含有澄清黃原膠的壓縮組合物的制作方法

專利名稱：含有澄清黃原膠的壓縮組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及治療劑的受控釋放制劑，具體涉及延緩釋放制劑。
當需要在延長時間內將藥理活性組分給予病人而不需要病人在短時間間隔內接受重復劑量時，可以應用延緩釋放制劑。這些制劑可以具有不同的釋放曲線。例如，藥物釋放的時間可以馬上從攝入后開始，或如果劑型允許的話，所述延緩釋放制劑可以經過一段時間后開始。一些制劑可以以不同速率釋放一種或幾種活性組分。一些制劑可以連續釋放藥物，直至幾乎所有活性組分被釋放。另一些制劑只在特定時間內連續釋放活性組分，隨后較快地釋放剩余的活性組分。一些制劑可能具有線性、零級或一級釋放速率。另一些制劑用于非線性延緩釋放曲線。所需的釋放曲線通常取決于許多因素，這些因素包括活性組分的性質、治療的類型以及提供受控釋放的賦形劑的性質。
可以采用各種劑型以提供延緩釋放。最常用的是采用壓縮劑型如片劑。在片劑中獲得延緩釋放的一種方法是混合各種物質如聚合物與活性組分和其它必需的制劑組分并壓縮成固體劑型。可以提供一種任選的本身具有延緩釋放特性的包衣。含有延緩釋放載體和活性組分的混合物可以被均勻地分散于劑型中或可以將其形成復合層劑型如雙層片劑中的一層或多層。
提出用作延緩釋放劑的一種聚合物為黃原膠。由于它提供許多活性組分的延緩釋放并且還可以在很長的時間內(如長達24小時或更長)釋放活性組分，因而尤其具有優勢。
EP 234670A公開了黃原膠可以用于壓制片劑，任選與其它延緩釋放聚合物組合以提供活性組分長達24小時的延緩釋放。WO93/18758也公開了將藥物傳遞至胃腸道的壓緊的延緩釋放組合物，所述藥物包含與黃原膠進行混合的有效量的活性組分。US 5419917公開了當水凝膠如羥甲基丙基纖維素、海藻酸鈉和黃原膠通過加入與水凝膠相配伍并影響片劑藥物的溶出速率的可電離化合物進行改性時，所述水凝膠可以使藥物在一段時間內以零級速率釋放。WO87/05212公開了天然來源的多糖可以用來獲得固體劑型中活性組分的延緩給藥模型。所述延緩給藥模型可以只包含黃原膠或黃原膠與其它天然或合成聚合物的混合物。在天然來源的多糖中，優選改性的玉米淀粉、改性的玉米面粉以及黃原膠。EP 360562A公開了用作藥物賦形劑的可直接壓制的自由流動的慢速釋放顆粒，所述賦形劑包含約20-70％(重量)的含有雜多糖和在水溶液的存在下可以與雜多糖交聯的多糖以及約30-80％(重量)的惰性藥物填料的親水性物質。這種賦形劑可以與很多藥物活性物質混合，并隨后直接壓制成固體劑型。優選所述雜多糖包括黃原膠或其衍生物以及含有一種或多種半乳甘露聚糖的多糖物質。
由于體內形成的凝膠的結構，黃原膠可以在延長的時間內(如長達24小時或更多)釋放活性物。然而，如果可以獲得這種延長時間內的釋放，重要的是確保不同批次的黃原膠原料之間的劑型的活性組分的釋放曲線基本相同。
為了提高重復性，可以考慮許多不同的變量，其包括例如研究黃原膠的粘度和流變學以及其它物理參數如pH、水含量和顆粒尺寸以及存在于黃原膠的化學組成和雜質；研究野油菜黃單胞菌(xanthomonas campestris)微生物的培養料以及生產、收集和貯存黃原膠的方法；考察在制劑中可以與黃原膠一起使用的組分；研究壓縮成片劑的程度和速度；考察黃原膠與其它延緩釋放聚合物或可吞服組分的混合和/或考察最終片劑的包裝和貯存。
我們已經發現通過采用特定類型或形式的黃原膠獲得了有價值的釋放特性。在先有技術沒有預測到的方面，與標準等級的黃原膠相比，劑型的延緩釋放性能可以得到明顯提高。
本發明提供一種固體延緩釋放藥物組合物，其包含藥理活性組分和含有黃原膠的延緩釋放載體的混合物，其特征為所述黃原膠可以100份(重量)水1份黃原膠(重量)的濃度溶于水從而形成透射比(600nm)大于50％的溶液。
溶液的透射比提供了黃原膠水溶液的澄清度的一個指標。由用于本發明的黃原膠形成的溶液優選具有輕微的混濁或輕微的乳狀外觀。所述溶液優選具有基本透明的外觀，即目測1％的溶液為基本透明。其外觀可以與標準藥學可接受等級的黃原膠(當加入水時其具有明顯混濁或霧狀外觀)形成對照。混濁來源于不溶于水的細胞碎屑(來源于微生物生產過程)。用于本發明的黃原膠具有降低的細胞碎屑水平(優選基本無細胞碎屑)。因此，幾乎所有的黃原膠材料溶解形成澄清溶液(與標準等級的黃原膠溶液相比)。因此用于本發明的黃原膠類型可以稱為澄清黃原膠，優選透明黃原膠。
采用UV分光光度測定法在600nm處測量時，1％(重量/重量)的所述澄清黃原膠水溶液的透射比為60-100％，優選75-100％，更優選85-100％，最優選90-100％。這可以采用UV分光光度計進行測量，儀器和技術為本領域的技術人員所熟知。
本發明的具體優點在于采用澄清(優選透明)黃原膠(與其它藥物可接受等級的黃原膠如透射比小于10％的黃原膠相比)，可以獲得重復性更強的活性組分釋放曲線。不同制劑之間釋放曲線的一致性的提高是重要的，因為它有利于制備方法確保所有組分落入所需的規格中。另外，可以通過減少落入所需釋放曲線之外的廢品來降低生產成本。此外，所述組合物貯存穩定。
在延緩制劑中采用黃原膠的先有技術沒有指出通過采用高透射比的黃原膠可以獲得重復性的明顯提高。
黃原膠通常通過微生物法由野油菜黃單胞菌微生物來制備。它的生產方法在本領域中已良好建立，參見如歐洲專利申請號78621、68706、66961、66957、66377、28446以及美國專利第4352882號。在一個示例性方法中，將野油菜黃單胞菌在含有葡萄糖、合適氮源、磷酸氫二鉀和微量元素的曝氣良好的介質中培養。為了提供最終發酵的種子，在導入最終的發酵介質之前，微生物在幾個階段內生長，同時進行相關的鑒定測試。在發酵過程的最后，通過在異丙醇中沉淀，隨后干燥并研磨來回收黃原膠。用于本發明的澄清類型的黃原膠通過降低或脫除在最后階段出現的沉淀殘余物的技術來生產。這可通過本領域技術人員已知的建立的技術得到實施。
優選所述澄清黃原膠的粘度大于400mPa，例如400-2500mPa，更優選600-2000mPa，最優選1200-1600mPa(1％(重量)的鹽溶液)。
另外，當將本發明的澄清黃原膠加入水時，優選pH為5-9，更優選6-8.5(1％(重量)溶液)。
用于生產過程的澄清黃原膠的平均顆粒尺寸優選小于1mm，更優選小于0.5mm，尤其小于0.25mm并最優選小于0.18mm。
存在的延緩釋放載體可以在比常規的速釋片劑所期望的要長的時間內從所述組合物釋放藥理活性組分。
優選所述組合物包含5-50％的延緩釋放載體，所述載體進一步優選為5-40％(重量)，更優選6-35％(重量)，最優選7.5-28％(重量)，尤其10-30％(重量)和特別為10-25％(重量)。所述延緩釋放載體包含此處定義的澄清黃原膠。所述延緩釋放載體還可含有與黃原膠結合提高制劑的延緩釋放特性的其它組分。例如，在水的存在下溶脹的組分有助于澄清黃原膠的凝膠結構。這些材料的實例包括水溶脹聚合物和吸水的其它組分。因此，延緩釋放的載體可以含有均勻混合澄清黃原膠與其它水溶脹組分的混合物。優選延緩釋放載體包含20％(重量)或更多的澄清黃原膠，更優選40％或更多的澄清黃原膠和最優選50％或更多澄清黃原膠，至多100％(重量)的澄清黃原膠。水可溶脹組分可以包括一種或多種其它聚合物，所述聚合物具有延緩釋放特性并且其與所述澄清黃原膠的重量比為4∶1，3∶1，2∶1，1∶1，1∶2，1∶3或1∶4。我們優選采用不超過50％(重量)的延緩釋放載體(優選這些其它延緩釋放聚合物)；由此所述延緩釋放載體包含較大比例的澄清黃原膠。具有延緩釋放性能的聚合物實例為水可溶脹的聚合物如纖維素醚、槐樹豆膠、瓜耳膠、羧乙烯基聚合物、瓊脂、阿拉伯膠、海藻酸鈉或海藻酸或成膜聚合物如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或丙烯酸樹脂。在優選的制劑中，所述水可溶脹組分可以含有水可溶脹材料，采用合適的用量時通常具有崩解性質，即水可溶脹崩解。我們優選采用不超過50％(重量)的水可溶脹材料的延緩釋放載體如崩解劑。水可溶脹材料的實例包括淀粉材料如預膠凝淀粉、玉米淀粉、大豆淀粉、大米淀粉、木薯淀粉、羧甲基纖維素鈉和鈣、二氧化硅、croscarmellose鈉、可溶性聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鋁鎂和改性淀粉如羥乙酸淀粉鈉。根據本發明的有利的組合物包括含有較大比例的黃原膠的延緩釋放載體，優選含有75-100％(重量)的所述澄清黃原膠。更優選組合物的延緩釋放載體含有80-100％(重量)(特別是90-100％(重量))的所述澄清黃原膠。最優選所述延緩釋放載體主要由所述黃原膠組成，例如95-100％甚至98-100％。與含有透射比小于50％的黃原膠的相似制劑相比，獲得了具有重復性的改進。
藥理活性組分可以是適用于延緩釋放制劑的可溶或不可溶的活性組分。優選所述活性組分為不可溶或部分可溶。可以加入本發明的延緩釋放制劑的代表類型的口服活性藥物包括但并不局限于進行治療以下部位的藥理活性組分胃腸道(如胃蛋白酶和流動紊亂劑、輕瀉劑、止瀉劑、結腸直腸劑和針對酶和膽酸的胰腺藥)；心血管系統(如心律不齊和心臟衰竭劑、抗心絞痛藥、利尿劑、抗高血壓藥、循環紊亂劑、抗凝血劑、抗血栓形成藥、fibrinolytics，haemostatics，血清脂質減少劑、貧血藥和中性白細胞減少藥)；中樞神經系統(如安眠藥、興奮藥、精神抑制劑、抗抑郁劑、止吐劑、抗驚厥劑、神經變性疾病治療劑和CNS刺激劑)；內分泌系統(如男性病藥物、皮質類固醇、生長激素和生長紊亂藥、甲狀腺和抗甲狀腺藥、影響骨骼新陳代謝的藥物和后葉加壓素類似物)；肌肉-骨骼紊亂藥(如NSACIDs，尤其芳族丙酸NSACIDs，疾病調節抗風濕藥、痛風治療劑、骨骼肌松弛藥、抗炎藥、神經肌肉藥)；疼痛藥(如止痛劑、退熱劑和偏頭痛治療劑)；糖尿病藥(如胰島素、口服低血糖藥)；傳染和感染藥(如抗生素、抗菌劑、抗真菌劑、抗結核藥和偏頭痛藥、抗瘧藥、驅腸蟲劑，抗阿米巴劑、抗病毒劑、免疫調節劑)；泌尿-生殖系統(如生殖感染藥、泌尿道感染藥、腎和膀胱紊亂藥)；呼吸系統(如支氣管擴張藥、祛痰劑、鎮咳劑、粘液溶解劑和減充血劑)；維生素、無機物和草藥藥物。尤其優選阿斯匹林和非甾抗炎藥(NSAIDs)，具體為芳烷酸，包括它們的鹽、酯、酐和其它衍生物。這些化合物還為退熱藥和止痛藥。另一類優選的活性組分為芳族丙酸NSAIDs及其鹽，包括布洛芬和氟比洛芬，它們的對映異構體和鹽(包括S(+)-布洛芬、S(+)-氟比洛芬、R(-)-氟比洛芬及其鈉鹽或賴氨酸鹽)。在所述制劑中可以采用多種活性組分。然而，我們優選采用單種活性組分。
具體而言，當制劑中含有布洛芬和本發明的延緩釋放載體時，所述制劑為治療有效并展現出有價值的生物利用率特性。另外，當布洛芬為藥理活性組分時，所述延緩釋放可以長達24小時或更長。這種制劑提供一天一次的制劑，由此患者可以一天只服一次(包含一個或多個單位劑型)就可獲得治療有效水平的活性組分。
含有所述澄清黃原膠的本發明的延緩釋放載體與藥理活性組分之比優選范圍為1∶20-100∶1。
對于含有較高劑量，具體為大于100毫克藥理活性組分如布洛芬的劑型而言，本發明的延緩釋放載體與藥理活性組分之比的范圍可以為1∶20-1∶1，適宜為1∶15-1∶1份(重量)。更優選比例為1∶10-1∶1，有利地為1∶5-1∶2份(重量)的延緩釋放載體與藥理活性組分。
對于含有較低劑量的藥理活性組分的劑型而言(即小于100毫克并尤其小于50毫克)，可以顛倒上述比例從而提供向患者給藥的合適尺寸的固體劑型(即優選比例范圍為20∶1-1∶1，合適地為15∶1-1∶1，尤其為10∶1-1∶1，并有利地為5∶1-2∶1(重量)的延緩釋放載體與藥理活性組分)。對于低劑量的藥理活性組分而言(即具體小于10毫克)，延緩釋放載體與藥理活性組分之比的范圍可以為100∶1-1∶1，優選50∶1-1∶1份(重量)。
當組合物含有65-90％(重量)外消旋布洛芬或S(+)布洛芬和10-35％(重量)的含有所述澄清黃原膠的延緩釋放載體時，可以獲得本發明的優選組合物。尤其有利的組合物含有80-90％(重量)的外消旋布洛芬或S(+)布洛芬和10-20％(重量)含有所述澄清黃原膠的延緩釋放載體。
本發明的有利的制劑含有10-50％(重量)的氟比洛芬，10-30％(重量)的含有所述澄清黃原膠的延緩釋放載體和25-70％(重量)的藥學可接受的賦形劑，尤其為10-20％(重量)的氟比洛芬和20-30％(重量)的含有所述澄清黃原膠的延緩釋放載體以及40-60％(重量)的藥學可接受的賦形劑。
以固體形式，方便地以單位劑型提供延緩釋放藥物。根據用于制劑的活性組分的性質和其它賦形劑的性質，釋放曲線可以為線性或非線性。可以形成任意所需的固體劑型形式，例如明膠膠囊、片劑、錠劑、栓劑、陰道栓或植入片。優選以固體單位劑型尤其以片劑的形式通過口服，提供延緩釋放藥物。所述片劑可以在咽下后馬上開始的一段時間內釋放藥物。可以任選提供具有一或多層的片劑，它基本抑制了釋放，直至藥劑到達胃腸道內的某一點(如取決于pH)或者其充當阻擋層由此降低釋放速率。還可提供可以不同速率釋放一種或多種活性組分的任意層，如主要為迅速釋放和延緩釋放或尤其當采用兩種不同的活性組分時，存在兩種不同的延緩釋放速率。本發明定義的澄清黃原膠可以只用于一層或可以用于各延緩釋放層。優選所述片劑在吞服進入體內后，當沿胃腸道前進時，慢慢釋放藥理活性組分。在這個方面，所述胃腸道可以認為是食道中的腹部部分，即食道的較低位置的末端(胃和腸)。
還可將藥學可接受的賦形劑加入延緩釋放制劑。這種藥學可接受的賦形劑可以加入以調節藥物的溶出速率和/或利于所述制劑的合適劑型的制備。
例如，可以合適量加入的釋放改性的藥學可接受的賦形劑(由于它們具有能改變溶出速率的特性)包括十八烷醇、氫化棉籽油、聚乙二醇級4000和6000，表面活性劑如月桂基硫酸鈉、吐溫-80、乳糖、蔗糖、氯化鈉和片劑崩解劑如玉米淀粉、淀粉羥乙酸鈉、croscarmellose鈉和海藻酸。這些釋放改性賦形劑的用量取決于所需的釋放特性和賦形劑的性質。對于本發明的延緩釋放制劑而言，賦形劑的用量宜高達總組合物重量的25％，優選高達10％，有利地高達5％。優選賦形劑的水平為0.5-8％(重量)，尤其為1-5％(重量)。
還可將藥學可接受的賦形劑加入所述延緩釋放制劑。可以加入這些藥學可接受的賦形劑以改進藥物的溶出速率和/或促進制劑的合適劑型的制備。
例如，可以合適量加入的釋放改性的藥學可接受的賦形劑(由于它們具有能改變溶出速率的能力)包括如硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、十八烷醇、氫化棉籽油、聚乙二醇級4000和6000，表面活性劑如月桂基硫酸鈉、吐溫-80、乳糖、蔗糖、氯化鈉和片劑崩解劑如玉米淀粉、淀粉羥乙酸鈉、croscarmellose鈉和海藻酸。這些釋放改性賦形劑的用量取決于所需的釋放特性和賦形劑的性質。對于本發明的延緩釋放制劑而言，賦形劑的用量宜高達總組合物重量的25％，優選高達10％，有利地高達5％。優選賦形劑的水平為0.5-8％(重量)，尤其為1-5％(重量)。
本領域技術人員所熟知的藥學可接受的賦形劑(即制劑賦形劑，對于配制合適劑型是必不可少的)包括但不局限于粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、明膠、預膠凝淀粉、微晶纖維素；稀釋劑如乳糖、氯化鈉、糊精、磷酸鈣、硫酸鈣；潤滑劑如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、Precirol(商標)和流動助劑如滑石粉或膠態二氧化硅。如果需要，特別當所述組合物含有少量藥理活性組分時，這些制劑賦形劑可以大量使用。上述這些賦形劑的用量優選高達50％，宜高達30％和尤其高達15％。
所述延緩釋放藥物的固體劑型可以具有包含相同或不同活性組分的外層，所述外層適合快速釋放活性組分進入體內。任選提供采用常規包衣材料如糖或膜包衣材料的劑型。如果需要，所述包衣材料可以具有控制釋放性質，如任選含有相同或不同活性組分的腸包衣和/或延緩釋放包衣。
本發明的延緩釋放制劑可以根據常規方法形成固體劑型。將含有所述澄清黃原膠的藥理活性組分和延緩釋放載體與其它任選藥學可接受賦形劑相混合，隨后壓制制成固體制劑。在這樣一種方法中，使藥學活性組分與少量本發明的延緩釋放載體相混合以形成干的粉末混合物。隨后采用溶劑如醇類溶劑(如異丙醇或可混溶有機溶劑與含水溶劑的混合物)中的粘合材料對所述混合物進行造粒。隨后對濕顆粒進行干燥。將其它組分(包括本發明的延緩釋放載體的剩余物)與顆粒進行干混并壓制成片劑。因此少量所述黃原膠被包括在活性組分的預造粒形式中，在壓制成片劑前，使較大比例的所述黃原膠與預造粒的活性組分和基本賦形劑相結合。或者，如果活性組分的性質允許，可以將所有組分進行干混。例如，可以通過使藥學活性組分、本發明的延緩釋放載體和合適的藥學可接受的片劑賦形劑的干混形成均勻混合物來生產甲氧氯普胺延緩釋放片劑。將其壓制以得到合適重量的片劑。
本發明的固體制劑可以壓制成合適的硬度以防止水性介質滲透進入芯中。在優選的方法中(本發明制劑被壓制成片劑型)，所述片劑可以有利地具有8-20kp硬度(通過Schleuniger硬度測試儀進行測量)。
根據活性組分的性質，本發明制劑適用于人和動物。
本發明制劑的劑量對應本領域技術人員所熟知的具體活性組分的正常劑量。給予病人的準確量將取決于許多因素(包括病人的年齡、病癥的嚴重程度和病史)以及其它因素并且總是在開藥醫生的嚴格范圍內。對于合適劑量的指導，可以參照MIMS和Physicians DeskReference。
如上所述，在本發明的優選藥物制劑中，所述藥理活性組分為布洛芬。在一個或多個單位劑型中，每個劑型適合含有50-1200毫克，優選200-800毫克，最優選300-600毫克布洛芬。成人治療的日用量范圍通常為100-3200毫克。氟比洛芬是可以有利地與本發明延緩釋放載體(包括所述澄清黃原膠)一起使用的另一種藥理活性組分。氟比洛芬的合適劑量為每天10-500毫克。本發明的單位劑量組合物宜含有10-250毫克，尤其6-100毫克，優選12.5-50毫克的活性組分。所述藥物的日劑量范圍通常為每天10-500毫克，更常見為每天30-300毫克。
本發明的延緩釋放制劑的一項具體優點是可使用高水平的布洛芬和其它可以采用的合適藥物。因此，目前優選的組合物宜含有至少50％(重量)，優選至少60-95％，尤其75-90％的布洛芬。
具體而言，提供的具有延緩釋放性質的高劑量組合物能預期得到適用于一天一次或兩次給藥，優選一天一次的布洛芬的單位劑量制劑。
本發明將通過以下非限制性實施例進行說明。
根據本發明用于實施例的澄清黃原膠或透明黃原膠和標準級(不澄清，用于比較實施例)來自Monsanto Pharmaceutical Ingredients(Surrey，GB)的商品名為Keltrol T(透明)，Keltrol CR(澄清)和Keltrol標準級的商品；膠態二氧化硅為來自Degussa(Frankfurt，DE)的Aerosil200(商品名)；聚乙烯吡咯烷酮為來自ISP(Guildford，GB)的PlasdoneK29-32(商品名)；角叉菜膠為Genuvisco(商品名)；海藻酸鈉為來自Monsanto Pharmaceutical Ingredients(Surrey，GB)的Manugel(商品名)。微晶纖維素為來自FMC公司的Avicel PH101(商品名)。溶出度測試采用US Pharmacopoeia(1995，第xxiii卷)、儀器2(將片劑懸掛高于槳4毫米的籃內進行調節)，采用pH為8.6的緩沖水介質(硼酸鹽緩沖劑)，槳速150rpm來測量釋放速率。


圖1說明了本發明制劑的溶出曲線。說明了布洛芬的溶出百分率隨時間的變化并顯示了如實施例1制備的8個批次的布洛芬片劑各自的釋放速率。
圖2說明了采用標準級的黃原膠的先有制劑的溶出曲線。
通過600nm下的紫外分光光度法對1％(w/w)的黃原膠水溶液測量用于實施例的黃原膠的透射比。采用轉速范圍2000-5000rpm的Silverson均化將黃原膠粉末分散于純化水中來制備所述溶液。使所述溶液過夜從而在紫外光譜分析之前進行脫氣。以下列出各種材料的不同批次的透射比(與純水100％透射比相比)。
A.用于本發明的黃原膠的透射比％
B.含有生產殘余物的標準級黃原膠的透射比％(比較實施例)
實施例1由以下組分來制備各批含有300毫克布洛芬的延緩釋放片劑組分 ％w/w布洛芬(25μm) 77.2透明黃原膠19.0
聚乙烯吡咯烷酮2.5硬脂酸1.0Aerosil 0.3將布洛芬和約20％總量的黃原膠通過16目篩分散進入混合器并且高速混合所述干粉2分鐘。用30秒將制備的聚乙烯吡咯烷酮的異丙醇溶液加入混合的粉末中。進一步混合和加入異丙醇以生產合適的顆粒。
將濕粒通過8目篩進入流化床干燥器的干筒內。干燥所述顆粒直至含水量低于1％(w/w)。將所述干粒通過16目篩。稱重并與剩余的黃原膠以及膠態二氧化硅混合20分鐘。加入硬脂酸并進一步混合4分鐘。在片劑機上采用枕形工具(pillow shaped tooling)將所述混合物壓制成含有300毫克布洛芬的片劑。
采用包括羥丙基甲基纖維素、顏料和滑石的成膜包衣對壓制芯進行包衣。
以相同的方法可以制備含有200毫克、400毫克、600毫克和800毫克布洛芬的片劑。
可以通過以下方法制備其它片劑(a)所有Keltrol T包括在顆粒內(b)所有Keltrol T包括在基礎組分內(造粒階段后加入)。溶出結果取出八種不同批次的Keltrol T(原材料)和由各批原材料制備六個片劑(如上所述采用實驗室規模的壓制機)。將各個批次(A-H)的六個片劑在如上所述的溶出度測試中進行測試以確定溶于測試溶液的布洛芬的百分率隨時間的變化。對于八個批次(A-H)而言，六個片劑溶解的布洛芬的百分率的平均值列于下面的表1(i)和(ii)中。
這些結果也體現在圖1中。
可以看出a)所述片劑產生延緩釋放的常規速率；
b)在22小時的釋放中，溶出布洛芬的百分率只有很小的變化，例如可以看出對于所有八個批次的片劑而言，變化不超過10％。這種重復性在整個延長時期內尤其明顯。與標準等級keltrol的比較可以將圖1的結果(Keltrol T透射比＞50％)與標準等級的黃原膠的結果(Keltrol標準透射比＜5％)進行比較。取五個不同批次的標準Keltrol(作為原料)，并由各批原材料制備六個片劑(如上所述采用實驗室規模的壓制機器)。如上所述進行片劑的溶出度測試。由五個不同批次(V-Z)的六個片劑的布洛芬溶出百分率的平均值列于比較表1，并且還圖示于圖2。可以看出經過12小時后不同批次的Keltrol(標準)原料之間釋放的布洛芬的量的變化范圍可以為20％或更大。應當注意的是隨著布洛芬釋放百分率接近100％，釋放階段后期的變化變小。
因此，與標準等級的黃原膠相比，采用透明等級的黃原膠可以在工藝性能上獲得明顯的改進。
表1(i)
表1(ii)
比較表1
實施例2氟比洛芬片劑含有50毫克氟比洛芬的延緩釋放片劑根據以下組分制備組分片劑％(w/w)顆粒氟比洛芬 12.8聚乙烯吡咯烷酮 2.5Keltrol T4.0微晶纖維素 37.8
干玉米淀粉18.0Croscarmellose鈉 2.6基礎組分硬脂酸1.0膠態二氧化硅 0.3Keltrol T 21.0氟比洛芬、微晶纖維素、干玉米淀粉、croscarmellose鈉和KeltrolT通過10目篩進行解聚集并進入混合器混合形成均勻的混合物。采用聚乙烯吡咯烷酮的異丙醇溶液(作為粘合劑)形成顆粒。
將濕的顆粒排出通過2目篩并進行干燥。將干的顆粒通過16目篩并與膠態二氧化硅和剩余的Keltrol T混合。經過充分的混合后，將硬脂酸與所述混合物結合。隨后將所述混合物壓制形成含有50毫克氟比洛芬的片劑。所述片劑采用含有羥丙基甲基纖維素、顏料和滑石的薄膜包衣進行包衣。
以相同的方式，可以制備含有12.5毫克、25毫克、100毫克、150毫克和200毫克氟比洛芬(外消旋體)和S(+)-氟比洛芬的延緩釋放片劑。
按照如上所述的溶出度測試對一批六個片劑進行測試，結果列于表2。
表2
可以看出六個片劑形成常規延緩釋放曲線，在各個時間點釋放的氟比洛芬百分率只有較少的變化。實施例3延緩釋放的氟比洛芬片劑根據下面的組成制備含有50毫克氟比洛芬的延緩釋放片劑。
組分 片劑％(w/w)顆粒氟比洛芬 12.8聚乙烯吡咯烷酮 2.5Keltrol T4.0微晶纖維素 58.3基礎組分硬脂酸 1.0膠態二氧化硅 0.3Keltrol T21.0以與實施例2相同的方式，采用聚乙烯吡咯烷酮的異丙醇溶液(作為粘合劑)，隨后與基礎組分進行混合并壓制成含有50毫克氟比洛芬的片劑從而形成氟比洛芬顆粒。所述片劑采用含有羥丙基甲基纖維素、顏料和滑石的薄膜包衣進行包衣。
以相同的方式可以制備含有12.5毫克、25毫克、100毫克、150毫克和200毫克氟比洛芬(外消旋體)和S(+)-氟比洛芬的延緩釋放片劑。
在如上所述的溶出度測試中，對一個批次的六個片劑進行測試，結果列于表3。
表3
可以看出六個片劑形成常規延緩釋放曲線，在各個時間點釋放的氟比洛芬百分率只有較少的變化。
組分 片劑％(w/w)顆粒布洛芬 86.2聚乙烯吡咯烷酮 2.5Keltrol T 1.6基礎組分硬脂酸 1.0膠態二氧化硅 0.3Keltrol T 8.4以與實施例1相同的方式，采用聚乙烯吡咯烷酮的異丙醇溶液(作為粘合劑)，隨后與基礎組分進行混合并壓制成片劑從而形成布洛芬顆粒。
以相同的方式可以制備含有100毫克、200毫克、300毫克、400毫克、600毫克和800毫克布洛芬(外消旋體)和S(+)-布洛芬的延緩釋放片劑。
在如上所述的溶出度測試中對一個批次六個片劑進行測試，結果列于表4。
表4
可以看出六個片劑形成常規延緩釋放曲線，在各個時間點釋放的布洛芬百分率只有較少的變化。
組分 片劑％(w/w)顆粒布洛芬 66.2聚乙烯吡咯烷酮 2.5Keltrol T4.7基礎組分硬脂酸 1.0膠態二氧化硅 0.3Keltrol T25.3以與實施例1相同的方式，采用聚乙烯吡咯烷酮的異丙醇溶液(作為粘合劑)，隨后與基礎組分進行混合并壓制成片劑從而形成布洛芬顆粒。
以相同的方式可以制備含有100毫克、200毫克、300毫克、400毫克、600毫克和800毫克布洛芬(外消旋體)和S(+)-布洛芬的延緩釋放片劑。
在如上所述的溶出度測試中對一個批次六個片劑進行測試，結果列于表5。
表5
上面的測試在22小時終止，盡管所述片劑仍然連續釋放布洛芬。實施例6延緩釋放的布洛芬片劑由下面的組分制備含有300毫克布洛芬的延緩釋放片劑。
組分 片劑％(w/w)布洛芬 71.4聚乙烯吡咯烷酮 2.3Keltrol T 18.8海藻酸鈉 6.2硬脂酸 1.0膠態二氧化硅 0.3使Keltrol T和海藻酸鈉形成延緩釋放載體并且通過16目篩進行混合，隨后分成兩批(批次A16％，批次B84％)。通過6目篩使布洛芬和批次A進行解聚集進入混合器并混合形成均勻的混合物。采用聚乙烯吡咯烷酮的異丙醇溶液(作為粘合劑)形成顆粒。
將濕顆粒通過2目篩排出并進行干燥。將干顆粒通過14目篩并與批次B(延緩釋放載體)混合。充分混合后將硬脂酸和膠態二氧化硅與所述混合物結合。隨后將所述混合物壓制成含有300毫克布洛芬的片劑。
以相同的方式可以制備含有100毫克、200毫克、400毫克、600毫克和800毫克布洛芬(外消旋體)和S(+)-布洛芬的延緩釋放片劑。
在如上所述的溶出度測試中，對一批六個片劑進行測試，結果列于表6。
表6
可以看出六個片劑產生布洛芬的延緩釋放。實施例7馬來酸氯苯吡胺片劑根據下面組分制備含有12毫克馬來酸氯苯吡胺的延緩釋放片劑組分 片劑％(w/w)顆粒氯苯吡胺 3.1聚乙烯吡咯烷酮 2.5Keltrol T4.0微晶纖維素 68.1基礎組分硬脂酸 1.0膠態二氧化硅 0.3Keltrol T21.0
以與實施例1所述相同的方式，采用聚乙烯吡咯烷酮的異丙醇溶液(作為粘合劑)形成馬來酸氯苯吡胺的顆粒，隨后與基礎組分結合并壓制成片劑。
以相同的方式，可以制備含有4毫克、8毫克、16毫克、20毫克和24毫克氯苯吡胺的延緩釋放片劑。
根據上面所述的溶出度測試，對一批六個片劑進行測試，結果列于表7。
表7
可以看出所述六個片劑生成常規的延緩釋放曲線，在各個時間點上，馬來酸氯苯吡胺的釋放百分率只有較小的變化。
實施例8-16
實施例17-25
實施例26-28
實施例29貯存后的溶出結果如下面表8、9和10所示，貯存后的黃原膠也獲得了在重復性上的改進。
采用三批Keltrol T(原料)，由各批原料制備六個片劑(如實施例1所述，采用生產規模的壓制機)。隨后將所述片劑在某些條件下貯存如下所示的四個時間段(a) 3個月25℃和60％的相對濕度(b) 3個月30℃和60％的相對濕度(c) 3個月40℃和75％的相對濕度(d) 6個月25℃和60％的相對濕度(e) 6個月30℃和60％的相對濕度(f) 6個月40℃和75％的相對濕度(g) 9個月25℃和60％的相對濕度(h) 9個月30℃和60％的相對濕度(i) 12個月25℃和60％的相對濕度
(j) 12個月30℃和60％的相對濕度經貯存后，在上面所述的溶出度測試中，對三批(I、J和K)六個片劑進行測試。各個測試的六個片劑溶出的布洛芬的平均百分率列于下面批次I表8(i)和(ii)批次J表9(i)和(ii)批次K表10(i)和(ii)由下面的表8、9和10，可以看出在高溫和高的相對濕度下貯存延長的時限后，可以保持有利的重復結果。可以看出貯存前所得初始結果與在25℃和30℃下貯存3個月的結果基本相同。在40℃和75％的相對濕度的極端條件下貯存產生膠凝效果，并且布洛芬的溶出速率增加。然而，可以看出在至少10小時的時限內獲得延緩釋放。
表8(i)
表8(ii)
表9(i)
表9(ii)
表10(i)
表10(ii)
與標準等級的Keltrol進行比較這些表中的數據可以與經過貯存后的標準等級的黃原膠所得的結果進行比較(Keltrol標準透射比＜5％)。取出三批不同的標準Keltrol并制備六個片劑(如上面實施例1所述采用生產規模的壓制機)。三批(S-U)中各自六個片劑的布洛芬的溶出平均值％列于下面表2、3和4中。可以看出貯存前和貯存后實施的溶出測試之間存在差值，根據貯存條件的不同，具有不同的溶出行為。在40℃和75％相對濕度下貯存時，產物還產生明顯得多的變質作用。
批次S比較表2(i)和(ii)批次T比較表3(i)和(ii)批次U比較表4(i)和(ii)比較表2(i)
比較表2(ii)
比較表3(i)
比較表3(ii)
比較表4(i)
比較表4(ii)
權利要求
1.一種固體延緩釋放藥物組合物，其包括藥理活性組分與含有黃原膠的延緩釋放載體的壓制混合物，其特征在于黃原膠可以100份水(重量)中1份黃原膠的濃度溶于水從而形成透射比(600nm)大于50％的溶液。
2.根據權利要求1的固體組合物，其特征在于所述延緩釋放載體含有較大比例的所述黃原膠。
3.根據權利要求1或2中任一項的固體組合物，其中延緩釋放載體含有至少80％的所述黃原膠。
4.根據權利要求1-3中任一項的固體組合物，其特征在于延緩釋放載體主要由所述黃原膠組成。
5.根據權利要求1-4中任一項的固體組合物，其特征在于所述黃原膠的透射比范圍為75-100％。
6.根據前面權利要求中任一項的固體組合物，其特征在于所述藥理活性組分包含NSAID。
7.根據前面權利要求中任一項的固體組合物，其特征在于藥理活性組分包含布洛芬或氟比洛芬及其鹽或對映異構體。
8.根據前面權利要求中任一項的固體組合物，其特征在于含有5-40％(重量)的所述延緩釋放載體。
9.根據前面權利要求中任一項的固體組合物，其特征在于含有10-30％(重量)的所述延緩釋放載體。
10.根據前面權利要求中任一項的固體組合物，其含有65-90％的布洛芬或S(+)-布洛芬。
11.根據權利要求1-9中任一項的固體組合物，其特征在于含有存在量為所述組合物的10-50％(重量)的外消旋氟比洛芬、S(+)-氟比洛芬或R(-)-氟比洛芬。
12.根據前面權利要求中任一項的片劑形式的固體組合物。
13.制備根據前面權利要求中任一項固體劑型的方法，其包括將延緩釋放載體與藥理活性組分和所述黃原膠混合并壓制混合物從而生產固體制劑。
14.根據權利要求13的方法，其特征在于較小比例的所述黃原膠包括在活性組分的預造粒形式中，在壓制成固體劑型前使較大比例的所述黃原膠與預造粒活性組分和基礎組分相結合。
全文摘要
一種固體延緩釋放藥用組合物,其包括藥理活性組分和含有黃原膠的延緩釋放載體的壓制混合物,其特征為所述黃原膠能夠以100份水(重量)中1份黃原膠(重量)的濃度溶于水中從而形成透射比(600nm)大于50%的溶液。所述澄清黃原膠在藥物溶出上具有改進的重復性。
文檔編號A61K31/192GK1354653SQ99811373
公開日2002年6月19日 申請日期1999年7月28日 優先權日1998年8月1日
發明者M·迪克西 申請人:布茨公司