專利名稱：異山梨醇一硝酸酯衍生物及其作為耐受性減少的血管擴(kuò)張劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的異山梨醇一硝酸酯的衍生物，它具有很強(qiáng)的血管擴(kuò)張活性，同時具有顯著降低耐受性的特性。
上面提到的硝化有機(jī)化合物的一個主要問題在于這樣的事實，它們對稱為快速抗藥反應(yīng)或耐受性的現(xiàn)象非常靈敏，即長時間用藥后它對機(jī)體的影響減少，因此，需要逐漸地加大給藥量，或者，要不然進(jìn)行藥理學(xué)清洗。
人們也了解到，減少硝化有機(jī)化合物的耐受性的一種方法是在分子中引入硫羥基，例如，通過含硫氨基酸的使用引入硫羥基。歐洲專利EP-B-0362575描述了引入半胱氨酸和主要引入甲硫氨酸分子的硝化有機(jī)化合物。
專利申請WO-A-92/04337描述了四氫噻唑環(huán)的有機(jī)硝化衍生物，其具有血管擴(kuò)張活性和降低的耐受性。
專利申請WO-A-93/03037描述了大量不同的硝化有機(jī)血管擴(kuò)張化合物，它具有降低的耐受性和高度可變的結(jié)構(gòu)。在這些化合物中一般地包括如下述結(jié)構(gòu)的異山梨醇一硝酸酯的衍生物，既沒有特別指出也沒有描述一種單一特定產(chǎn)品 其中，R5表示氫原子、C1-C6烷基、苯基等。
在上面提到的文件中描述的硝化有機(jī)化合物本身不能解決源于硝化有機(jī)化合物的耐受性的問題，這是因為它們?nèi)匀淮嬖趩栴}，如低的血管擴(kuò)張活性、高耐受性等等。因此，仍有必要開發(fā)新穎的硝化有機(jī)化合物，它應(yīng)具有高的血管擴(kuò)張活性并持續(xù)維持較低的耐受性水平。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個目的是一類新穎的化合物異山梨醇一硝酸酯衍生物，它們能夠提供很好的血管擴(kuò)張效果，同時顯示出很小或沒有耐受性效果。
本發(fā)明的另一個目的涉及異山梨醇一硝酸酯的新穎衍生物的應(yīng)用，它們用于藥物的制造，而這些藥物治療與循環(huán)系統(tǒng)機(jī)能失調(diào)相關(guān)的疾病特別是冠狀動脈系統(tǒng)水平的機(jī)能失調(diào)。發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明的目的是新穎的異山梨醇一硝酸酯衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽，它們對應(yīng)于下列通式(I) 其中，A和B分別為下列基團(tuán)中的任意一個 而其中的Z為氧原子或硫原子，R為選擇性取代的C1-C4烷基、芳基或芳烷基，或基團(tuán) 其中R1為氫原子或選擇性取代的C1-C4烷基、芳基或芳烷基，其前提條件是(a)A或B中的一個總是-ONO2，但A和B從來不同時為-ONO2；(b)當(dāng)Z為硫原子時，R為選擇性取代的C1-C4烷基、芳基或芳烷基；
(c)當(dāng)Z為氧原子時，R為基團(tuán) 其中，R1為上面定義的基團(tuán)。
在本發(fā)明的新穎的衍生物中，當(dāng)Z為硫原子時，優(yōu)選R為短鏈的C1-C4烷基，當(dāng)Z為氧原子時，優(yōu)選R1為氫原子或短鏈C1-C4烷基。在上面提到的準(zhǔn)則中，特別優(yōu)選B為-ONO2基，即，硝酸酯在異山梨醇環(huán)狀結(jié)構(gòu)的5位上形成。
上面提到的文獻(xiàn)不以任何方式限制本發(fā)明的目的范圍。
在R1為氫原子的情況下，本發(fā)明中的化合物可以表示為它的兩個互變異構(gòu)體中的任意一個 且這兩個互變異構(gòu)體結(jié)構(gòu)在本發(fā)明的目的內(nèi)。
本發(fā)明目的中的特定化合物的例子如下結(jié)構(gòu)式為1的異山梨醇的2-(2’-乙硫基)煙酸酯5-一硝酸酯 結(jié)構(gòu)式為2的異山梨醇的5-(2’-乙硫基)煙酸酯2-一硝酸酯 結(jié)構(gòu)式為3的異山梨醇的2-(2’-巰基)煙酸酯5-一硝酸酯 結(jié)構(gòu)式為4的異山梨醇的5-(2’-巰基)煙酸酯2-一硝酸酯 結(jié)構(gòu)式為5的2-乙酰巰基異山梨醇的5-一硝酸酯 結(jié)構(gòu)式為6的異山梨醇的2-(2’-甲硫基)煙酸酯5-一硝酸酯 結(jié)構(gòu)式為7的異山梨醇的5-(2’-乙硫基)煙酸酯2-一硝酸酯 以及這些化合物的藥學(xué)可接受的鹽，特別是它們的鹽酸鹽。
化合物1和其鹽酸鹽以及化合物5為特別優(yōu)選的化合物。
本發(fā)明中的化合物可以用已知的酯化技術(shù)獲得，其中使用已知或易得到的起始化合物，這些化合物在基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)文獻(xiàn)中有所描述，例如，化學(xué)文摘服務(wù)社的出版物、拜爾斯坦有機(jī)產(chǎn)品百科全書、或者任何其它可在大學(xué)圖書館中獲得的合適的出版物。
例如，當(dāng)Z為氧原子時，這些化合物可以從異山梨醇或?qū)?yīng)的異山梨醇一硝酸酯，經(jīng)其與對應(yīng)的羧酸或其活化衍生物的酯化反應(yīng)獲得，羧酸的活化衍生物例如有氯代酸、酸酐、活化酯等。如果起始化合物是異山梨醇，有必要將異山梨醇的游離羥基硝化，如果起始化合物是任意一個所說化合物環(huán)狀結(jié)構(gòu)的5位或2位的異山梨醇一硝酸酯，就沒有必要再進(jìn)行這種反應(yīng)。
當(dāng)R1為氫原子時，這些化合物含有硫羥基，該硫羥基可以不經(jīng)意地被氧化產(chǎn)生二硫二聚物。在這種情況下，該二聚物可以通過在水中與三苯膦反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的單體，如R.Humphrey(1964)，AnalyticalChem.，36，1812和L.E.Overman(1974)，Synthesis，59中描述的那樣。
當(dāng)Z為硫原子時，其情形非常相似。這是因為從對應(yīng)的硫代羧酸開始(而不從上面提到的羧酸開始)并使用專家非常熟知的硫酯鍵的形成技術(shù)就已足夠。另一方面，如果任一反應(yīng)含有手性中心的差向異構(gòu)化，異山梨醇的適當(dāng)對映體可以作為起始化合物，例如異二縮甘露醇。
進(jìn)行的測試顯示，本發(fā)明中新穎的異山梨醇一硝酸酯衍生物至少具有和異山梨醇一硝酸酯同等的血管擴(kuò)張活性，而且有時活性更高。而且，和從前面提到的化合物觀察到的結(jié)果相比，它們顯示有明顯的低耐受性，在一些情況下，實際接近沒有耐受性。
因此，本發(fā)明中的化合物可以非常有效地用于治療循環(huán)系統(tǒng)失調(diào)的具有血管擴(kuò)張效果的藥物的制造，特別是用于治療心血管和冠狀動脈疾病的藥物的制造。
因此，通式(I)的化合物以及它們的藥學(xué)可接受的鹽，可以通過傳統(tǒng)醫(yī)藥技術(shù)的使用，用于藥物的生產(chǎn)，這些藥物可以通過不同的方式給藥。
例如，它們可以以口服的形式給藥，藥品制劑的形式可以為片劑、膠囊、糖漿、懸浮液。以溶液或乳劑等形式進(jìn)行非腸道給藥。也可以霜、潤發(fā)脂、香脂等的形式局部給藥，以及通過膏藥或繃帶的使用經(jīng)皮膚給藥。它們也可以制成藥栓直接用于直腸。這些制劑可以包含生理可接受的載體、賦形劑、活化劑、螯合劑、穩(wěn)定劑等。在用于注射的情況下，可以加入生理可接受的緩沖液、增溶劑或等滲物。每天給藥量可根據(jù)特定的癥狀、患者年齡和體重、特定的給藥方式等而不同，對成年人一天的常規(guī)用量可在1-500毫克之間，可以一天一次給藥，或一天分幾次給藥。
在這里的工作實施例中(見下)詳細(xì)地描述了用合適的方法得到通式(I)的不同的化合物?？紤]到得到這些化合物是在技術(shù)人員的一般知識范圍內(nèi)，就沒有在這些實施例中通過對這里的工作實施例作適當(dāng)?shù)母淖儊砬宄嘏e例說明。
因此，這里的工作實施例不應(yīng)理解為限制了本發(fā)明的范圍，而僅僅作為一個詳細(xì)說明，它指導(dǎo)技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明。
在用CHCl3揮發(fā)的膜或KBr片中測定紅外光譜，儀器使用鉑金-埃爾默傅立葉變換紅外光譜儀(PERKIN-ELMER FTIR)，型號為1700。最顯著峰的位置用cm-1來標(biāo)出。
核磁共振譜是用Varian Gemini-200儀來測定的。
在1H-NMR譜中，標(biāo)明了工作頻率和用于產(chǎn)生光譜的溶劑。信號的位置用δ(ppm)表示，用溶劑中氫核的信號作為參比。氯仿的參比值為7.24ppm，氘代二甲基亞砜的參比值為2.49ppm。括弧內(nèi)標(biāo)出了氫核的數(shù)量，其對應(yīng)每一個通過電子學(xué)方法測量的信號積分，信號的類型用下述縮寫符號來表示s(單峰)、d(雙峰)、t(三峰)、dd(二重線)、sb(信號寬峰)、sc(信號多重峰)、d.e.D2O(加幾滴氘代水后，在獲得譜圖時消失)。
在13C-NMR光譜數(shù)據(jù)中，標(biāo)出了每一光譜的工作頻率和溶劑。信號的位置用溶劑的氫核信號作參比，用δ(ppm)來表示。氯仿的參比值為77.00ppm，氘代二甲基亞砜的參比值為39.50ppm。
另外，通過附加氫核實驗(APT)進(jìn)行核磁共振測定。
在實施例的實驗部分使用下述縮寫AcOEt 乙酸乙酯DMSO-d6六氘代二甲基亞砜EtOEt 二乙醚實施例1獲得異山梨醇的2-(2’-乙硫基)煙酸酯5-一硝酸酯鹽酸鹽 步驟1.在裝有氯化鈣管封口的回流冷凝管和磁力攪拌器的50毫升玻璃燒瓶中，將4.25克(23.2毫摩爾)2-乙硫基煙酸溶解在20毫升二氯亞砜(1.64克/毫升；275.6毫摩爾)中。反應(yīng)混合物回流3.5小時?；亓鹘Y(jié)束后，讓混合物冷卻，過量的亞硫酰氯在添加多份甲苯的情況下減壓除去。在減壓干燥后，得到了4.67克的黃色固體產(chǎn)物，即為預(yù)期的酰氯。產(chǎn)率100％。
步驟2.在裝有磁力攪拌器和回流冷凝管的50毫升玻璃燒瓶中，將4.67克(23.2毫摩爾)的前面步驟1得到的酰氯在氬氣氛下溶解在25毫升吡啶中。該溶液在冰浴中冷卻，4.44克(23.2毫摩爾)異山梨醇的5-一硝酸酯加入到該溶液中。反應(yīng)混合物在氬氣氛下于室溫攪拌19小時。攪拌結(jié)束后，減壓除去溶劑。殘余物溶解在50毫升氯仿中，洗滌先用50毫升水，然后用50毫升5％鹽酸水溶液，再用50毫升水洗滌。有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，溶劑在減壓條件下去除。在經(jīng)減壓干燥后，得到了7.25克預(yù)期的產(chǎn)品。產(chǎn)率88％。
步驟3.在裝有氯化鈣管封口的回流冷凝管、磁力攪拌器和恒壓滴液漏斗的250毫升三口燒瓶中，將6.0克(16.85毫摩爾)上述步驟得到的產(chǎn)品溶解在150毫升EtOEt中。溶液在室溫下攪拌，一滴一滴地將30毫升被氯化氫飽和的EtOEt溶液(將氯化氫氣體直接通入EtOEt中直到飽和而制得的溶液)加入其中，得到白色固體沉淀物。固體經(jīng)過濾并用過量EtOEt洗滌，減壓干燥。得到6.55克的預(yù)期的化合物。產(chǎn)率為99％。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)10.26(1H，s，d.e.D2O，HCl)，8.60(1H，dd，J＝5Hz，J＝1.8Hz，CHar)，8.20(1H，dd，J＝7.7Hz，J＝2Hz，CHar)，7.22(1H，dd，J＝3Hz，J＝8Hz，CHar)，5.43(1H，sc，CH-ONO2)，5.30(1H，d，J＝3Hz，CH-O-CO)，5.05(1H，t，J＝5.5Hz，CH)，4.65(1H，d，J＝5Hz，CH)，4.20-3.80(4H，sc，CH2)，3.17(2H，q，J＝7.6Hz，CH2-S)，1.23(3H，t，J＝7.6Hz，CH3).
13C-NMR(50MHz，DMSO-d6)164.06(C＝O)，161.34(Car-COO)，152.88(CHar)，139.63(CHar)，122.48(Car-S)，119.13(CHar)，86.19(CH-ONO2)，82.64(CH)，81.78(CH)，78.10(CH-O-CO)，72.90(CH2)，69.33(CH2)，23.84(CH2-S)，14.31(CH3).實施例2 獲得異山梨醇的5-(2’-乙硫基)煙酸酯2-一硝酸酯鹽酸鹽 步驟1.使用實施例1中的步驟2中相同的方法，并用異山梨醇的2-一硝酸酯作起始化合物。獲得的預(yù)期化合物的化學(xué)產(chǎn)率為88％。
步驟2.在裝上氯化鈣管封口的回流冷凝管、磁力攪拌器和恒壓滴液漏斗的500毫升三口玻璃燒瓶中，7.0克(19.66毫摩爾)上一步驟獲得的產(chǎn)物溶解在200毫升EtOEt和100毫升二氯甲烷的混合溶液中。溶液在室溫下攪拌，一滴一滴地將30毫升氯化氫飽和的EtOEt溶液(事先將氯化氫氣直接通到EtOEt中直到飽和制得)加入其中，得到白色固體沉淀。過濾出固體，用過量的EtOEt洗滌，減壓干燥。得到7.05克預(yù)期產(chǎn)物。產(chǎn)率91％。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)8.63(1H，dd，J＝5Hz，J＝1.8Hz，CHar)，8.33(1H，sb，d.e.D2O，HCl)，8.23(1H，dd，J＝8Hz，J＝1.8Hz，CHar)，7.24(1H，dd，J＝3Hz，J＝7,8Hz，CHar)，5.44(1H，d，J＝3.2Hz，CH-O-CO)，5.33(1H，sc，CHONO)，4.91(1H，t，J＝5.6Hz，CH)，4.67(1H，d，J＝5.4Hz，CH)，4.20-3.80(4H，sc，CH2)，3.08(2H，q，J＝7.2Hz，CH2-S)，1.20(3H，t，J＝7.2Hz CH3)
13C-NMR(50MHz，DMSO-d6)163.74(C＝O)，161.53(Car-COO)，152.77(CHar)，139.24(CHar)，122.05(Car-5)，119.01(CHar)，86.65(CH-ONO2)，84.13(CH)，80.79(CH)，74.48(CH-O-CO)，70.78(CH2-0)，70.70(CH2-O)，23.67(CH2)，14.14(CH3).實施例3 獲得異山梨醇的2-(2’-巰基)煙酸酯5-一硝酸酯(3) 步驟1.在裝有氯化鈣管封口的回流冷凝管和磁力攪拌器的100毫升玻璃燒瓶中，3.0克(19.35毫摩爾)2-巰基煙酸懸浮在30毫升的二氯亞砜(1.64克/毫升，431.4毫摩爾)中?；旌衔锍掷m(xù)回流2小時，可以觀察到在此期間固體的溶解。混合物冷卻，過量的二氯亞砜在減壓和加入多份甲苯的條件下除去。減壓干燥后，得到3.35克橙黃色固體，即為預(yù)期的酰氯。產(chǎn)率100％。
步驟2.在裝有回流冷凝管和磁力攪拌器的250毫升玻璃燒瓶中，3.0克(17.29毫摩爾)上步得到的酰氯在氬氣氛下懸浮在75毫升吡啶中。懸浮液在冰浴上冷卻，加入3.30克(17.29毫摩爾)異山梨醇的5-一硝酸酯。反應(yīng)混合物在氬氣氛下于室溫連續(xù)攪拌19小時，過一段時間后混合物顏色逐漸變深。反應(yīng)一結(jié)束，就在減壓條件下去除溶劑。殘留物溶解在250毫升三氯甲烷中，洗滌先用250毫升水，然后用5％鹽酸水溶液，最后再用250毫升水。有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下去除溶劑。減壓干燥后，得到5.45克黃色固體，該黃色固體物質(zhì)在異丙醇中重結(jié)晶，得到4.83克白色固體。該白色固體在酸性介質(zhì)中與甲醇中的三苯膦(1∶1.25摩爾/摩爾)反應(yīng)20分鐘，其中含10％的水。減壓除去溶劑，殘留物溶解在AcOEt中，用一些水洗滌該溶液。有機(jī)相干燥，減壓除去溶劑，通過制備色譜得到預(yù)期的產(chǎn)物。產(chǎn)率35.7％。
1H-NMR(200MHz，Cd3COCd3)7.90(1H，dd，J＝6.1Hz，J＝1.6Hz，CHar)，7.70(1H，dd，J＝7.2Hz，J＝1.6Hz，CHar)，6.97(1H，dd，J＝6.4Hz，J＝7.2Hz，CHar)，5.63-5.55(1H，sc，CH-ONO2)，5.38(1H，d，J＝3.4Hz，CH-O-CO)，5.09(1H，t，J＝5.1Hz，CH)，4.75(1H，d，J＝4.8Hz，CH)，4.20-3.85(4H，sc，CH2).
IR(p.KBr)3438，2925，1735，1639，1571，1281，1095.實施例4 獲得異山梨醇的5-(2’-巰基)煙酸酯2-一硝酸酯(4) 在裝有回流冷凝管和磁力攪拌器的250毫升玻璃燒瓶中，3.0克(17.29毫摩爾)實施例3中第一步得到的化合物的酰氯在氬氣氛下懸浮在50毫升吡啶和25毫升氯仿的混合液中。懸浮液在冰浴中冷卻，加入3.30克(17.29毫摩爾)異山梨醇的2-一硝酸酯。反應(yīng)混合物在氬氣氛下于室溫連續(xù)攪拌19小時，一段時間過后，其中的混合物顏色變深。反應(yīng)一結(jié)束，在減壓下去除溶劑。殘留物溶解在300毫升氯仿中，洗滌先用300毫升水、然后用300毫升5％鹽酸水溶液、最后再用300毫升水。有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下除去溶劑。減壓干燥后，得到5.10克黃白色固體物質(zhì)，該固體物質(zhì)在異丙醇中重結(jié)晶，得到4.55克白色固體物質(zhì)，該固體物質(zhì)在酸性介質(zhì)中與甲醇中的三苯膦(1∶1.25摩爾/摩爾)反應(yīng)20分鐘，其中含有10％的水。減壓去除溶劑，殘留物溶解在AcOEt中，用一些水洗滌該溶液。有機(jī)相干燥，減壓除去溶劑，通過制備色譜獲得預(yù)期產(chǎn)物。產(chǎn)率37.6％。
1H-NMR(200MHz，Cd3COCd3)7.98(1H，dd，J＝4.2Hz，J＝1.0Hz，CHar)，7.76(1H，dd，J＝4.9Hz，J＝1.0Hz，CHar)，7.34(1H，dd，J＝4.5Hz，J＝4.8Hz，CHar)，5.50-5.36(2H，sc，CH-ONO2+CH-O-CO)，5.02(1H，t，J＝3.7Hz，CH)，4.74(1H，d，J＝3.4Hz，CH)，4.20-3.90(4H，sc，CH2).
IR(p.KBr)3395，2876，1727，1653，1631，1593，1291，1276.實施例5-獲得2-乙酰巰基異山梨醇的5-一硝酸酯(5) 步驟1.在裝有回流冷凝管、恒壓滴液漏斗和磁力攪拌器的1升玻璃燒瓶中，60克(411毫摩爾)異二縮甘露醇、88克(461毫摩爾)對甲苯磺酰氯、296毫升四氯化碳、33毫升二氯甲烷和247毫升水混和。在氬氣氛下，一滴一滴地加入29.9克(453毫摩爾)85％氫氧化鉀溶液，并使反應(yīng)溫度保持在5℃。滴加的時間為1小時20分鐘。生成的混合物在5℃下攪拌7小時。固體過濾，用2×125毫升的水分批洗滌，減壓下干燥。
得到的固體在1200毫升四氯化碳中重結(jié)晶，熱過濾，讓濾液冷卻下來。過濾得到的結(jié)晶，洗滌，得到54.5克預(yù)期化合物的A部分，異二縮甘露醇的一對甲苯磺酸酯。
熱過濾后，得到的固體在1000毫升四氯化碳中重結(jié)晶，得到29.5克預(yù)期產(chǎn)物的B部分。
步驟2.在裝有回流冷凝管和磁力攪拌器的500毫升玻璃燒瓶中，22.7克(76毫摩爾)異二縮甘露醇的一對甲苯磺酸酯和13.0克(113毫摩爾)硫代乙酸鉀在113毫升正丁醇中混和。在氬氣氛下反應(yīng)混合物連續(xù)回流1小時?；旌衔锢鋮s，過濾并用200毫升乙醇洗滌，在減壓下去除溶劑。得到20克固體物質(zhì)。
樣品的薄層層析分析顯示預(yù)期產(chǎn)品不是粗品中的主要部分。
得到的粗品用300毫升正丁醇和40毫升硫代乙酸處理，回流1小時。讓混合物冷卻，經(jīng)二氧化硅層過濾。濾液中的溶劑在減壓下去除，得到粗品并進(jìn)行閃光色譜分離。
為進(jìn)行色譜分離，三氯甲烷/乙酸乙酯(4∶1)混合物用作洗脫液。得到4.14克2-乙酰巰基異山梨醇，其純度足夠用于隨后的合成步驟。得到的預(yù)期化合物的不同部分有相當(dāng)多雜質(zhì)。將這些最后的部分用于反相制備色譜，以便對要獲得的產(chǎn)品進(jìn)行純化。
步驟3.小心地將2.4毫升60％硝酸慢慢加到10毫升乙酸酐和10毫升乙酸的混合物中，由此制得硝化混合物。該混合物的制備在0℃下進(jìn)行。
在裝有回流冷凝管和磁力攪拌器的100毫升玻璃燒瓶中，2.51克(12.3毫摩爾)上步得到的產(chǎn)品在0℃下溶解在14.5毫升的乙酸中，攪拌一會兒后，在20分鐘內(nèi)一滴一滴地加入前面制備的硝化混合物，并使其溫度保持在0℃。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時，粗品傾入200毫升水中，用3×200毫升AcOEt分批萃取該混合物，每次萃取后分別飽和碳酸氫鈉溶液洗2次，每次220毫升，用200毫升水洗1次。得到的溶液經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓條件下除去溶劑。得到2.4克粗產(chǎn)品，進(jìn)行閃光色譜分離并用25∶1的氯仿/乙酸乙酯作洗脫液，得到2.08克預(yù)期化合物。產(chǎn)率68％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)5.36-5.24(1H，sc，CH-ONO2)，4.90-4.80(1H，sc，CH)，4.44-4.37(1H，sc，CH)，4.22-4.10(1H，sc，CH)，4.10-3.98(2H，sc，CH2)，3.92-3.78(2H，sc，CH2)，2.33(3H，s，CH3).
13C-NMR(50MHz，DMSO-d6)194.48(C＝O)，86.50(CH-ONO2)，81.44(CH)，81.22(CH)，78.48(CH2)，69.25(CH2)，45.92(CH-S)，30.48(CH3).
IR(cm-1)300-2800，1700，1650，1630，1280，1080，960.實施例6 獲得異山梨醇的2-(2’-甲硫基)煙酸酯5-一硝酸酯鹽酸鹽(6) 在裝有磁力攪拌器和回流冷凝管的50毫升玻璃燒瓶中，2.00克(10.7毫摩爾)2-甲硫基煙酰氯在氬氣氛下懸浮在12毫升吡啶中?；旌衔镌诒∠吕鋮s，加入2.04克(10.7毫摩爾)的異山梨醇的5-一硝酸酯。反應(yīng)混合物在氬氣氛下于室溫攪拌15小時。此后，在減壓條件下除去溶劑，殘留物溶解在50毫升三氯甲烷中，洗滌首先用50毫升水，再用50毫升5％鹽酸水溶液，最后再用50毫升水。有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓條件下去除溶劑。經(jīng)減壓干燥后，得到2.80克預(yù)期化合物。產(chǎn)率77％。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)8.68(1H，dd，J＝5Hz，J＝1.8Hz，CHar)，8.22(1H，dd，J＝7.7Hz，J＝2Hz，CHar)，7.26(1H，dd，J＝3Hz，J＝8Hz，CHar)，5.54(1H，td，J＝2Hz，J＝6Hz，CH-ONO2)，5.34(1H，d，J＝3Hz，CH-O-CO)，5.06(1H，t，J＝5.5Hz，CH)，4.58(1H，d，J＝5Hz，CH)，4.18-3.82(4H，sc，CH2)，2.45(3H，s，CH3-S).
13C-NMR(50MHz，DMSO-d6)163.91(C＝O)，161.64(Car-COO)，152.80(CHar)，139.27(CHar)，122.20(Car-S)，118.83(CHar)，85.97(CH-ONO2)，82.41(CH)，81.53(CH)，77.87(CH-O-CO)，72.67(CH2)，69.07(CH2)，13.34(CH3).實施例7 獲得異山梨醇的5-(2’-甲硫基)煙酸酯2-一硝酸酯鹽酸鹽(7) 在裝有磁力攪拌器和回流冷凝管的50毫升玻璃燒瓶中，2.00克(10.7毫摩爾)2-甲硫基煙酰氯在氬氣氛下懸浮在12毫升吡啶中。混合物在冰浴中冷卻，加入2.04克(10.7毫摩爾)異山梨醇的5-一硝酸酯。反應(yīng)混合物在氬氣氛下于室溫攪拌15小時。此后，在減壓條件下除去溶劑，殘留物溶解在50毫升三氯甲烷中，洗滌先用50毫升水，再用50毫升5％鹽酸水溶液，最后再次用50毫升水。有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓條件下去除有機(jī)溶劑。經(jīng)減壓干燥后，得到2.75克預(yù)期化合物。產(chǎn)率75％。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)8.90(1H，dd，J＝5Hz，J＝1.8Hz，CHar)，8.27(1H，dd，J＝7.7Hz，J＝2Hz，CHar)，7.27(1H，dd，J＝3Hz，J＝7.8Hz，CHar)，5.42-5.31(1H，sc，J＝2Hz，J＝6Hz，CH-ONO2)，5.60(1H，d，J＝3.2Hz，CH-O-CO)，5.06(1H，t，J＝5.5Hz，CH)，4.92(1H，d，J＝5.6Hz，CH)，4.10-3.88(4H，sc，CH2)，1.24(3H，s，CH3-S).
13C-NMR(50MHz，DMSO-d6)163.71(C＝O)，161.89(Car-COO)，152.77(CHar)，139.04(CHar)，121.92(Car-S)，118.87(CHar)，86.56(CH-ONO2)，84.05(CH)，80.69(CH)74.41(CH-O-CO)，70.69(CH2)，70.61(CH2)，13.37(CH3).
結(jié)果列于下面的表1，并用CE50(concentration effective 50)表示，它是動脈環(huán)擴(kuò)張50％時的測試化合物濃度，該動脈環(huán)預(yù)先用1微摩爾/升去甲腎上腺素收縮。
正如可以觀察到的一樣，測試的2種化合物具有顯著的血管擴(kuò)張活性，這至少和參比物質(zhì)一樣，而化合物1具有比參比物質(zhì)更高的血管擴(kuò)張活性。
所用方法與下列文獻(xiàn)中描述的基本一致*De Garavilla，L.，et al.Eur.J.Pharmacol.1996；31389-96*Keith，R.A.，et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.1982；525-531不同化合物在5種不同濃度下進(jìn)行測試，濃度范圍為0.001-10毫摩爾/升，每一化合物用6-9個動脈環(huán)。得到的結(jié)果和參比物質(zhì)(異山梨醇的5-一硝酸酯)的結(jié)果作比較，同時和獲自沒有給藥任何化合物的動物的結(jié)果作比較。
得到的結(jié)果也用有效濃度(CE50)表示，并列于表2中。
應(yīng)了解到，當(dāng)給藥該化合物動物的動脈環(huán)中的CE50結(jié)果(如上所示)高于未給藥該化合物動物的動脈環(huán)中的CE50結(jié)果時，該化合物就產(chǎn)生了耐受性。
異山梨醇的5-一硝酸酯在給藥這種化合物的動物中的CE50是在沒給藥動物中的CE50的7倍。
B組的CE50/A組的CE50＝7，這表明相對參比物質(zhì)產(chǎn)生強(qiáng)的耐受性。相反，對于1和5這兩個測試化合物(它們是本發(fā)明目的中的一部分)，這兩個化合物產(chǎn)生的CE50非常小，這表明和參比物質(zhì)相比，其產(chǎn)生的耐受性非常小。更進(jìn)一步而言，在這些試驗條件下，化合物5產(chǎn)生的耐受性基本上為0。
權(quán)利要求
1.化合物，其為異山梨醇一硝酸酯的衍生物和它的藥學(xué)可接受的鹽，它們對應(yīng)于下列通式(I) 其中A和B分別代表下列基團(tuán)中的任意一個 其中Z為氧原子或硫原子，R為選擇性取代的C1-C4烷基、芳基或芳烷基，或下述基團(tuán) 其中R1為氫原子或選擇性取代的C1-C4烷基，芳基或芳烷基；其前提條件是(a)A或B中的一個總為-ONO2，但A和B兩個從來不同時為-ONO2；(b)當(dāng)Z為硫原子時，R為選擇性取代的C1-C4烷基、芳基或芳烷基；以及(c)當(dāng)Z為氧原子時R為下述基團(tuán) 其中，R1為上面定義的基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，當(dāng)Z為硫原子時，R為短鏈的C1-C4烷基；當(dāng)Z為氧原子時，R1為氫原子或短鏈的C1-C4烷基。
3.權(quán)利要求1或2中的化合物，其特征在于，B為-ONO2基。
4.化合物異山梨醇的2-(2’-乙硫基)煙酸酯5-一硝酸酯和它的藥學(xué)可接受的鹽。
5.化合物異山梨醇的5-(2’-乙硫基)煙酸酯2-一硝酸酯和它的藥學(xué)可接受的鹽。
6.化合物異山梨醇的2-(2’-巰基)煙酸酯5-一硝酸酯和它的藥學(xué)可接受的鹽。
7.化合物異山梨醇的5-(2’-巰基)煙酸酯2-一硝酸酯和它的藥學(xué)可接受的鹽。
8.化合物2-乙酰巰基異山梨醇的5-一硝酸酯。
9.權(quán)利要求1-8中的任一化合物的應(yīng)用，其用于制造治療循環(huán)系統(tǒng)失調(diào)的具有血管擴(kuò)張效果的藥物。
10.按照權(quán)利要求8的應(yīng)用，權(quán)利要求1-8中的任一化合物用于制造治療冠心病和冠狀動脈失調(diào)的藥物。
全文摘要
本公開為異山梨醇一硝酸酯衍生物和其藥學(xué)可接受的鹽,它們具有血管擴(kuò)張活性并同時具有減少耐受性的效果,其通式如(Ⅰ)所示,其中A和B相互獨立地表示ONO
文檔編號A61P9/10GK1322205SQ9981180
公開日2001年11月14日 申請日期1999年10月4日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月7日
發(fā)明者何塞·雷波里斯·莫利納爾, 弗朗西斯科·帕比爾·科伊, 莉迪亞·卡韋薩·略倫特, 馬塞利·卡爾沃·巴紐斯, 克里斯蒂納·內(nèi)格里·羅夫斯, 胡安·安東尼奧·塞爾達(dá)·里達(dá)維茨, 艾麗西亞·費雷爾·西索, 馬雷克·W·拉多姆斯基, 愛德華多·薩拉斯·佩雷斯－拉西利亞, 胡安·馬丁內(nèi)斯·伯尼恩 申請人:雷瑟爾股份有限公司