量甲醇鈉的甲醇溶液或含水氫氧化鈉甲醇溶液在室溫至回流的溫度下轉變成八羥基中間體。可用三氧化硫三甲胺配合物在極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中在回流下進一步轉變成八磺基化合物6。可以用不同的離子交換柱例如Dowex Na+或K+制備多種硫酸根基團的鹽。
反應方案1
本發明的化合物可用作抗增殖劑。下列方法顯示了在檢測被評估化合物抑制平滑肌細胞增殖的能力的標準藥學實驗方法中，對本發明代表性化合物的評價結果。用3H胸苷摻入評價化合物對細胞增殖的作用在亞融合條件下，在早期傳代(一般傳代3-7代)中檢測人和豬的平滑肌細胞。使培養物在16mm(24孔)多孔培養皿中，在補充了10％胎牛血清和2％抗生素/抗真菌試劑的培養基199中生長。在亞融合條件下，在開始實驗前24-48小時，將細胞置于確定成分的無血清培養基(AIM-V；Gibco)中。
雖然發現預保溫時間較長時化合物更有效，但一般來說，這些方法是向無血清的同步化細胞中加入化合物、3H胸苷和血清/生長因子引發的，并相應地記錄結果。
以50倍稀釋度向每個孔中加入化合物(20μL/孔)并將培養板在37℃、5％二氧化碳下保溫24-26小時。將化合物首先溶解于50％乙醇中然后系列稀釋至培養基中。在1至100μM濃度下常規評價這些化合物。作為對照，在濃度為0.1至100μg/mL的所有細胞制品中常規評價II級豬腸粘膜肝素(鈉鹽)。
在該實驗方法結束時，將培養板置于冰上，用冰冷的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌3次，并在冰冷的10％三氯乙酸(TCA)保溫30分鐘以除去酸溶性蛋白質。將溶液轉移至裝有0.4N HCl的閃爍小瓶中(500μL/瓶以中和氫氧化鈉)，并用水(500μL)將每個孔清洗2次，總體積為2mL/小瓶。
對于對照和實驗樣本，一式三份地獲取數據。對照(100％)數據得自最大刺激的細胞，作為生長因子或血清刺激的結果。實驗數據得自用生長因子或血清最大刺激并用化合物處理的細胞。數據以IC50或抑制百分比的形式列于下表I中。
表1
本發明的化合物可用于治療或抑制以平滑肌細胞增殖過度(平滑肌細胞過度增殖)為特征的疾病。這些化合物尤其可用于治療以平滑肌細胞過度增殖為特征的過度增殖性血管疾病，例如再狹窄，其最常見的起因是血管重建和移植，例如氣囊血管成形術、血管移植手術、冠狀動脈搭橋手術和心臟移植。會發生不希望的“細胞性”血管增殖的其它疾病包括高血壓、哮喘和充血性心力衰竭。本發明的化合物也可作為血管生成的抑制劑。血管生成(新血管生成)，通過此過程形成新的毛細血管，是一些病理事件、包括慢性炎癥和惡性疾病的首要原因。因此本發明的化合物可用作抗腫瘤劑。
本發明的化合物可以單獨配制或與藥用載體一起配制，其比例取決于此化合物的溶解度和化學性質、給藥途徑和標準藥學實踐。藥用載體可以是固體或液體。
固體載體可以包括一種或多種物質，其也可以作為矯味劑、潤滑劑、助溶劑、助懸劑、填充劑、助流劑、壓制助劑、粘合劑或片劑崩解劑；其也可以是包囊材料。在散劑中，載體是細分散的固體，其可以與細分散的活性成分混合。在片劑中，活性成分與具有必要的壓制性質的載體以適宜的比例混合，并壓制為所需的形狀和大小。優選散劑和片劑含不超過99％的活性成分。適宜的固體載體包括，例如，磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點蠟和離子交換樹脂。
液體載體用于制備溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿、酏劑和加壓組合物。活性成分可以溶解或懸浮于藥用液體載體如水、有機溶劑或二者的混合物或者藥用油或脂中。液體載體可以含其它適宜的藥物添加劑如助溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、助懸劑、增稠劑、著色劑、粘度調節劑、穩定劑或滲透壓調節劑。口服及非腸道給藥用液體載體的適宜實例包括水(部分含有如上添加劑，如纖維素衍生物，優選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，如甘油)及其衍生物、卵磷脂和油(例如分餾的椰子油和花生油)。對于非腸道給藥，載體還可以是油的酯如油酸乙酯和棕櫚酸異丙基酯。滅菌液體載體可用于非腸道給藥的滅菌液體形式的組合物。加壓組合物用液體載體可以是鹵代烴或其它藥用拋射劑。
滅菌溶液劑或混懸劑形式的液體藥物組合物可以通過，例如，肌肉內、腹膜內或皮下注射使用。滅菌溶液也可以靜脈內給藥。本發明的化合物也可以以液體或固體組合物的形式口服給藥。
本發明的化合物可以以常規栓劑的形式直腸或陰道給藥。通過鼻內或支氣管內吸入或吹入給藥時，本發明的化合物可以配制成水溶液或含水溶液，然后可以以氣霧劑的形式使用。本發明的化合物也可以用透皮貼劑進行透皮給藥，所述透皮貼劑含有活性化合物和對該活性化合物呈惰性的、對皮膚無毒并且允許該試劑通過皮膚系統性吸收進入血流的載體。此載體可以是如下任何形式霜劑和軟膏、糊劑、凝膠和閉合器具。霜劑和軟膏可以是水包油型或油包水型的粘稠液體或半固體乳劑。由分散于含活性成分的凡士林或親水性凡士林中的吸收性粉末組成的糊劑也是適宜的。有多種閉合器具可以用來將活性成分釋放到血流中，如半透膜覆蓋的含有活性成分并且含或不含載體的貯庫或含有活性成分的基質。其它閉合器具是文獻中已知的。
所需要的劑量隨所用的特定組合物、給藥途徑、存在癥狀的嚴重性和所治療的特定對象而變化。根據標準藥學實驗方法中獲得的結果，預計的活性化合物每日劑量為0.1至10mg/kg非腸道給藥(優選靜脈內)，預計的日口服劑量要高約10倍。在急性血管損傷(即氣囊血管成形術或移植)后的靜脈內給藥預期將持續約5-30天，對慢性疾病的治療需要更長的時間。治療一般從小于該化合物最佳劑量的小劑量開始。此后，增加此劑量至到達這些環境下的最佳效果；口服、非腸道、鼻內或支氣管內給藥的精確劑量由給藥醫生根據對所治療個體的經驗來確定。優選該藥物組合物是單位劑型，如片劑或膠囊。在這些形式中，該組合物被再分為含適量活性成分的單位劑量；單位劑型可以是包裝的組合物，例如包裝的散劑、小瓶、安瓿、預裝注射器或裝液體的小藥囊。單位劑型可以是，例如，膠囊或片劑本身，或其可以是適量的任何這些組合物的包裝形式。
下面提供本發明代表性化合物的制備方法。
權利要求
1.結構式I的化合物或其可藥用鹽， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8彼此獨立地是2-7個碳原子的酰基、2-7個碳原子的鹵代酰基、2-7個碳原子的硝基酰基、3-7個碳原子的氰基酰基、3-8個碳原子的三氟甲基酰基、苯甲酰基或-SO3H；R9是氫、CN、NO2、鹵素、CF3、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基；R10是氫、-NO2、-NHR11、-NHR13、-N(R13)2、-NCH3R13、-NHCO2烷基，其中的烷基部分含有1-6個碳原子，1-4個碳原子的烷基氨磺酰基、 Z是O或S；R11是其中的α羧基與R10的氮形成酰胺的α-氨基酸，其中，如果所述氨基酸是谷氨酸或天冬氨酸，則非α羧酸是烷基酯，其中的烷基部分含有1-6個碳原子；R12是氫、CN、NO2、鹵素、CF3、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的酰基或苯甲酰基；R13是氫、2-7個碳原子的酰基、2-7個碳原子的鹵代酰基、2-7個碳原子的硝基酰基、3-7個碳原子的氰基酰基、3-8個碳原子的三氟甲基酰基或苯甲酰基。
2.權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8彼此獨立地是2-7個碳原子的酰基或-SO3H；Z是O。
3.權利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8彼此獨立地是乙酰基或-SO3H；R10是氫、-NO2、-NHR13、-N(R13)2；R13是氫或2-7個碳原子的酰基。
4.權利要求1的化合物，所述化合物是a)N-芐基-八-O-乙酰基-乳糖酸酰胺或其可藥用鹽；b)N-芐基-八-O-磺基-乳糖酸酰胺或其可藥用鹽；c)N-(4-硝基-芐基)-八-O-乙酰基-乳糖酸酰胺或其可藥用鹽；d)N-(4-氨基-芐基)-八-O-乙酰基-乳糖酸酰胺或其可藥用鹽；e)N-(3-氨基-芐基)-八-O-乙酰基-乳糖酸酰胺或其可藥用鹽；f)N-[3-(乙酰基氨基)-芐基]-八-O-乙酰基-乳糖酸酰胺或其可藥用鹽；或g)N-[3-(乙酰基氨基)-芐基]-八-O-磺基-乳糖酸酰胺或其可藥用鹽。
5.在哺乳動物中治療或抑制過度增殖性血管疾病的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8彼此獨立地是2-7個碳原子的酰基、2-7個碳原子的鹵代酰基、2-7個碳原子的硝基酰基、3-7個碳原子的氰基酰基、3-8個碳原子的三氟甲基酰基、苯甲酰基或-SO3H；R9是氫、CN、NO2、鹵素、CF3、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基；R10是氫、-NO2、-NHR11、-NHR13、-N(R13)2、-NCH3R13、-NHCO2烷基，其中的烷基部分含有1-6個碳原子，1-4個碳原子的烷基氨磺酰基、 Z是O或S；R11是其中的α羧基與R11的氮形成酰胺的α-氨基酸，其中，如果所述氨基酸是谷氨酸或天冬氨酸，則非α羧酸是烷基酯，其中的烷基部分含有1-6個碳原子；R12是氫、CN、NO2、鹵素、CF3、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的酰基或苯甲酰基；R13是氫、2-7個碳原子的酰基、2-7個碳原子的鹵代酰基、2-7個碳原子的硝基酰基、3-7個碳原子的氰基酰基、3-8個碳原子的三氟甲基酰基或苯甲酰基。
6.在哺乳動物中治療或抑制再狹窄的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8彼此獨立地是2-7個碳原子的酰基、2-7個碳原子的鹵代酰基、2-7個碳原子的硝基酰基、3-7個碳原子的氰基酰基、3-8個碳原子的三氟甲基酰基、苯甲酰基或-SO3H；R9是氫、CN、NO2、鹵素、CF3、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基；R10是氫、-NO2、-NHR11、-NHR13、-N(R13)2、-NCH3R13、-NHCO2烷基，其中的烷基部分含有1-6個碳原子，1-4個碳原子的烷基氨磺酰基、 Z是O或S；R11是其中的α羧基與R10的氮形成酰胺的α-氨基酸，其中，如果所述氨基酸是谷氨酸或天冬氨酸，則非α羧酸是烷基酯，其中的烷基部分含有1-6個碳原子；R12是氫、CN、NO2、鹵素、CF3、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的酰基或苯甲酰基；R13是氫、2-7個碳原子的酰基、2-7個碳原子的鹵代酰基、2-7個碳原子的硝基酰基、3-7個碳原子的氰基酰基、3-8個碳原子的三氟甲基酰基或苯甲酰基。
7.權利要求6的方法，其中的再狹窄是由血管成形術、血管重建術或器官或組織移植引起的。
8.在哺乳動物中抑制惡性腫瘤、肉瘤或腫瘤組織中的血管生成的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8彼此獨立地是2-7個碳原子的酰基、2-7個碳原子的鹵代酰基、2-7個碳原子的硝基酰基、3-7個碳原子的氰基酰基、3-8個碳原子的三氟甲基酰基、苯甲酰基或-SO3H；R9是氫、CN、NO2、鹵素、CF3、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基；R10是氫、-NO2、-NHR11、-NHR13、-N(R13)2、-NCH3R13、-NHCO2烷基，其中的烷基部分含有1-6個碳原子，1-4個碳原子的烷基氨磺酰基、 Z是O或S；R11是其中的α羧基與R10的氮形成酰胺的α-氨基酸，其中，如果所述氨基酸是谷氨酸或天冬氨酸，則非α羧酸是烷基酯，其中的烷基部分含有1-6個碳原子；R12是氫、CN、NO2、鹵素、CF3、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的酰基或苯甲酰基；R13是氫、2-7個碳原子的酰基、2-7個碳原子的鹵代酰基、2-7個碳原子的硝基酰基、3-7個碳原子的氰基酰基、3-8個碳原子的三氟甲基酰基或苯甲酰基。
9.藥物組合物，其含有式I化合物或其可藥用鹽和藥用載體 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8彼此獨立地是2-7個碳原子的酰基、2-7個碳原子的鹵代酰基、2-7個碳原子的硝基酰基、3-7個碳原子的氰基酰基、3-8個碳原子的三氟甲基酰基、苯甲酰基或-SO3H；R9是氫、CN、NO2、鹵素、CF3、1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基；R10是氫、-NO2、-NHR11、-NHR13、-N(R13)2、-NCH3R13、-NHCO2烷基，其中的烷基部分含有1-6個碳原子，1-4個碳原子的烷基氨磺酰基、 Z是O或S；R11是其中的α羧基與R10的氮形成酰胺的α-氨基酸，其中，如果所述氨基酸是谷氨酸或天冬氨酸，則非α羧酸是烷基酯，其中的烷基部分含有1-6個碳原子；R12是氫、CN、NO2、鹵素、CF3、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的酰基或苯甲酰基；R13是氫、2-7個碳原子的酰基、2-7個碳原子的鹵代酰基、2-7個碳原子的硝基酰基、3-7個碳原子的氰基酰基、3-8個碳原子的三氟甲基酰基或苯甲酰基。
全文摘要
本發明提供了式(Ⅰ)的平滑肌細胞增殖抑制劑或其可藥用鹽。
文檔編號A61K31/7028GK1333779SQ99813573
公開日2002年1月30日 申請日期1999年11月23日 優先權日1998年11月24日
發明者S·C·馬耶爾 申請人:美國家用產品公司