專利名稱：向母牛提供生物可利用甲硫氨酸的方法
技術領域：
本發明涉及向母牛提供生物可利用甲硫氨酸的方法，包括給予母牛甲硫氨酸或甲硫氨酸酰胺的酯和/或甲硫氨酸及其鹽的羥基類似物的酯。本發明還涉及改善乳牛生產的牛奶的方法，具體說該方法包括向乳牛提供甲硫氨酸或甲硫氨酸酰胺的酯和/或甲硫氨酸及其鹽的羥基類似物的酯。
蛋白質是奶牛飼料中的主要營養成分。但事實上奶牛不需要蛋白質，它們需要特定的氨基酸，這些氨基酸是構成它們自身蛋白質的基本成分。
已知甲硫氨酸是一種限制性氨基酸且對產奶特別重要，因為認為甲硫氨酸水平的良好平衡將導致有效的產奶水平。還認為甲硫氨酸水平的增加將增加產奶量。
最好能維持或提高甲硫氨酸的水平。可直接將甲硫氨酸加入母牛的飼料中。然而這種游離形式的氨基酸將被瘤胃中的細菌迅速降解，結果只有極小部分的甲硫氨酸能進入血流。已作了許多嘗試來克服此問題，通常將甲硫氨酸以保護或修飾形式摻入飼料，以使此化合物通過瘤胃而不受破壞。然后從保護或修飾形式釋放出的甲硫氨酸進入小腸，吸收入血流中。用于該特殊目的研究最廣泛的一種化合物是甲硫氨酸的羥基類似物，稱為2—羥基—4(甲硫)丁酸，通常稱為HMB。
1999年2月4日出版的WO99/04647公開了一種通過添加甲硫氨酸羥基類似物的飼料而將甲硫氨酸引入瘤胃的方法。該專利申請聲稱在通過瘤胃過程中，羥基類似物基本不受瘤胃降解的破壞，從而至少20％，較佳地是至少40％羥基類似物能通過小腸吸收進入血流中。該專利申請涉及到羥基類似物、其鹽、酯、酰胺和寡聚物“繞過瘤胃被吸收”，并聲稱這是一種將甲硫氨酸引入奶牛血流效果改進的方法。此文獻公開的化合物所聲稱的優點是能繞過瘤胃在小腸中吸收。
也有許多關于甲硫氨酸羥基類似物效果的出版物，Charles Schwab的出版物(在1998年5月會議上提供)評論了所有這些出版物，結論如下認為甲硫氨酸的羥基類似物只有以60g以上/天/奶牛的劑量，較佳地以90g以上/天/奶牛的劑量給予，才能繞過瘤胃被小腸吸收。在較低的劑量時，該作者認為甲硫氨酸的羥基類似物看來大多被瘤胃中的微生物消耗了。
測定甲硫氨酸羥基類似物吸收的最佳方法是測定血液中的生物利用率。生物利用率是將血液中存在的甲硫氨酸水平與摻入飼料中化合物的甲硫氨酸的量相比得到的。這種測定考慮了羥基類似物通過瘤胃的情況、消化輸送過程中各自吸收部位的吸收程度和羥基類似物酶促轉化成甲硫氨酸的程度。該文說道當劑量為每天每只母牛50g量甲硫氨酸時，用聚合物保護了甲硫氨酸抗瘤胃降解，特別是以商品名SmartamineTM出售的產品，共90％繞過了瘤胃；而羥基類似物的生物可利用率僅為3％。
J Dairy在1988，71第3292到3301頁一文中公開了將甲硫氨酸羥基類似物的甲酯或乙酯摻入母牛的飼料，試圖增加牛奶的質量。該研究結果表明這些酯迅速轉化成甲硫氨酸的羥基類似物，隨后在奶牛的瘤胃中被降解。具體說，在瘤胃液中培育6小時后，羥基類似物的甲酯和乙酯僅分別殘留1.8％和3％。這分別相當于34％和85％的甲硫氨酸和甲硫氨酸羥基類似物。
現在我們發現與上述現有技術相比，某些甲硫氨酸或甲硫氨酸酰胺的酯和/或甲硫氨酸羥基類似物對母牛有良好效果。我們驚人地發現，與本領域先前所知的相比，一些化合物能更高效和更迅速地將甲硫氨酸引入瘤胃血流。我們還發現這些特定的化合物不會通過瘤胃旁路進入血流和腸吸收，而是通過瘤胃壁吸收。我們還發現將這種特殊的酯類化合物摻入奶牛的飼料中，結果理想地改善了牛奶的產量。
本發明提供了一種向奶牛供給生物可利用甲硫氨酸的方法，該方法包括給予奶牛甲硫氨酸或甲硫氨酸酰胺的酯和/或甲硫氨酸或其鹽的羥基類似物的酯。
對于本發明的目的而言，母牛指牛，即稱為肉用母牛和奶牛。
具體地說，本發明提供一種給予母牛生物可利用甲硫氨酸的方法，該方法包括給予母牛甲硫氨酸或甲硫氨酸酰胺的分支烷基酯和/或甲硫氨酸羥基類似物的分支烷基酯。
用所述的酯所提供的優于現有技術的優點為這種方法提供的進入血流的甲硫氨酸的量比現有技術提供的甲硫氨酸衍生物的量多。另外，我們驚人地發現采用某些酯能使甲硫氨酸十分迅速地吸收入血流中。本發明的酯衍生物看來不僅能避免瘤胃的降解而且能通過瘤胃壁吸收，驚人地將甲硫氨酸引入血流。這與現有技術相反，現有技術中已知甲硫氨酸的羥基類似物或者在瘤胃中降解或者繞過瘤胃被小腸吸收。
作為現有技術該領域的證據，將甲硫氨酸引入瘤胃血流的研究著重于使用瘤胃旁路化合物作為將甲硫氨酸引入血流的最快和最有效的手段。我們已發現將本發明的酯加到母牛的飼料中，在一些情況中導致50％以上的甲硫氨酸當量直接通過瘤胃壁吸收。母牛通過瘤胃吸收后，這些酯不僅具有高生物利用率，而且它們使甲硫氨酸或生物學上相當的化合物非常迅速地進入血流。這種結果是令人驚奇的和十分出人意料的，因為直至今日都普遍認為只有例如揮發性脂肪酸、氨和二氧化碳等化合物才能通過瘤胃壁吸收。
本發明還尋求提供對母牛狀況的改善，采用本發明的酯能導致改善增重、改進繁殖能力、增加活力、和改善肝功能。
通過給予酯而改善肝功能的效果是非常重要的益處。該效果的特點是通過改善極低密度脂蛋白而減少代謝問題。同樣也認為減少了血酮病和限制了肝脂肪變性。
給予脂對生殖也有益處。可縮短產犢與繁殖之間的間隔時間。這種作用的特點是提高了授精過程中的受精百分比。
采用特定的脂看來也可刺激瘤胃的發酵，從而產生更多的可消化有機物，并因此獲得更多能量。
我們還發現當將本發明的酯給予奶牛時，能改善從其得到的牛奶。
本發明另一方面的內容是提供改善奶牛產生的牛奶的方法，該方法包括給予奶牛甲硫氨酸或甲硫氨酸酰胺的酯和/或甲硫氨酸或其鹽羥基類似物的酯。
具體地說，本發明提供一種改善奶牛產生的牛奶的方法，該方法包括給予奶牛甲硫氨酸的分支烷基酯或甲硫氨酸羥基類似物的分支烷基酯。
當向奶牛提供本發明的酯時，我們發現在奶牛的日常飼料中添加甲硫氨酸或甲硫氨酸酰胺的酯和/或甲硫氨酸或其鹽羥基類似物的酯，令人驚奇地改善了奶牛產生的牛奶的質量。具體說，我們發現將特定的酯摻入奶牛的飼料結果增加了牛奶中的蛋白質含量。
另外，除蛋白質含量外，我們發現給予特殊的甲硫氨酸或甲硫氨酸酰胺的酯和/或甲硫氨酸或其鹽的羥基類似物的酯能改善產奶的量和牛奶中的脂肪含量。
給予酯后，蛋白質含量的增加經計算通常為每升牛奶0.5到4g蛋白質之間。通常增加的蛋白質是α、β、κ蛋白質，尤其是β和κ蛋白質對奶酪有良好的作用增加了產出的牛奶的口味。
上述目的可全部或部分獲得。
本發明涉及向奶牛提供生物可利用甲硫氨酸的方法，該方法包括給予奶牛甲硫氨酸或甲硫氨酸酰胺的酯和/或甲硫氨酸或其鹽羥基類似物的酯。合適的酯是烷基酯。戊基基團可以是線性的、分支的或環狀的，具有1—12個碳原子，較佳地為1—10個碳原子，更佳的是1—4個碳原子。
合適的甲硫氨酸和甲硫氨酸羥基類似物的酯包括甲酯、乙酯、正—丙酯、異丙酯、丁酯即正—丁酯、仲—丁酯、異丁酯和叔丁酯、戊酯和己酯，尤其是正丙酯、異丙酯、正己酯和異己酯。合適的甲硫氨酸的酰胺包括N—酰基甲硫氨酸烷基酯，如烷基N—酰基甲硫氨酸酯。
較佳地，酯是分支或線性烷基酯，尤其是分支烷基酯，如異丙酯和叔丁酯。就甲硫氨酸的酯而言，最優選的是異丙酯和叔丁酯。就甲硫氨酸羥基類似物而言，最優選的是叔丁基和異丙基酯。
具體地說，已發現采用甲硫氨酸羥基類似物的異丙酯特別有效，通過瘤胃壁的吸收能提供至少50％甲硫氨酸當量進入血流。已發現甲硫氨酸羥基類似物的異丙酯表現出的甲硫氨酸的生物可利用率大于50％。
另外還發現給予羥基類似物的異丙酯后，血液中迅速出現生物可利用度峰值，表明該酯通過瘤胃壁直接吸收，意味著該酯不是經瘤胃旁路吸收的。
還發現甲硫氨酸叔丁酯通過瘤胃吸收能向奶牛提供約80％甲硫氨酸當量。攝取后不到1小時提供的甲硫氨酸，表現出該酯已非常迅速地進入了血流。
可以合適的方法將該酯給予母牛。較佳地，以飼料添加劑補充該酯，可通過每日常規的飼料給予母牛。喂養母牛的飼料包括濃縮物部分和飼草部分。本發明的另一方面內容是提供包括飼草部分、濃縮物部分和添加劑的飼料，所述的添加劑包括甲硫氨酸或甲硫氨酸酰胺的酯和/或甲硫氨酸或其鹽羥基類似物的酯。
飼料中合適的酯是如上所述的酯。優選的飼料包括飼草部分、濃縮物部分和甲硫氨酸羥基類似物的異丙酯。
摻入母牛飼料中的酯量隨母牛繁殖到產奶周期各階段而不同。合適地，添加劑含酯的量以甲硫氨酸當量計為每天每只動物75g以內，較佳地為5—50g，更佳的是10—30g。
可用本領域技術人員熟悉的合適方法來計算所需的酯量。合適地，可用計算機模型來計算該量。
當飼料含有甲硫氨酸羥基類似物的叔丁酯或異丙酯時，濃縮物中存在的酯量為每天每只動物7—65g，更佳的是每天每只動物10—30g。當飼料含有甲硫氨酸的異丙酯或叔丁酯時，飼料宜含有7—65g酯，更佳的是10—30g酯。
本發明的另一方面內容是提供含有一定量上述酯的單位劑量形式，適合于每天每只母牛的劑量。
飼草部分通常包括玉米青貯、牧草青貯、苜蓿青貯和/或干草青貯。濃縮物部分通常包括谷粒，如玉米、小麥、大麥、補充蛋白質源(如粗粉、油菜籽、大豆、玉米面筋)和副產品(如魚粉、血粉、酒糟)等。
添加劑包括在合適時候與飼草部分和谷物部分混合的酯。酯是液態的，可在制成飼料丸之前與飼草部分和濃縮物部分混合而摻入。另外，也可由畜牧者在喂養母牛之前加入到丸狀飼料中。
在形成丸粒之前或之后將酯摻入都是穩定的。具體說，已發現在制成的丸粒中羥基類似物的異丙酯在一段長時間后保持95％以上的穩定性。所以，用本發明的酯作為飼料添加劑能提供甲硫氨酸的穩定來源。
以下將參考優選實施例詳細描述本發明。
實施例1甲硫氨酸羥基類似物的酯(a)制備該酯(1)甲硫氨酸羥基類似物的異丙酯將314.4g(1.88mol)2—羥基—4—甲硫基—丁腈置于裝配有急變裝置(chicane)的攪拌式夾套反應器中。保持溫度在50℃以下，緩慢加入201.3g(1.951mol)95％硫酸。加完酸后，將反應溫度維持在45℃ 15分鐘。向反應物中加入227.3g異丙醇。隨后使反應器的溫度以5℃/分鐘的速度上升，直至反應器底部溫度達到116℃，頂部溫度達到75℃。將此反應條件維持5小時。在該過程中除去一些餾出液，用新鮮異丙醇替代。
然后用161.2g(32％)氨水溶液(2.72mol氨)中和反應混合物。得到兩相。加入780g水和449.7g二氯甲烷。將產生的兩相分開，得到939.1g有機相和1247.4g水相。
蒸餾除去有機產物中的輕組分。增加蒸發浴的溫度，并將壓力減至約幾個毫巴。回收到263.5g蒸餾物。發現甲硫氨酸異丙酯的滴定度大于99％。收率為72％。
(2)甲硫氨酸羥基類似物的甲基、乙基、正—丁基和環己基酯如上所述但用適當的醇來制備這些酯。
(b)生物可利用性以實施例2(b1)所述的方式，給予2只母牛如上制備的以下酯劑量相當于50g甲硫氨酸。
HMB的甲酯 64.8gHMB的乙酯 74.8gHMB的異丙酯80.5gHMB的正—丁酯96gHMB的環己酯97.5g
HMB的仲丁酯79g27小時后測定甲硫氨酸和HMB的濃度。將測定結果作圖，計算曲線下的面積以得到生物可利用性的結果。
以SmartamineTM參考品測定生物可利用性。
表1列出了酯的生物可利用性結果。
表1甲硫氨酸羥基類似物(HMB)酯的生物可利用性結果
*測定的濃度以100g血漿含有的mg數；met＝甲硫氨酸實施例2甲硫氨酸酯(a)酯的制備按如下流程制備甲硫氨酸的酯將待酯化的甲硫氨酸和相當于甲硫氨酸為1.2當量的硫酸置于醇(與烷基鏈的特性相應)中。將產生的混合物回流同時除去水來改變平恒。用氨水中和該化合物以分離酯。蒸餾除去醇。用二氯甲烷提取得到酯，用水洗滌。蒸發掉二氯甲烷。
以下的甲硫氨酸酯可按此流程制備甲硫氨酸甲酯、甲硫氨酸正丙酯、甲硫氨酸正丁酯、甲硫氨酸正己酯、甲硫氨酸正十八烷酯、N—酰基甲硫氨酸乙酯、鹽酸甲硫氨酸甲酯、鹽酸甲硫氨酸乙酯、甲硫氨酸異丙酯、甲硫氨酸叔丁酯、甲硫氨酸環己酯、甲硫氨酸仲丁酯和甲硫氨酸十二烷基酯。
(b)生物可利用性評估了這些酯的生物可利用性。
(1)甲硫氨酸甲酯和甲硫氨酸正丙酯清晨喂食前(上午745)，將如上制備的56g甲硫氨酸甲酯和72g甲硫氨酸正丙酯(相當于提供50gDL—甲硫氨酸)以現場劑量給予兩只母牛。
將給予這兩只母牛的飼料分成08.00時和16.00時兩等份，包括7kg干草和2kg濃縮物。
在將酯給予動物的當天的09.00、10.00、11.00、13.00和15.00時和在給予酯的前一天和后兩天的09.00、12.00和15.00時經頸靜脈穿刺采集血樣。
3000轉/分鐘離心血液10分鐘，從血液分離各樣品的血漿。將樣品儲存在冰箱內。按Moore和Stein的標準流程進行甲硫氨酸的分析。
按常規AUC方法將得到的結果作圖，計算曲線下的面積以得到各酯的得到的生物可利用性。
表2列出了這些酯的生物可利用性結果。
(2)甲硫氨酸正己酯、甲硫氨酸正丁酯、甲硫氨酸正十八烷基酯、N—乙烯甲硫氨酸乙酯如上所述，將現場劑量的以下酯(相當于50g甲硫氨酸)給予兩只母牛(如b1所述方式)。
甲硫氨酸正己酯 79g甲硫氨酸正丁酯 86g甲硫氨酸正十八烷基酯227gN—乙酰甲硫氨酸乙酯 75g將給予這兩只母牛的飼料分成08.00時和16.00時兩等份，包括7kg干草和2kg濃縮物(包括41％大麥、37％脫水甜菜漿、5％糖蜜、2％尿素和15％大豆48)。
按如下流程給予母牛這些酯
表2列出了這些酯的生物可利用性結果。
(3)鹽酸甲硫氨酸乙酯用72g如上所述制備的鹽酸甲硫氨酸乙酯重復流程(b1)。
如(b2)給予母牛日飼料。
按以下流程給予母牛酯
在與(b1)相同的時間采集血樣。
表2列出了這些酯的生物可利用性結果。
(4)甲硫氨酸十二烷基酯和甲硫氨酸異丙酯將如上所述制備的106.5g甲硫氨酸十二烷基酯和64.1g甲硫氨酸異丙酯(相當于50gDL—甲硫氨酸)如(b1)所述給予兩只母牛。
按以下流程給予母牛酯
與(b1)相同的方案采集血樣。
表2列出了這些酯的生物可利用性結果。
(5)甲硫氨酸環己酯、鹽酸甲硫氨酸甲酯、和甲硫氨酸仲丁酯將如上所述制備的酯的現場劑量(相當于50g甲硫氨酸)，以(b1)所述的方式給予兩只母牛甲硫氨酸環己酯 112g鹽酸甲硫氨酸甲酯73g甲硫氨酸仲丁酯 72g表2列出了這些酯的生物可利用性結果。
表2甲硫氨酸酯的生物可利用性結果
*測定的濃度以100g血漿含有的mg數；met＝甲硫氨酸實施例3動力學對于甲硫氨酸羥基類似物的異丙酯，測定了血流中甲硫氨酸和HMB可利用性的動力學，并與甲硫氨酸羥基類似物(非本發明的化合物)的相比較。
重復實施例2的流程，其中將羥基類似物的異丙酯(69g)和羥基類似物(AlimetTM—57g)給予四只母牛。分析母牛血漿中的甲硫氨酸和HMB水平，下表3和4列出了結果。
從這些結果中可看出甲硫氨酸羥基類似物異丙酯比HMB本身更迅速地將甲硫氨酸和HMB提供到血流中，表明該酯是通過瘤胃壁吸收的。
表3甲硫氨酸的血漿濃度(mg/100g血漿)
表4HMB的血漿濃度(mg/100g血漿)
實施例4產奶實施例(a)甲硫氨酸羥基類似物的異丙酯和甲硫氨酸的異丙酯將甲硫氨酸羥基類似物的異丙酯給予16只奶牛為時8星期。每日給予每只動物玉米青貯和添加劑，以滿足100％需要和115％PDIE(小腸中可消化蛋白質)的需要。每日添加劑包括4.3kg高能量濃縮物(包括19.8％大麥、21.1％小麥、37.5％甜菜漿、2.3％動物脂肪、1.1％鹽、0.6％碳酸鈣和1.1％碳酸氫鈉)、2.2kg曬過的大豆餅、1kg常規大豆餅、240g尿素和300g維生素和礦物質添加劑。
將奶牛分成3組來實施本發明的方法，將以下添加劑摻入常規飼料，從而向每只動物每天提供12.5g生物可利用的甲硫氨酸。
—處理11kg大豆餅—處理21kg大豆餅和20g聚合物包被的甲硫氨酸(對比實例)—處理31kg大豆餅，補充有3％HMBI異丙酯(相當于含有57％甲硫氨酸)—處理41kg大豆餅，補充有2.5％甲硫氨酸異丙酯(相當于含有76％甲硫氨酸)。
按如下流程給予母牛這些添加劑時間分期
*每組4只母牛下表5列出了對產出的牛奶的分析結果。
表5產奶結果
從這些結果可以看出，將甲硫氨酸的異丙酯和甲硫氨酸羥基類似物的異丙酯添加到牛奶的飼料中，能使牛奶的脂肪含量和蛋白質含量更高。
實施例5肝功能和繁殖能力重復實施例4的流程，觀察對母牛肝功能和繁殖能力的影響。在接受酯的母牛中觀察到有實質性改善。
實施例6產奶用含其他酯(酯的選擇證明了實施例1和2中得到的結果)的飼料重復實施例4的流程，表明用本發明的酯和含這些酯的飼料改善了奶牛血液中甲硫氨酸的生物可利用度。還得到改良的牛奶。
權利要求
1.一種向奶牛提供生物可利用甲硫氨酸的方法，其特征在于，所述的方法包括給予奶牛甲硫氨酸或甲硫氨酸酰胺的酯和/或甲硫氨酸或其鹽的羥基類似物的酯。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，將酯作為添加劑摻入飼料。
3.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的酯是具有1—12個碳原子的烷基酯。
4.如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述的烷基酯具有1—10個碳原子。
5.如權利要求1—4任一所述的方法，其特征在于，所述的烷基酯是甲基、乙基、正—丙基、異—丙基、正—丁基、異—丁基、仲—丁基、叔—丁基、正—戊基、異—戊基、正—己基或異—己基酯。
6.如權利要求4所述的方法，其特征在于，所述的酯是具有1—4個碳原子的烷基酯。
7.如權利要求6所述的方法，其特征在于，所述的烷基酯是分支的。
8.如權利要求7所述的方法，其特征在于，所述的酯是異丙基酯。
9.如權利要求8所述的方法，其特征在于，所述的酯是甲硫氨酸羥基類似物的異丙基酯。
10.如權利要求7所述的方法，其特征在于，所述的酯是叔—丁基酯。
11.如權利要求10所述的方法，其特征在于，所述的酯是甲硫氨酸叔丁酯。
12.一種向奶牛提供至少50％生物可利用度甲硫氨酸的方法，其特征在于，所述的方法包括給予奶牛甲硫氨酸叔丁酯或甲硫氨酸羥基類似物的異丙基酯。
13.一種改善奶牛產生的牛奶的方法，其特征在于，所述的方法包括給予奶牛上述權利要求任一所述的甲硫氨酸或甲硫氨酸酰胺的酯和/或甲硫氨酸或其鹽的羥基類似物的酯。
14.如權利要求13所述的方法，其特征在于，所述的改善包括增加牛奶中的蛋白質含量。
15.如權利要求13所述的方法，其特征在于，所述的改善包括增加牛奶中脂肪的含量。
16.一種包括谷物部分、濃縮物部分和添加劑的飼料，其特征在于，所述的添加劑包括甲硫氨酸或甲硫氨酸酰胺的酯和/或甲硫氨酸或其鹽的羥基類似物的酯。
17.如權利要求16所述的飼料，其特征在于，所述的添加劑包括的酯的量以甲硫氨酸當量計在75g以內。
18.如權利要求17所述的飼料，其特征在于，所述的酯的量以甲硫氨酸當量計為10到30g。
19.如權利要求16—18任一所述的飼料，其特征在于，所述的酯是甲硫氨酸羥基類似物的異丙基酯。
20.如權利要求19所述的飼料，其特征在于，所述的異丙基酯的量為每天每只奶牛7到65g。
21.如權利要求16—18任一所述的飼料，其特征在于，所述的酯是甲硫氨酸的叔丁基酯。
22.如權利要求21所述的飼料，其特征在于，所述的酯的量是每天每只奶牛7到65g。
23.一種由一定量權利要求3—11任一所述的酯構成的單位劑量形式，適合于每天每只奶牛的劑量。
24.一種改善奶牛狀況的方法，其特征在于，所述的方法包括給予奶牛甲硫氨酸或甲硫氨酸酰胺的酯和/或甲硫氨酸或其鹽的羥基類似物的酯。
25.如權利要求24所述的方法，其特征在于，所述的酯是權利要求3—11任一所述的酯。
26.如權利要求24或25所述的方法，其特征在于，所述的改善包括改善繁殖能力。
27.如權利要求24所述的方法，其特征在于，所述的改善包括改善肝功能。
28.如權利要求24所述的方法，其特征在于，所述的改善包括增加能量。
全文摘要
本發明涉及向奶牛提供生物可利用甲硫氨酸的方法,該方法包括給予奶牛甲硫氨酸或甲硫氨酸酰胺的酯和/或甲硫氨酸或其鹽的羥基類似物的酯。
文檔編號A61K31/223GK1326322SQ99813267
公開日2001年12月12日 申請日期1999年11月10日 優先權日1998年11月13日
發明者J·C·羅伯特, R·貝內特, G·格羅 申請人:阿方蒂動物營養素股份有限公司