專利名稱：治療肺病的方法
技術領域：
本發明涉及預防或減輕肺病癥狀發作、或者治療或減輕肺病嚴重性的組合物和方法。本發明尤其涉及通過施用PDE4抑制劑和其它影響肺功能的藥物活性劑來治療由磷酸二酯酶4(PDE4)介導的肺病的組合物和方法。
背景技術：
由于有多種介質導致肺病發展，這使得鑒定治療肺病的新治療劑很困難。因此，消除單一介質的影響看上去似乎不可能對慢性哮喘的所有三種介質都起實質作用。替代“介質途徑”的一種方法是調節導致肺病病理生理學的細胞的活性。
這類方法中的一種是提高cAMP(腺苷環3′,5′-一磷酸酯)的水平。已表明環AMP是調節對多種激素、神經遞質和藥物的生物反應的第二信使[Krebs Endocrinology Proceedings of the 4thInternational Congress Excerpta Medica,17-29,1973]。當適當激動劑結合到特定細胞表面受體上時，腺苷酸環化酶就被激活，從而以加快的速度將Mg2+-ATP轉化成cAMP。
環cAMP調節大多數(如果不是全部的話)導致外因性(變應性)哮喘病理生理學的細胞的活性。因此提高cAMP水平將產生有益作用，包括1)松弛氣管平滑肌，2)抑制肥大細胞介質釋放，3)抑制嗜中性白細胞脫粒，4)抑制嗜堿細胞脫粒，和5)抑制單核細胞與巨噬細胞活化。因此，激活腺苷酸環化酶或者抑制磷酸二酯酶的化合物能有效地抑制氣管平滑肌和多種炎性細胞的不適當活化。導致cAMP失活的主要細胞機制是通過稱為環核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)的一個或多個家族的同工酶將3′-磷酸二酯鍵水解。
已表明環核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同工酶PDE IV是導致氣管平滑肌和炎性細胞中cAMP分解的原因[Torphy，“磷酸二酯酶同工酶新抗哮喘劑的潛在目標”，New Drugs for Asthma,Barnes,ed.IBCTechnical Services Ltd.,1989]。研究表明，抑制該酶不僅能使氣管平滑肌松弛，而且還能抑制肥大細胞、嗜堿細胞和嗜中性白細胞脫粒，以及抑制單核細胞和嗜中性白細胞的活化。此外，當靶細胞的腺苷酸環化酶活性被適當激素或內分泌物提高時(例如在體內)，可顯著增強PDE IV抑制劑的有益作用。因此，PDE IV抑制劑能有效地作用于其中前列腺素E2和前列腺環素(腺苷酸環化酶的激活子)水平提高的肺。這類化合物將給支氣管哮喘的藥物治療提供獨一無二的途徑，并且與目前市售的治療劑相比，其具有顯著的治療優點。
此外，由于許多肺病的病因學牽涉多種介質，所以PDE IV抑制劑可用于聯合治療。本發明提供了治療肺病、尤其是COPD或哮喘的PDE4抑制劑與吸入長效β激動劑的組合。
發明簡述在第一個方面，本發明涉及通過給患者施用有效量PDE4抑制劑與長效β腎上腺素能支氣管擴張劑來治療肺病的方法，其中所述PDE4抑制劑與長效β腎上腺素能支氣管擴張劑是以單一組合方式、單獨、或者其中順序給藥是緊接著或間隔長時間的單獨且依次的方式給藥。
在第二個方面，本發明涉及治療肺病的組合物，其中包含有效量的PDE4抑制劑、有效量的長效β腎上腺素能支氣管擴張劑和可藥用賦形劑。
在第三個方面，本發明涉及制備能有效地預防肺病癥狀或治療肺病的組合物的方法，所述方法包括將有效量的PDE4抑制劑和長效β腎上腺素能支氣管擴張劑與可藥用賦形劑混合。
發明詳述本發明聯合治療包括施用PDE4抑制劑和長效β腎上腺素能支氣管擴張劑來預防肺病發作或者治療已有的病癥。這些化合物可以在單一劑型中一起施用。或者這些化合物可以在不同劑型中施用。這些化合物可以同時施用。或者這些化合物可以緊接著或者間隔長時間施用，例如一種藥物是在早晨施用，另一種藥物是在晚上施用。該聯合治療可以以預防為目的使用，或者可以在癥狀發作已經發生后使用。在某些情況下，可采用本發明聯合治療來阻止肺病的發展，或者阻止功能例如肺功能的下降。
適用于本發明的PDE4抑制劑可以是已知能抑制PDE4酶或者被發現起PDE4抑制劑作用、并且僅是PDE4抑制劑的所有化合物，而不是同時抑制其它PDE家族成員和PDE4的化合物。通常優選使用IC50比例為大約0.1或更大的PDE4拮抗劑，其中所述IC50比例是指對于以高親和力結合環戊苯吡酮的PDE IV催化形式的IC50除以對于以低親和力結合環戊苯吡酮的PDE IV催化形式的IC50而獲得的比例。
在炎癥治療中使用并且用作支氣管擴張劑的PDE抑制劑，例如茶堿和己酮可可堿在所有組織中都不加區別地抑制PDE同工酶。這些化合物表現出副作用，顯然這是由于它們在所有組織中非選擇性地抑制所有5種PDE同工酶所致。雖然這些化合物可以有效地治療目標疾病，但是它們會帶來不需要的次級作用，如果能避免這些次級作用或者將其降至最小的話，將能提高該方法的治療一些疾病的整體療效。例如，對于作為抗抑郁劑開發出的選擇性PDE4抑制劑環戊苯吡酮的臨床研究表明，其具有治療精神病的活性，并且產生胃腸道反應例如胃灼熱、惡心和嘔吐。
據證明，對于抑制劑結合在其上面的人單核細胞重組PDE4(hPDE4)，至少有兩種結合形式。對于這些觀察結果的一種解釋是，hPDE4以兩種不同形式存在。一種形式以高親和力結合環戊苯吡酮和旦布茶堿等類似化合物，另一種形式以低親和力結合這些化合物。用于本發明的優選PDE4抑制劑是具有有益的治療比例的這類化合物，即優先抑制cAMP催化活性(這時該酶呈以低親和力結合環戊苯吡酮的形式)的化合物，由此降低了與抑制以高親和力結合環戊苯吡酮的該酶形式有關的副作用。換句話說，優選的化合物具有大約0.1或更大的IC50比例，其中所述IC50比例是指對于以高親和力結合環戊苯吡酮的PDE4催化形式的IC50除以對于以低親和力結合環戊苯吡酮的PDE4催化形式的IC50而獲得的比例。這類化合物的實例是罌粟堿-1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-6,7-二甲氧基異喹啉；曲喹辛-2,3,6,7-四氫-2-(基亞氨基)-9,10-二甲氧基-3-甲基-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮；雙嘧達莫-這是2,2′,2″,2-[(4,8-二哌啶基嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,6-二基)二次氮基]四乙醇的俗稱；(R)-(+)-1-(4-溴芐基)-4-[(3-環戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮；(R)-(+)-1-(4-溴芐基)-4-[(3-環戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮；3-(環戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N′-[N2-氰基-S-甲基異硫脲基]芐基)-2-吡咯烷酮；順-[4-氰基-4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)環己烷-1-甲酸酯]；順-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己烷-1-醇]；(R)-(+)-[4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亞基]乙酸乙酯；(S)-(-)-[4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亞基]乙酸乙酯。
最優選的是IC50比例大于0.5的PDE4抑制劑,特別是IC50比例大于1.0的化合物。優選的化合物是曲喹辛、雙嘧達莫和罌粟堿。化合物例如順-[氰基-4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)環己烷-1-甲酸酯]、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己烷-1-酮、和順-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己烷-1-醇]是優先結合低親和力結合位點、并且IC50比例為0.1或更大的結構的實例。
參考本申請人提交的未結案的美國申請08/456274(申請日為1995年5月31日)及其在1995年1月5日公開的母案PCT申請WO95/00139，該文獻公開了用來鑒定高/低IC50比例為0.1或更大的化合物的方法和技術(該比例的定義如上所述)。本申請人提交的未結案的申請USSN 08/456274全文引入本發明以作參考。
上文中列出的沒有俗稱或商品名的幾種具體化合物可通過在下述本申請人提交的未結案的美國專利申請中描述的方法制得1992年10月30日提交的USSN 862083；1992年10月30日提交的USSN862111；1992年10月30日提交的USSN 862030；和1992年10月30日提交的USSN 862114或它們的后續申請或者要求一篇或多篇這些申請的優先權的美國專利。每一篇這些專利或相關專利都全文引入本發明以作參考。
在本發明中使用的β腎上腺素能支氣管擴張劑，實際上是β2-腎上腺素能激動劑應當是長效化合物。所有這類化合物都可用于本發明聯合治療中。長效表示藥物對支氣管的作用持續大約6小時或更長，在某些情況下高達12小時。例如，一些間苯二酚如奧西那林、特布他林、和非諾特羅可以與PDE4抑制劑聯合使用來實施本發明。適用的β腎上腺素能支氣管擴張劑的其它實例是兩個在結構上相關的化合物，沙丁胺醇{外消旋(∝1--[(叔丁基氨基)甲基]-4-羥基間二甲苯-∝,∝′--二醇)}和福莫特羅{(R*,R*)-(±)-N-[2-羥基-5-[1-羥基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]乙基]苯基]甲酰胺}。
奧西那林是US 3341594的主題，并且可以以商品名Alotec、Alupent、Metaprel或Novasmasol商購獲得。特布他林描述在US3938838中，并且可以以商品名Brethine從Novartis商購獲得。US4341593中描述了非諾特羅的制備。非諾特羅有數種商品名，包括Airum、Berotec、Dosberotec和Partusisten。沙丁胺醇是以商標Proventil由Schering Corporation銷售的。福莫特羅描述在US3994974中，并且可以以商品名Atock和Foradil商購獲得。
優選的聯合治療是采用福莫特羅與順-[氰基-4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)環己烷-1-甲酸酯]的聯合治療。
這些藥物-β激動劑一般是作為口或鼻用噴霧劑或氣霧劑、或者作為吸入粉劑給藥。這些藥物通常不系統給藥或注射給藥。PDE4抑制劑可口服給藥或吸入給藥(經口或鼻內吸入)。本發明涉及在一個遞送形式例如將兩種藥物置于同一吸入器內的吸入器中一起施用兩種藥物。或者，可將PDE4抑制劑置于藥丸中，并用包含β激動劑的吸入器包裝所述藥丸。制劑是本領域常識。
這兩種活性劑可同時給藥，或者以非常臨近的時間給藥。或者，可在早晨施用一種藥物，在當天的晚些時候施用另一種藥物。或者在另一方案中，一種藥物可以每天給藥2次，另一種每天給藥1次，每天給藥1次的藥物可以與每天給藥2次藥物中的一次同時給藥或者單獨給藥。這兩種藥物優選同時給藥。
上述描述和實例是為了舉例說明本發明，不是限制本發明。本發明人所要求保護的范圍參考權利要求書。
權利要求
1．通過給患者施用有效量PDE4抑制劑與長效β腎上腺素能支氣管擴張劑來治療肺病的方法，其中所述PDE4抑制劑與長效β腎上腺素能支氣管擴張劑是以組合方式、單獨、或者其中順序給藥是緊接著或間隔長時間的單獨且順序的方式給藥。
2．權利要求1的方法，其中所述PDE4抑制劑是順-[4-氰基-4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)環己烷-1-甲酸酯]，并且所述β激動劑是福莫特羅。
3．治療肺病的組合物，其中包含有效量的PDE4抑制劑、有效量的長效β腎上腺素能支氣管擴張劑和可藥用賦形劑。
4．制備能有效地預防肺病癥狀或治療肺病的組合物的方法，所述方法包括將有效量的PDE4抑制劑和長效β腎上腺素能支氣管擴張劑與可藥用賦形劑混合。
全文摘要
本發明涉及通過聯合施用磷酸二酯酶4抑制劑與β腎上腺素能支氣管擴張劑來治療肺病例如慢性阻塞性肺病或哮喘。
文檔編號A61K31/275GK1314811SQ99810111
公開日2001年9月26日 申請日期1999年8月24日 優先權日1998年8月26日
發明者R·尼曼, A·S·雷布克, T·J·托爾菲 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司