毒蕈堿性拮抗劑的制作方法

專利名稱：毒蕈堿性拮抗劑的制作方法
背景技術：
本發明涉及可以用于治療認知性疾病的二-N-取代的哌嗪和1,4-二取代的哌啶的雜芳族衍生物、含有這些化合物的藥用組合物、使用這些化合物進行治療的方法以及所述化合物與乙酰膽堿酯酶抑制劑聯合的用途。
近來，阿爾茨海默氏病以及其他認知性疾病引起了極大關注，但是目前對于這些疾病的治療還不是很成功。據Melchiorre等報道(J.Med.Chem.(1993),36,3734-3737)，選擇性吉抗M2毒蕈堿性受體(特別是就M1毒蕈堿性受體而言)的化合物應該具有對抗認知性疾病的活性。Baumgold等在Eur.J.of Pharmacol.,251,(1994)第315-317頁介紹3-α-氯代西貝母堿為高選擇性m2毒蕈堿性拮抗劑。
Logemann等在Brit.J.Pharmacol.(1961),17，第286-296頁中介紹了某些二-N-取代的哌嗪類化合物，但是這些化合物不同于本發明的化合物。而且，Logemann等沒有介紹這些化合物具有對抗認知性疾病的活性。
WO96/26196公開了用作毒蕈堿性拮抗劑的芐基哌啶化合物和哌嗪化合物。
發明概述本發明涉及具有下面結構式Ⅰ的化合物，包括其所有的立體異構體和藥學上可接受的鹽及溶劑合物 其中Y和Z之一為-N-，而另一個為-N-或-CH-；X為-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-；Q為 或 R為(C1-C20)烷基、(C3-C12)環烷基、芳基、R8-芳基或雜芳基；R1、R2和R3獨立選自H和(C1-C20)烷基；R4為(C1-C20)烷基、(C3-C12)環烷基或 R5為H、(C1-C20)烷基、-C(O)(C1-C20)烷基、R9-芳基羰基、-SO2(C1-C20)烷基、R9-芳基磺酰基-C(O)O(C1-C20)烷基、R9-芳氧基羰基、-C(O)NH-(C1-C20)烷基或R9-芳基氨基羰基；R6為H或(C1-C20)烷基；R7為H、(C1-C20)烷基、羥基(C1-C20)烷基或(C1-C20)烷氧基(C1-C20)烷基；R8為1-3個獨立選自下列的取代基H、(C1-C20)烷基、鹵素、羥基、(C1-C20)烷氧基或羥基(C1-C20)烷基，或者兩個相鄰的R8一起形成(C1-C2)亞烷二氧基；和R9為1-3個獨立選自下列的取代基H、(C1-C20)烷基、鹵素、氨基或(C1-C20)烷基氨基。
在一組優選的化合物中，Z為N。
在另一組優選的化合物中，R為R8-取代的苯基，特別是3,4-亞甲二氧基苯基、3-甲基苯基、3-氯苯基或4-甲氧基苯基。
X優選為-CH2-或-SO2-。
Q優選為 或 R1和R2各自優選為H,R3優選為H或CH3。
在另一組優選的化合物中，R4具有下式 其中R7為H或CH3；R6為H，且R5為R9-芳基羰基，優選為R9-(1-萘基)-C(O)-，特別是其中R9為氟，或R9-苯基-C(O)-，特別是其中R9為2-甲基、2-氨基、2-溴代或2-氯代。
本發明的另一方面為藥用組合物，該組合物包含有效量的具有如上定義的結構式Ⅰ的化合物和藥學上可接受的載體。
本發明的另一方面為式Ⅰ化合物在制備治療認知性疾病和神經變性性疾病如阿爾茨海默氏病的藥用組合物中的用途。
本發明的再一方面為治療認知性疾病或神經變性性疾病的方法，包括給予患有所述疾病的患者有效量的式Ⅰ化合物。
發明詳述除特別指明外，下列定義適用于本說明書和權利要求書全文。無論這些術語是單獨使用還是與其他術語組合使用，這些定義均適合。因此，“烷基’的定義不僅適用于“烷基”而且也適用于“烷氧基”的“烷基”部分等。
烷基代表具有1-20個碳原子、更優選1-8個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈。
環烷基代表具有3-12個碳原子的飽和碳環。
鹵素代表氟、氯、溴或碘。
芳基代表苯基或萘基。
雜芳基指包含1-4個獨立選自-O-、-S-和N=的雜原子的5-10元單環或苯并稠合的芳環，前提為所述環不包含相鄰的氧和/或硫原子。單環雜芳基的實例為吡啶基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基和三唑基。苯并稠合的雜芳基的實例為吲哚基、喹啉基、苯并噻吩基(即硫茚基)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基和苯并呋咱基。也包括含氮雜芳基的N-氧化物。包括2-,3-,5-和6-位異構體，如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-啶基和6-吡啶基。
當一個變量如R8在結構式中出現一次以上時，出現一次以上的各變量的具體身份獨立選自該變量的定義。
基于連接R1的不對稱碳原子，本發明的化合物可以以至少兩種立體構型存在，前提為R1和R2不相同。式Ⅰ還包括大量其他的立體異構的可能性。所有這些式Ⅰ的可能的立體異構體均包括在本發明范圍內。
式Ⅰ化合物可以以非溶劑化和溶劑化形式存在，包括水合物形式。一般而言，對于本發明的目的而言，與藥學上可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑化形式與其非溶劑化形式是相當的。
式Ⅰ化合物可以與有機酸和無機酸形成藥學上可接受的鹽。用于形成鹽的適當的酸的實例包括鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸以及本領域技術人員熟知的其他的無機酸和羧酸。通過常規方式使游離堿形式的式Ⅰ化合物與足量的所需酸接觸，可以得到鹽。通過用適當的稀堿水溶液如稀氫氧化鈉、碳酸鉀、氨或碳酸氫鈉水溶液處理所述鹽，可以再生所述游離堿形式。游離堿形式與它們各自的鹽形式在某些物理性質如在極性溶劑中的溶解度方面有所不同，但是對于本發明的目的而言這些鹽與它們各自的游離堿形式是相當的。
通過本領域技術人員已知的方法可以制備式Ⅰ化合物，如下列反應流程所示流程1 通過在三乙酰氧基硼氫化鈉和乙酸存在下，使噻吩甲醛與4-N-BOC-哌嗪反應，隨后與正丁基鋰和R-磺酰基氟反應，可以制備式ⅠA化合物，其中Y為N,Z為N,Q為亞噻吩基，X為SO2,R4為取代的哌啶基，R1和R2各自為H。用酸脫除BOC基團，使產生的哌嗪與哌啶酮和三乙酰氧基硼氫化鈉以及乙反應，得到式ⅠA化合物。
流程2 通過使6-噠嗪3-甲酸烷基酯與式RSO2Na的化合物反應，將產生的羧酸酯還原為醛并與N-BOC-哌啶基取代的哌啶或哌嗪化合物偶合得到醛，可以制備式ⅠB化合物，其中Y為N,Q為亞噠嗪基，X為SO2,R4為取代的哌啶基，R1和R2各自為H。用酸處理脫除BOC保護基團，使產生的哌啶基化合物與式R5COCl化合物反應，得到所需的式ⅠB化合物。
流程3 通過在強堿如二氮雜雙環十一烷(DBU)存在下，使3,6-二碘代噠嗪與式RSH化合物反應，接著通過用試劑如間-氯過苯甲酸處理，可以將硫醇氧化為磺酰基，從而制備式ⅠC化合物，其中Y為CH,Q為亞噠嗪基，X為SO2,R4為取代的哌啶基，R1和R2各自為H。用試劑如9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷(9-BBN)處理4-[(4-亞甲基)-哌啶-1-基]-哌啶，然后使產生的三烷基硼烷與噠嗪和鈀(O)催化劑反應。用酸處理脫除BOC保護基團，使產生的哌啶基化合物與式R5COCl化合物反應，得到所需的式ⅠC化合物。
為制備其中Y為CH,Q為亞噠嗪基，X為S,R4為取代的哌啶基，R1和R2各自為H的式ⅠD化合物，可以在如上所述的鈀(O)催化劑存在下，使R-S-碘代噠嗪與4-亞甲基哌啶反應接著與N-BOC-4-哌啶酮反應。根據上述脫除BOC-保護基團并連接R5取代基，從而制備式ⅠC化合物。
流程4 通過使鹵代煙酸與式RSH化合物反應，然后將所述酸還原為相應的醇并將該硫醇氧化為相應的磺酰基，可以制備式ⅠE化合物，其中Y為N,Q為亞吡啶基，X為SO2,R4為取代的哌啶基，R1和R2各自為H。然后根據流程2所述，使產生的化合物與N-BOC-哌啶基取代的哌啶偶合，并根據流程3所述連接R5取代基。
流程5 通過使2,5-二溴代吡啶與式RSO2Na化合物和正丁基鋰反應，接著與N-BOC-哌啶基取代的哌啶或哌嗪偶合，根據流程2所述脫除BOC保護基團，并根據流程3所述與R5COCl反應得到所需化合物，可以制備式ⅠF化合物，其中Y為N,Q為亞吡啶基，X為SO2,R4為取代的哌啶基，R1和R2各自為H。
流程6 通過使2,5-二溴代吡啶與式RSO2Na化合物反應、接著以類以于流程3所述的制備式ⅠC化合物的方法處理產生的化合物，可以制備式ⅠG化合物，其中Y為CH,Q為亞吡啶基，X為SO2,R4為取代的哌啶基，R1和R2各自為H。
流程6 通過經Weinreb酰胺將6-氯煙酸轉化為相應的氧代-酮，可以制備式ⅠH化合物，其中Y為N,Q為亞吡啶基，X為SO2,R4為取代的哌啶基，R1為甲基和R2為H。使該氯代-酮與RSO2Na在熱的DMF中反應，接著用(S)-2-甲基oxaborolidine催化劑和硼烷-二甲硫進行對映選擇性還原，從而得到富含R-對映體的手性醇。使衍生自該醇的甲磺酸酯與哌嗪基哌啶在回流的乙腈中反應，然后脫除BOC保護基團，接著在標準條件下與各種芳族酸(R5CO2H)偶合，得到標題化合物ⅠH。
需要時，在上述反應后可以進行一個或多個下列步驟(a)由如此產生的化合物脫除任何保護基團；(b)將如此產生的化合物轉化為藥學上可接受的鹽、酯和/或溶劑合物；(c)將如此產生的一種式Ⅰ化合物轉化為另一種式Ⅰ化合物，和(d)分離式Ⅰ化合物，包括分離式Ⅰ的立體異構體。
根據前述的反應順序，本領域技術人員可以選擇得到任何式Ⅰ化合物所需的原料。
式Ⅰ化合物顯示m2和/或m4毒蕈堿性拮抗活性，該活性與治療認知性疾病如阿爾茨海默氏病和早老性癡呆的藥學活性有關。
式Ⅰ化合物在用于表明m1和m2毒蕈堿性拮抗劑活性的測定方法中顯示藥理活性。在藥用治療劑量下，這些化合物是非毒性的。下面對這些測試方法進行描述。
毒蕈堿性結合活性測定所研究化合物抑制克隆人m1、m2、m3和m4毒蕈堿性受體亞型結合的能力。用于這些研究的受體來源于穩定轉染的CHO細胞系的細胞膜，這些細胞系可以表達各個受體亞型。使細胞生長后，沉淀細胞，隨后將其在50體積的冷10mM Na/K磷酸鹽緩沖液(pH7.4，緩沖液B)中用Polytron勻化。將勻漿于4℃、以40,000×g離心20分鐘。棄去產生的上清液，再將沉淀以20mg濕組織/ml的終濃度懸浮于緩沖液B中。將這些膜于-80℃儲存待用于下面所述的結合測定中。
用3H-奎寧環基三苯乙醇酸酯(QNB)進行與克隆人毒蕈堿性受體的結合(Watson等，1986)。簡言之，將細胞膜(分別采用含m1、m2和m4的細胞膜約8、20和14μg用于蛋白測定)與3H-QNB(終濃度為100-200pM)和濃度逐漸增加的未標記的藥物在終體積2ml中、于25℃一起孵育90分鐘。在1μM阿托品存在下測定非特異性結合。通過用Skatron過濾裝置在GF/B玻璃纖維濾器中真空抽濾終止孵育反應，用冷的10mM Na/K磷酸鹽緩沖液(pH7.4)洗滌濾器。向濾器中加入閃爍混合液，將管形瓶孵育過夜。在液態閃爍計數儀上對結合的放射配體進行定量(50％效能)。用EBDA計算機程序(McPherson,1985)分析得到的數據，以得到IC50值(即抑制50％結合所需的化合物的濃度)。然后用下式(Cheng和Prusoff,1973)計算親和值(Ki) 因此，Ki值越低表明親和性越強。
為測定化合物對m2受體結合的選擇性，將ml受體的Ki值以m2受體的Ki值除。比率越高表明對m2毒蕈堿性受體的選擇性越高。
對于本發明的化合物，觀察下列范圍的毒蕈堿性拮抗結合活性(有些化合物未測定m3和m4結合活性)m1:96nM-1860nMm2:1.5nM-約1400nM，優選1.5nM-約600nMm3:59nM-2794nMm4:28nM-638nM本發明優選的化合物即實施例39的化合物具有的m1拮抗劑結合活性平均為917,m2拮抗劑結合活性平均為1.5。
由式Ⅰ化合物制備藥用組合物時，可以將藥學上可接受的惰性載體與所述活性化合物混合。藥學上可接受的載體可以為固體，也可以為液體。固體形式的制劑包括散劑、片劑、分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。固體載體可以為一種或多種物質，它們也可以作為稀釋劑、矯味劑、助溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑；也可以為包囊材料。
液體形式的制劑包括溶液、懸浮液和乳液。作為胃腸外注射劑的實例可以提及的有水或水-丙二醇溶液。
也包括這樣的固體制劑，即可以在使用前即刻將其轉化為口服或胃腸外給藥的液體形式的制劑。此類液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。以單位劑型提供這些具體的固體形式的制劑并以此得到單一液體劑量單位是最方便的。
本發明也包括其他的傳遞體系，包括(但不限于)透皮傳遞。透皮組合物可以為霜劑、洗劑和/或乳劑，并且可以包含于用于該目的的本領域中常規的基質型或儲庫型透皮貼劑中。
本發明的藥用制劑最好為單位劑型。由此，可以將該制劑再分為含有適當量的活性成分的單位劑量。所述單位劑型可以為包裝制劑，該包裝含有制劑的各獨立量，如包裝的片劑、膠囊劑和管形瓶或安瓿中的粉劑。所述單位劑型也可以為膠囊劑、扁囊劑或片劑本身，或者為一定數目的這些劑型的包裝形式。
根據具體應用和所述活性組分的效力以及治療目的，可以改變或調節單位劑量制劑中所含的活性化合物的量為1mg-100mg。這相當于每公斤體重約0.001-約20mg的劑量，可以將其分為每日1-3次給藥。需要時，該組合物也可以含有其他治療藥物。
根據患者的需要、治療的疾病的嚴重性以及使用的具體化合物，可以改變劑量。特定情況下適當劑量的確定是醫療領域技術人員知識范圍內的事情。為方便起見，可以將總的日劑量分開并在全日內以多份給藥或者以其他提供連續傳遞的方式給藥。
通過下列實施例對在此公開的本發明進行示例說明，但是這些實施例不解釋為對本發明范圍的限定。另外的機理途徑和類似的結構對本領域技術人員而言是顯而易見的。在此使用時，四氫呋喃為THF，二甲基甲酰胺為DMF，乙酸乙酯為EtOAc，三氟乙酸為TFA，二甲基亞砜為DMSO，間-氯-過苯甲酸為MCPBA，三乙胺為Et3N，二異丙基乙胺為iPr2EtN,9-硼雜雙環[3.3.1]-壬烷為9-BBN，和1,1’-雙(二苯基-膦基)-二茂鐵氯化鈀(Ⅱ)為Pd(dppf)Cl2。在實施例中，結構中的Ar為3-甲基苯基；Ar1為4-甲氧基苯基。
實施例1
反應流程 步驟1A向冷卻(0℃)的DMF(25ml)和NaH(1.00g,60％在油中的懸浮液)的混合物中緩慢滴加間-甲苯硫酚(3.10g)。加入完成后，去除冷卻浴，于室溫(RT)下將產生的混合液攪拌1小時，一次性加入6-溴-煙酸(5.00g)，于回流下將產生的混合液加熱6小時。冷卻至室溫后，將該混合液傾至冷水(250ml)中，收集產生的固體，用水洗滌并干燥，得到所需產物1(4.91g)，產率為80％。
向硫化物1(0.50g)和THF(2ml)的溶液中滴加BH3·DMS(0.61ml)。于室溫下，將產生的溶液攪拌1小時，用乙酸乙酯和冰稀釋，攪拌5分鐘。用2N NaOH將pH調至11，用乙酸乙酯(3×10ml)萃取產生的混合液。用鹽水干燥乙酸乙酯萃取物，然后經硫酸鎂干燥，過濾并蒸發，得到淡色泡沫狀物2(0.44g)，將其不經進一步純化直接使用。
步驟1B用10分鐘，分三份向冷卻(0℃)的2和二氯甲烷的溶液中加入MCPBA(671mg，工業級)。溫熱至室溫并攪拌12小時后，用二氯甲烷(5ml)稀釋產生的混合液，加入MCPBA(300mg)。于室溫下4小時后，用二氯甲烷稀釋產生的混合液，用冷的1N NaOH、水和鹽水依次洗滌，經硫酸鎂干燥。過濾并蒸發后，粗品油狀物經制備性板層析純化(2000μM板，硅膠吸附劑，2∶1乙酸乙酯∶己烷展開劑)，得到為白色固體的產物3(0.22g)。
步驟2向冷卻(0℃)的砜3(0.20g)、二氯甲烷(7.5ml)和三乙胺(0.13ml)溶液中加入CH3SO2Cl(0.061ml)。將產生的溶液于0℃攪拌5分鐘，于室溫攪拌30分鐘，然后依次用水、1N氫氧化鈉和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥。過濾并蒸發后，將產生的油狀物溶于乙腈(0.68ml)和二異丙基乙胺(0.14ml)中，加入哌嗪(0.29g)。將產生的溶液攪拌12小時，期間加入乙腈(0.5ml)，繼續攪拌2天。真空去除乙腈，使產生的粗品混合物分配于二氯甲烷和水之間。用2N氫氧化鈉將pH調至11，去除二氯甲烷層，用二氯甲烷(3×3ml)萃取水層。用鹽水干燥合并的有機萃取物并經硫酸鎂干燥，過濾并蒸發，得到粗品膠狀物，將其經制備性板層析純化(2×2000μM板，硅膠吸附劑，95∶5乙酸乙酯∶三乙胺展開劑)，得到為泡沫狀物的產物4a(0.29g)，產率為82％。C28H41N4O4S的HRMS計算值MH+:529.2849；實測值529.2840。
步驟3向冷卻(0℃)的4a(0.27g)和二氯甲烷(2.1ml)溶液中加入TFA(0.42ml)和水(9μl)。于室溫下，將產生的溶液攪拌2小時；真空去除揮發物；加入二氯甲烷(20ml)；用10％氫氧化鈉將pH調至11，去除有機層。干燥(鹽水和硫酸鎂)并蒸發后，收集為白色泡沫狀物的產物4(0.16g)，產率71％。
步驟4將步驟3的產物4(29mg)與乙腈(0.4ml)、二異丙基乙胺(0.15ml)和N-甲基靛紅酸酐(48mg)混合。于室溫下攪拌2天后，用乙酸乙酯(15ml)稀釋產生的混合液，用冷水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，然后過濾并蒸發，得到粗品固體，將其經制備性板層析純化(500μM板，硅膠吸附劑，95∶5乙酸乙酯∶三乙胺展開劑)，得到為泡沫狀物的產物(28mg)，產率為75％。C31H40N5O3S的HCl鹽的HRMS計算值MH+:562.2852；實測值562.2850；mp(HCl):144-148℃(分解)。
實施例2 將實施例1的中間體4(29mg)溶于二氯甲烷(1.0ml)中，加入2.0M碳酸鈉(0.2ml)。將產生的混合液冷卻至0℃，加入CH3(CH2)2SO2Cl(7.62μl)。將該混合液于0℃攪拌5分鐘，于室溫攪拌15分鐘，然后加入硫酸鎂。去除二氯甲烷層，用二氯甲烷(3×3ml)萃取固體，合并二氯甲烷萃取物，經硫酸鎂干燥，過濾并蒸發，得到粗品泡沫狀物，將其經制備性板層析純化(500μM板，硅膠吸附劑，95∶5乙酸乙酯∶三乙胺展開劑)，得到為泡沫狀物的產物(33mg)，產率為90％。C26H38N4O4S2的HCl鹽的HRMS計算值MH+:535.2413；實測值535.2405；mp(HCl):146-150℃(分解)。
實施例3 反應流程 步驟1向冷卻(-90℃)的2,5-二溴吡啶(10g)和THF(264ml)溶液中滴加正丁基鋰(16.9ml,2.5M在己烷中的溶液)，將產生的溶液攪拌5分鐘。滴加DMF(3.27ml)，將產生的溶液溫熱至-50℃，于室溫下攪拌15分鐘。將反應溶液傾至冰上，用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。經硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物，過濾并蒸發，得到7.8g粗品物質，將其經硅膠層析純化(4∶1己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑)。合并所需的組分并蒸發溶劑，分離到為固體的所需醛5(0.89g)，產率為11％。
步驟2于40℃，將5(0.20g)、DMSO(1.0ml)和3,4-亞甲二氧基苯亞磺酸鈉(0.19g)的混合物加熱21小時，然后冷卻并傾至水(10ml)中。用2N氫氧化鈉將產生的溶液調至堿性(pH=11)，用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。用鹽水和硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并蒸發，得到粗品油狀物，將其經硅膠層析純化(2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫劑)。合并所需組分并蒸發，得到產物6(0.10g)，產率33％。
步驟3向6(0.10g)、哌嗪7(0.23g)和二氯甲烷(2.5ml)溶液中加入NaB(OAc)3H(0.11g)，將產生的溶液攪拌1.5小時。用二氯甲烷稀釋反應物，用2N氫氧化鈉調至堿性。去除二氯甲烷層，用二氯甲烷(2×5ml)萃取水層。合并有機萃取物，用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，然后過濾并蒸發，得到粗品油狀物，將其經制備性層析純化(2000μM板，硅膠吸附劑，1∶1二氯甲烷∶丙酮展開劑)，得到為泡沫狀物的產物(95mg)，產率為47％。mp(HCl):225℃以上分解。
實施例4 反應流程 步驟1根據實施例1步驟1A所述方法，但是用異丙基硫醇代替間-甲苯硫酚，制備所述甲醇中間體8。
步驟2將所述甲醇中間體8(50mg)溶于氯仿(1.0ml)中，加入二氧化錳(165mg)。于回流下，將產生的混合液加熱2天，然后冷卻固體反應混合物，將其溶于氯仿(10ml)中，通過硅藻土過濾。用氯仿(3×10ml)洗滌所述固體，合并有機萃取物，經硫酸鎂干燥，過濾并蒸發，得到所需醛9(42mg)，產率86％。
步驟3使9經歷與實施例3步驟3所述相同的反應條件并采用哌嗪中間體7，得到標題化合物(0.12g)，產率50％。mp(HCl):197℃以上分解。
實施例5 反應流程 步驟1于回流下，將2,4-二溴吡啶(3.7g)、對-甲氧基苯亞磺酸鈉鹽(3.0g)和DMF(8.0ml)的混合液加熱48小時，冷卻并分配于水和乙酸乙酯之間。檢查水層呈堿性(pH＞8)，用乙酸乙酯(2×75ml)萃取。合并有機萃取物，用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥。過濾并蒸發后，粗品固體(3.5g)經硅膠層析(梯度8∶1己烷∶乙酸乙酯、4∶1己烷∶乙酸乙酯、1∶1己烷∶乙酸乙酯)，蒸發適當的組分后，得到10(0.27g)，產率5.3％。mp 104-107℃。
步驟2向脫氣、冷卻(0℃)的樣品11(1.7g)中加入9-BBN(17.5ml,0.5M在THF中)。去除冷卻浴，于室溫下將該溶液攪拌1.5小時。于室溫下，將產生的溶液加至砜10(0.27g)、Pd(dppf)Cl2(20mg)、三苯胂(25mg)、DMF(2.0ml)、水(0.18ml)和碳酸銫(0.33g)的混合物中。將得到的混合液于60℃加熱3小時45分鐘。冷卻至室溫并傾至水中后，用10％氫氧化鈉將pH調至11，用乙酸乙酯(3×25ml)萃取混合液。用鹽水和硫酸鎂干燥合并的有機萃取物，過濾并蒸發，得到粗品，將其經制備性板層析進一步純化(2000μM板，硅膠吸附劑，1∶1乙酸乙酯∶己烷展開劑)，得到為白色泡沫狀物的產物12(0.28g)，產率為77％。
步驟3根據實旋例1步驟3所述方法處理12。分離得到為泡沫狀物的產物13(0.11g)，產率82％。
步驟4根據實施例3步驟3所述方法處理13，但是加入1當量的乙酸并將N-BOC-哌啶酮用作羰基組分。處理后，粗品經制備性板層析進一步純化(2000μM板，硅膠吸附劑，95∶5乙酸乙酯∶三乙胺展開劑)，得到為油狀物的14(0.21g)。
步驟5根據實施例1步驟3所述方法處理14，得到為白色泡沫狀物的15(53mg)，兩步產率41％。C23H22N3O3S的HRMS計算值MH+:430.2164；實測值430.2160。
步驟6根據實施例1步驟4所述方法處理15，經制備性板層析純化(500μM板，硅膠吸附劑，95∶5乙酸乙酯∶三乙胺展開劑)，得到為油狀物的標題化合物(33mg)，產率96％。mp(HCl)108-110℃(分解)。
實施例6
根據實施例2所述方法處理實施例5步驟6的中間體15，但是用4-氟-萘甲酰氯代替磺酰氯。粗品經制備性板層析純化(500μM板，硅膠吸附劑，95∶5乙酸乙酯∶三乙胺展開劑)，得到為油狀物的標題化合物(33mg)，產率為96％。mp(HCl):184℃以上分解。
實施例7 反應流程 步驟1向二氯甲烷(50ml)中加入4-N-BOC-2-(R)-甲基哌嗪(1g,4.9mmol)、噻吩-2-甲醛(0.46ml)、NaBH(OAc)3(1.5g,7.5mmol)和乙酸(0.25ml)，于室溫下攪拌過夜。加入二氯甲烷(100ml)，用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌。經硫酸鈉干燥有機相并在旋轉蒸發儀上濃縮。粗品產物16經硅膠柱純化，用乙酸乙酯洗脫。
步驟2將16溶于THF(15ml)中，然后在干冰/丙酮浴上冷卻，然后滴加正丁基鋰(0.64ml,2.5M)。1 5分鐘后，使溫度升至0℃，攪拌30分鐘，然后再冷卻至-78℃，此時加入4-甲氧基苯磺酰基氟(0.3g,1.6mmol)。10分鐘后，使溫度升至0℃ 15分鐘，然后升至室溫15分鐘。用飽和的碳酸氫鈉猝滅后，加入乙酸乙酯，用鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉干燥。粗品產物17經硅膠柱純化，用2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫。
步驟3將17(0.22g)溶于乙酸乙酯(4ml)中，在劇烈攪拌下加入6N HCl(0.8ml)。2小時后，用飽和的碳酸氫鈉溶液中和該反應物。加入二氯甲烷(50ml)，分離有機相，經碳酸氫鈉干燥。在旋轉蒸發儀上濃縮后，粗品產物18不經純化使用。
步驟4將N-BOC-哌啶酮(0.09g,0.43mmol)、18(0.16g,0.43mmol)、NaBH(OAc)3(0.14g,0.65mmol)和乙酸(0.025ml)加至二氯甲烷(5ml)中，于室溫下將該混合物攪拌過夜。加入二氯甲烷(10ml)，用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌。經硫酸鈉干燥有機相并在旋轉蒸發儀上濃縮。粗品產物19經硅膠柱純化，用乙酸乙酯洗脫。
步驟5將19(0.2g)溶于乙酸乙酯(3ml)中，在劇烈攪拌下加入6N HCl(0.5ml)。2小時后，用飽和的碳酸氫鈉溶液中和該反應物。加入二氯甲烷(15ml)，分離有機相，經碳酸氫鈉干燥。在旋轉蒸發儀上濃縮后，粗品產物20不經進一步純化使用。
步驟6將20(0.03g)溶于二氯甲烷(1ml)中，接著加入三乙胺(0.011ml)和鄰-甲苯酰氯(0.007ml)。于室溫下1小時后，將該溶液直接轉移至制備性TLC板上并用乙酸乙酯展開。收集主要的UV帶(Rf=0.1)，用10％甲醇/乙酸乙酯萃取。過濾并蒸發，得到純化的物質。通過將該產物溶于少量的乙酸乙酯中，接著加入干燥HCl/乙醚來制備其鹽酸鹽。離心收集沉淀，用乙醚洗滌并真空干燥，得到標題化合物。mp190-192℃(分解)。
實施例8 反應流程 步驟1于120-125℃，將6-氯噠嗪-3-甲酸乙酯21(1.8g)、(3,4-亞甲二氧基)-苯磺酸鈉(2g)和DMSO(20ml)的混合物加熱8小時。冷卻并加至水(100ml)中，攪拌10分鐘，收集并用水充分洗滌，于室溫下、高真空中干燥，得到為白色固體的化合物22(2.0g),mp 153-155℃。
步驟2向冰冷的化合物22(0.6g)的無水THF(40ml)溶液中加入1M氫化二異丁基鋁的甲苯溶液(3.6ml)，攪拌5分鐘，加入二氯甲烷(100ml)，然后加入過量的冰水。攪拌并加入2N HCl(20ml)以溶解固體。用二氯甲烷萃取，經硫酸鎂干燥，通過小的硅膠墊過濾，用20％乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液洗滌。蒸發得到為黃色泡沫狀物的醛23(0.42g)，適合用于下一步驟。
步驟3于室溫下，將化合物23(0.42g)、1-(1-叔丁氧基-羰基-哌啶-4-基)-哌嗪(0.42g)和NaBH(OAc)3(0.42g)在二氯甲烷(30ml)中的混合物攪拌6小時。用1N氫氧化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂干燥并蒸發。經硅膠層析分離產物，用乙酸乙酯的二氯甲烷溶液梯度洗脫，蒸發純的組分，得到為白色泡沫狀物的化合物24(0.58g)。
步驟4于室溫下，將步驟3的產物在乙酸乙酯(20ml)和濃鹽酸(5ml)中攪拌2小時。在冰冷卻下用過量的2N的氫氧化鈉堿化，用數份二氯甲烷萃取，經碳酸鉀干燥并蒸發，得到為淡黃色泡沫狀物的胺25(0.35g)。
步驟5于室溫下，將化合物25(0.04g)、鄰-甲苯酰氯(0.04g)、二氯甲烷(10ml)和1N氫氧化鈉水溶液(10ml)的混合物攪拌20小時。分離有機相，干燥并蒸發。將殘留物溶于二氯甲烷(1ml)中，并加至含有HCl-二氧六環(4M,0.25ml)的乙醚(15ml)中。用乙醚經懸浮離心來離心和洗滌三次，然后在氮氣氛下干燥，最后在高真空和室溫下干燥，得到為奶油色粉末的標題化合物的鹽酸鹽(0.035g),mp 195-198℃分解。
實施例9 采用實施例8的方法，但是用1-萘甲酰氯(0.05g)代替甲苯酰氯。得到為白色粉末的標題化合物的鹽酸鹽(0.042g),mp 175-180℃分解。
實施例10 于室溫下，將實施例8的化合物25(0.058g)、DMF(2ml)、iPr2EtN(0.1ml)、羥基苯并三唑(HOBT)(0.038g)、3-甲基吡啶甲酸鹽酸鹽(0.036g)和N-乙基-N’-(二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(0.055g)的混合物攪拌20小時。用乙酸乙酯-碳酸氫鈉水溶液萃取，用數份5％氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂干燥，蒸發并高真空泵出以去除任何殘留的DMF。根據實施例8所述方法沉淀鹽酸鹽，得到為吸濕性粉末的標題化合物(0.035g)，具有寬的熔點范圍。
實施例11 采用實施例8的方法，但是用2-溴苯甲酰氯(0.05g)代替甲苯酰氯，得到為白色粉末的標題化合物的鹽酸鹽(0.040g),mp 198-203℃分解。
實施例12 反應流程 步驟1在二氯甲烷(40ml)中攪拌二碘代噠嗪(3.4g)和對-甲氧基苯硫酚(1.4g)，滴加二氮雜雙環十一烷(DBU,2ml)。攪拌1.5小時后，用己烷(50ml)稀釋，經硅膠層析，用二氯甲烷的己烷溶液梯度洗脫。蒸發產物組分并從乙醚-己烷中重結晶，得到純品產物26(1.65g),mp 113-114℃。
步驟2于室溫、氮氣下，在0.5M9-BBN/THF(9ml)中攪拌1-(叔丁氧基羰基)-4-亞甲基哌啶(0.86g)1小時。加入26(1.33g)、DMF(9ml)、水(1ml)、三苯胂(0.10g)、Pd(dppf)Cl2配合物(0.10g)和碳酸銫(2.0g)，于90℃加熱2.5小時。用水-二氯甲烷萃取，經硫酸鎂干燥并蒸發，然后泵出以去除DMF。經硅膠層析，用乙醚的二氯甲烷溶液梯度洗脫。合并并蒸發純品產物組分，得到27(1.13g),mp90-92℃。
步驟3于室溫下，在TFA(4ml)、水(0.25ml)和二氯甲烷(2ml)中攪拌化合物27(0.5g)1小時，蒸發，加入1N氫氧化鈉并用數份二氯甲烷萃取。經硫酸鎂干燥，蒸發，向殘留物中加入二氯甲烷(6ml)、1-Boc-4-哌啶酮(0.33g)、NaBH(OAc)3(0.4g)。攪拌24小時，用1N氫氧化鈉洗滌滌，干燥、蒸發并經硅膠層析，用甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫。蒸發純組分，得到為泡沫狀物的28(0.44g)。
步驟4在TFA(4ml)中將28攪拌2小時，蒸發并在1N氫氧化鈉中用二氯甲烷萃取數次。干燥并蒸發，得到為淡黃色固體的產物29(0.33g)。HRMS實測值399.2220；理論值MH+=399.2219。
步驟5在二氯甲烷(3ml)中將29(0.04g)與1N氫氧化鈉(3ml)以及6-氯萘甲酰氯(0.05g)一起攪拌0.5小時。分離有機相，加入甲醇(20ml)并蒸發。經制備性t.l.c.分離產物，用乙酸乙酯展開并根據實施例8所述轉化為鹽酸鹽。得到為淡黃色粉末的標題化合物(0.025g),mp 180-190℃分解。
實施例13 反應流程 步驟1在二氯甲烷(5ml)中攪拌硫化物(0.24g)，加入mCPBA(85％,0.4g)。于室溫下攪拌3小時，用二氯甲烷稀釋，用亞硫酸鈉水溶液和碳酸氫鈉水溶液依次洗滌。干燥、蒸發并從二氯甲烷-己烷中重結晶，得到為白色結晶的產物30(0.23g),mp 193-196℃。
步驟2于60-70℃、氮氣氛下，將1-(叔丁氧基羰基)-4-[(4-亞甲基)-哌啶-1-基]-哌啶(0.20g)在0.5M 9-BBN-THF(1.6ml)中的溶液加熱2小時，然后用DMF(2ml)和水(0.4ml)稀釋。加入30(0.20g)、三苯胂(0.03g)、Pd(dppf)Cl2配合物(0.022g)和碳酸銫(0.36g)，用DMF(1ml)洗滌，于60-70℃加熱1小時。用二氯甲烷萃取水液數次，用水洗滌，干燥，蒸發并在高真空、室溫下泵出。經硅膠制備性t.l.c.分離，用1∶1已烷-丙酮展開，得到為米色泡沫狀物的31(0.16g)。HRMS實測值531.2655；理論值MH+531.2641。
步驟3于室溫下，在乙酸乙酯(3ml)中將31(0.15g)和濃鹽酸(0.7ml)一起攪拌2小時，然后用水稀釋，棄去乙酸乙酯相，用過量的2N氫氧化鈉堿化水相，用數份二氯甲烷萃取。經碳酸鉀干燥并蒸發，得到為淡棕色泡沫狀物的產物32，適合用于隨后的反應。
步驟4于室溫下，將化合物32(0.035g)、4-氟-萘甲酸(0.02g)、DMF(1.25ml)、HOBT(0.02g)、二異丙基乙胺(0.05g)和EDCI(0.04g)的混合物攪拌5小時。用碳酸氫鈉水溶液稀釋，用二氯甲烷萃取，經硫酸鎂干燥并蒸發，然后在高真空下泵出以去除殘留的DMF。經硅膠制備性t.l.c.分離主要產物，用丙酮展開，并根據前述制備方法將該產物轉化為鹽酸鹽，得到為白色粉末的標題化合物(0.032g)。
根據實施例1-13的方法，采用適當的原料和本領域技術人員已知的改進方法，制備其他具有下列結構的化合物
其中R、X、Q、Y、R3和R5如下表所定義
化合物14-52的物理數據示于下表中
實施例54
步驟1用ClCOCOCl(3.3ml,38.22mmol)處理含有DMF(0.2ml)的二氯甲烷(40ml)中的6-氯煙酸(5.0g,31.85mmol)的懸浮液，溫熱至40℃ 2小時。使產生的澄清紅色溶液冷卻至室溫，真空去除溶劑。將殘留物溶于甲苯中，并再次濃縮去除任何未反應的ClCOCOCl和痕量的HCl。將產生的紅色膠狀物溶于二氯甲烷(30ml)中。向該溶液中加入固體N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(4.66g,47.7mmol)和二異丙基乙胺(11ml,63.7mmol)。將反應燒瓶封口并于室溫下攪拌過夜。經萃取并通過硅膠短柱后，得到Weinreb酰胺(5.7g,產率89％)，為琥珀色糖漿狀物。TLC Rf=0.5，用25％乙酸乙酯/二氯甲烷展開。
步驟2于0℃，將CH3MgBr(10ml 3M的溶液)滴加至步驟1的產物(5.7g,28mmol)的25ml無水THF溶液中，產生黃色沉淀。于室溫下攪拌1小時后，用飽和的氯化銨溶液猝滅反應，用二氯甲烷萃取分離產物。產物經快速硅膠層析純化，分離到為白色固體的產物3.7g(84％)。TLC Rf=0.6，用25％乙酸乙酯/二氯甲烷展開。
步驟3將步驟2的產物(3.1g,20mmol)和3,4-亞甲二氧基苯基亞磺酸鈉(4g,20mmol)的無水DMF溶液加熱至近回流16小時。澄清的黃色溶液變為渾濁的棕色，原料消耗完全。將該反應混合物冷卻至室溫，用水猝滅。用乙酸乙酯萃取，得到5g深黃色固體。產物經快速硅膠層析純化，分離到為灰白色固體的產物(3.1g,產率50％)。TLC Rf=0.4，用25％丙酮/己烷展開。
步驟4于室溫下，將(S)-2-甲基oxaborolidine(1M的甲苯溶液，0.5ml)加至步驟3的產物(0.75g,2.46mmol)的6ml二氯甲烷和2ml四氫呋喃的溶液中。用4分鐘滴加(CH3)2S·BH3的四氫呋喃(2M,0.74ml)溶液。于室溫下攪拌1小時后，用甲醇猝滅該反應物，真空去除揮發物。將殘留物溶于20ml二氯甲烷中，經水萃取處理后，得到黃色固體。產物經快速硅膠層析純化，得到為白色泡沫狀固體的純品手性醇(0.66g,88％)。TLC Rf=0.3，用25％丙酮/己烷展開。
步驟5于0℃，將三乙胺(4mmol,0.55ml)和CH3SO2Cl(2.6mmol,0.2ml)依次加至步驟4的產物(0.6g,1.95mmol)的5ml二氯甲烷溶液中。攪拌并用1.5小時逐漸溫熱至室溫后，用10ml二氯甲烷稀釋反應混合物，經水處理去除大部分副產物。真空濃縮，得到0.72g(96％)為深黃色膠狀物的甲磺酸酯。將其再溶于無水乙腈(8ml)中，用1-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-3(R)-甲基-哌嗪(0.566g,2mmol)和2,2,6,6-四甲基哌啶(0.33ml)處理并回流8小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用水猝滅。用二氯甲烷進行萃取，得到1g粗品產物，將其經硅膠快速層析純化，用25％丙酮/二氯甲烷洗脫，得到中間體(S,R-非對映異構體)，為白色泡沫狀固體(0.7g，產率70％)及其R,R-非對映異構體(0.1g，產率10％)。S,R-異構體的TLC Rf=0.55,R,R-異構體的TLC Rf=0.4用25％丙酮/二氯甲烷展開。
步驟6通過在二氯甲烷中用TFA處理，接著經堿性萃取處理，將步驟6的產物(S,R)轉化為其游離堿形式，得到為白色泡沫狀固體的游離的哌嗪基-哌啶。向游離的哌嗪基-哌啶(0.048g,0.1mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中依次加入下列物質EDCI(0.029g,15mmol)、HOBT(0.020g,0.15mmol)、2-氨基-3-甲基-苯甲酸(0.031g,0.2mmol)和二異丙基二乙胺(0.035ml,0.2mmol)。于室溫下攪拌10-16小時后，用過量的二氯甲烷稀釋該反應混合物，用水、10％檸檬酸、10％氫氧化鈉溶液和鹽水洗滌。產生的粗品產物經快速層析純化，得到為無色膜狀物的游離堿形式的標題化合物(0.055g，產率91％)。在乙醚中用1M HCl處理將其轉化為鹽酸鹽。mp180-182℃。
采用類似的方法和適當的酸，制備下列化合物 其中R5如下表所定義 實施例60和60A
反應流程 步驟1根據實施例5步驟2的方法，采用中間體11(7.93ml)、9-BBN(92ml)、2,5-二溴吡啶(10g)、DMF(95ml)、水(9.1ml)、碳酸鉀(7.62g)和Pd(dppf)Cl2(1.03g)制備33。純化后，分離到為固體的33(14.3g)，產率96％，mp 66℃。
步驟2用己烷(6.0ml)洗滌氫化鈉(1.01g在油中的60％的分散液)，加入N,N-二甲基乙酰胺(8.4ml)，在冰浴上冷卻產生的混合物，滴加3-氯苯硫酚(2.94ml)。于室溫下攪拌15分鐘后，一次性加入33(3.00g)和CuI(4.82g)，于120℃將產生的混合物加熱12小時，然后于140℃加熱4小時。冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯(150ml)，過濾該混合物，并用乙酸乙酯洗滌。將合并的乙酸乙酯各部分用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾并蒸發，得到粗品油狀物(4.77g)，將其經柱層析進一步純化(硅膠吸附劑，225g,1∶8乙酸乙酯∶己烷、1∶4乙酸乙酯∶己烷、1∶2乙酸乙酯∶己烷作為洗脫劑)。蒸發適當的組分后，分離到為蠟狀固體的34(1.87g)，產率53％。
步驟3將34(1.00g)溶于二氯甲烷(24ml)中，將得到的溶液冷卻至0℃，然后用10分鐘加入mCPBA(1.21g)。于室溫攪拌產生的混合物24小時。經TLC(2∶1己烷∶乙酸乙酯)分析觀察到兩個新的組分。用二氯甲烷稀釋該反應混合物，用2N氫氧化鈉調至堿性(pH=11)，取出二氯甲烷層。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并蒸發，得到油狀物(700mg)，將其經柱層析進一步純化(硅膠吸附劑，1∶8乙酸乙酯∶己烷、1∶4乙酸乙酯∶己烷、1∶2乙酸乙酯∶己烷作為洗脫劑)。蒸發適當的組分，分離到為泡沫狀物的極性較小的組分35A(196mg)，產率18％。分離到為白色泡沫狀物的極性較大的組分35B(339mg)，產率35％。
步驟4根據實施例5步驟3和4所述方法，處理中間體35A，得到實施例60的標題化合物。
步驟5根據實施例5步驟5所述方法、接著根據實施例13步驟4的方法，采用2-氨基-3-甲基苯甲酸代替4-氟萘甲酸處理實施例60的化合物，得到實施例60A的化合物。經處理和純化后，分離到為泡沫狀物的游離堿形式的60A(15mg)，產率54％。C30H35N4O3SCl的HRMS計算值MH+:567.2197；實測值567.2189。
實施例61和61A 反應流程 根據與35A相同的方法處理中間體35B，最初得到實施例61的化合物(48％，由35B的兩步產率)，然后得到為白色固體的鹽酸鹽形式的實施例61A化合物(20％，三步產率)。mp:151℃以上分解。
權利要求書按照條約第19條的修改1．具有下面結構式的化合物，包括其所有的立體異構體和藥學上可接受的鹽及溶劑合物 其中Y和Z之一為-N-，而另一個為-N-或-CH-；X為-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-；Q為 或 R為(C1-C20)烷基、(C3-C12)環烷基、芳基、R8-芳基或雜芳基；R1、R2和R3獨立選自H和(C1-C20)烷基；R4為(C3-C12)環烷基或 R5為H、(C1-C20)烷基、-C(O)(C1-C20)烷基、R9-芳基羰基、-SO2(C1-C20)烷基、R9-芳基磺酰基-C(O)O(C1-C20)烷基、R9-芳氧基羰基、-C(O)NH-(C1-C20)烷基或R9-芳基氨基羰基；R6為H或(C1-C20)烷基；R7為H、(C1-C20)烷基、羥基(C1-C20)烷基或(C1-C20)烷氧基(C1-C20)烷基；R8為1-3個獨立選自下列的取代基H、(C1-C20)烷基、鹵素、羥基、(C1-C20)烷氧基或羥基(C1-C20)烷基，或者兩個相鄰的R8一起形成(C1-C2)亞烷二氧基；和R9為1-3個獨立選自下列的取代基H、(C1-C20)烷基、鹵素、氨基或(C1-C20)烷基氨基。
2權利要求1的化合物，其中Z為N。
權利要求
1．具有下面結構式的化合物，包括其所有的立體異構體和藥學上可接受的鹽及溶劑合物 其中Y和Z之一為-N-，而另一個為-N-或-CH-；X為-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-；Q為 或 R為(C1-C20)烷基、(C3-C12)環烷基、芳基、R8-芳基或雜芳基；R1、R2和R3獨立選自H和(C1-C20)烷基；R4為(C1-C20)烷基、(C3-C12)環烷基或 R5為H、(C1-C20)烷基、-C(O)(C1-C20)烷基、R9-芳基羰基、-SO2(C1-C20)烷基、R9-芳基磺酰基-C(O)O(C1-C20)烷基、R9-芳氧基羰基、-C(O)NH-(C1-C20)烷基或R9-芳基氨基羰基；R6為H或(C1-C20)烷基；R7為H、(C1-C20)烷基、羥基(C1-C20)烷基或(C1-C20)烷氧基(C1-C20)烷基；R8為1-3個獨立選自下列的取代基H、(C1-C20)烷基、鹵素、羥基、(C1-C20)烷氧基或羥基(C1-C20)烷基，或者兩個相鄰的R8一起形成(C1-C2)亞烷二氧基；和R9為1-3個獨立選自下列的取代基H、(C1-C20)烷基、鹵素、氨基或(C1-C20)烷基氨基。
2．權利要求1的化合物，其中Z為N。
3．權利要求1的化合物，其中R為3,4-亞甲二氧基苯基、3-甲基苯基、3-氯苯基或4-甲氧基苯基。
4．權利要求1的化合物，其中X為-CH2-或-SO2-。
5．權利要求1的化合物，其中R1和R2各自為H,R3為H或CH3。
6．權利要求1的化合物，其中R4為 其中R7為H或CH3；R6為H，且R5為R9-芳基羰基。
7．權利要求6的化合物，其中R5為R9-(1-萘基)-C(O)-、鄰-甲苯酰基-C(O)-或2-氨基苯基-C(O)-。
8．權利要求1定義的化合物，選自
9．藥用組合物，含有有效量的權利要求1定義的化合物和藥學上可接受的載體。
10．權利要求1的化合物在制備治療需要的哺乳動物認知性疾病或神經變性性疾病的藥物中的用途。
全文摘要
公開為毒蕈堿性拮抗劑的式(Ⅰ)的二－N－取代的哌嗪或1,4－二取代的哌啶化合物的雜環衍生物(包括所有的異構體、鹽和溶劑合物),在式Ⅰ中,Y和Z之一為－N－,而另一個為－N－或－CH－;X為－O－、－S－、－SO－、－SO
文檔編號A61P25/28GK1314905SQ99810076
公開日2001年9月26日 申請日期1999年6月28日 優先權日1998年6月30日
發明者J·A·科茲洛斯基, S·W·姆孔比, J·R·塔加特, S·F·維切 申請人:先靈公司