專利名稱：排尿障礙治療用醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥，特別涉及神經(jīng)原性膀胱排尿障礙治療劑。
背景技術(shù)：
被稱作下尿路的膀胱和尿道與排尿機能有關(guān)，受交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)和軀體神經(jīng)(陰部神經(jīng))三種神經(jīng)的支配。交感神經(jīng)與蓄尿、副交感神經(jīng)與排尿有關(guān)，陰部神經(jīng)在蓄尿時是經(jīng)?；顒拥?，起持續(xù)關(guān)閉外尿道括約肌的作用(臨床と研究，71(5):1180,1994年)。
引起排尿障礙的疾病有多種，主要分為(1)腦脊髓疾病、腦血管障礙、糖尿病、末梢神經(jīng)障礙等引起的神經(jīng)原性膀胱；(2)前列腺肥大、尿道狹窄等器質(zhì)性下尿路通過障礙；(3)成年女子腹壓性尿失禁、前列腺炎、前列腺癌、抗膽堿藥所致膀胱收縮不全等稱作LUTS的其他疾病。根據(jù)引起排尿障礙的疾病，排尿障礙發(fā)生機制有各種(臨床と藥物治療，14(4):304,1995年)。
例如，伴有前列腺肥大癥的排尿障礙，系因肥大的前列腺壓迫所致尿道狹窄(機械性梗阻)及肥大前列腺中α1受體增加所伴隨的前列腺平滑肌過度收縮(機能性梗阻)兩方面引起的排尿障礙(臨床科學(xué)，33(12):1542,1997年)。
另一方面，神經(jīng)原性膀胱是控制膀胱尿道動作的交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)等紊亂產(chǎn)生的排尿異常的統(tǒng)稱，而不表示局部和系統(tǒng)性疾病(標準泌尿器科學(xué)，第5版，1998年發(fā)行)。
引起神經(jīng)原性膀胱的主要疾病可列舉(1)癡呆、腦血管障礙、腦外傷、腦炎、腦腫瘤、多發(fā)性硬化癥、帕金森氏病、Shy-Grager綜合征、橄欖體腦橋小腦萎縮癥等腦障礙；(2)脊髓損傷、脊髓腫瘤、脊髓炎、脊髓病、脊髓血管障礙、脊椎病(頸椎病、椎間盤突出、頸部后縱韌帶骨化癥等)、脊柱裂、多發(fā)性硬化癥等脊髓障礙；(3)糖尿病、盆腔內(nèi)手術(shù)(子宮癌、直腸癌根治術(shù))、脊椎疾病(椎間盤突出、椎管狹窄、腰椎分離、脊椎前移)、Guillan-Barre綜合征、骨盆骨折、馬尾神經(jīng)瘤等末梢神經(jīng)障礙。
神經(jīng)原性膀胱所伴隨的排尿障礙中，有蓄尿機能障礙和排尿機能障礙，根據(jù)障礙的時間、部位，各種機能障礙有單獨發(fā)生的，也有合并發(fā)生的。排尿障礙可出現(xiàn)排尿開始延遲、排尿時間延長、間歇性排尿、尿流細小等癥狀。
目前，作為神經(jīng)原性膀胱所伴有的排尿障礙治療藥，日本和歐美在臨床上確定有效性的醫(yī)藥品僅有膽堿能藥物，其效果是使逼尿肌反射消失、活動性低的膀胱恢復(fù)收縮力，改善排尿障礙。
因尚無反映神經(jīng)原性膀胱病況的動物模型，故其治療藥開發(fā)困難，除上述膽堿能藥物外其他物質(zhì)即便在臨床上有少數(shù)有效例被確認，但并未得到作為醫(yī)藥品具有足夠?qū)嵱眯缘奈镔|(zhì)。
膀胱頸部、前列腺部尿道的平滑肌上分布很多腎上腺素能交感神經(jīng)，對給予α-受體阻斷劑酚芐明、鹽酸哌唑嗪等，通過降低尿道阻力改善排尿效率來治療神經(jīng)原性膀胱的治療可能性進行了研究，但是，作為臨床適用醫(yī)藥品幾乎沒有成功的。
因此，有必要開發(fā)作為神經(jīng)原性膀胱排尿障礙治療藥的具有新作用機制的實用治療藥。
發(fā)明的揭示在這樣的情況下，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)了坦洛新(tamsulosin)或其鹽對神經(jīng)原性膀胱患者的排尿障礙治療有效。
即，本發(fā)明涉及含坦洛新或其藥學(xué)上允許的鹽作為有效成分的神經(jīng)原性膀胱伴有的排尿障礙治療用醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明還涉及坦洛新或其藥學(xué)上允許的鹽在神經(jīng)原性膀胱伴有的排尿障礙治療用藥物制備上的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及神經(jīng)原性膀胱伴有排尿障礙的治療方法，包括對患者給予治療有效量的坦洛新或其藥學(xué)上允許的鹽。
坦洛新的化學(xué)名為(R)(-)-5-(2-[[2-(o-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺，以如下結(jié)構(gòu)式表示。該化合物與其藥學(xué)上允許的鹽一起在特開昭56-110665號公報上最先公開。 已知坦洛新或其藥學(xué)上允許的鹽具有腎上腺素能α1A受體阻斷作用，特別是其鹽酸鹽(鹽酸坦洛新)具有尿道及前列腺部α1受體阻斷作用，能降低尿道內(nèi)壓曲線的前列腺部壓力，改善前列腺肥大伴有的排尿障礙。
然而，卻沒有報告確認其對發(fā)病機制不同的神經(jīng)原性膀胱伴有的排尿障礙有效。于是，本發(fā)明者在臨床上首次確認了鹽酸坦洛新對神經(jīng)原性膀胱伴有的排尿障礙治療有效。
關(guān)于其他α受體阻斷劑，例如鹽酸哌唑嗪、鹽酸布那唑嗪、鹽酸莫西賽利、烏拉地爾，雖有若干對神經(jīng)原性膀胱的臨床使用報告，但作為神經(jīng)性膀胱伴有的排尿障礙治療藥，在日本和歐美并無確證臨床有效性的α受體阻斷劑。例如，關(guān)于鹽酸布那唑嗪，雖然日本進行了神經(jīng)原性膀胱伴有的排尿障礙的效應(yīng)追加申請，但未獲得承認，故已放棄(明日の新藥1998年/PharmaProjects)。
以下，對本發(fā)明作更詳細的說明。
按照特開昭56-110665號和特開昭62-114952號記載的制備方法或參照該制備方法，可容易地得到坦洛新或其藥學(xué)上允許的鹽。
坦洛新可與廣泛的無機和有機酸或堿形成藥學(xué)上允許的酸和堿加成鹽。這樣的鹽也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。例如，可列舉與鹽酸、硫酸、磷酸等無機酸的鹽，與富馬酸、蘋果酸、檸檬酸和琥珀酸等有機酸的鹽，與鈉、鉀等堿金屬的鹽，與鈣、鎂等堿土金屬的鹽等。本發(fā)明中最好的是鹽酸鹽。
本發(fā)明的藥劑可按照常規(guī)方法用適用于經(jīng)口或非經(jīng)口的有機或無機載體、賦形劑及其他添加劑配制成口服固體制劑、口服液體制劑或注射劑。較佳為患者自己容易服用，且保存和攜帶方便的口服固體制劑，具體為片劑、粉劑、顆粒劑、細粒劑、膠囊劑、丸劑等。
在這樣的固體制劑中，活性物質(zhì)與至少一種惰性稀釋劑如乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、鋁硅酸鎂等混合。按常規(guī)方法，組合物也可含有惰性稀釋劑外的添加劑，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素之類粘合劑，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、淀粉、滑石粉之類潤滑劑，纖維素乙醇酸鈣之類崩解劑，乳糖之類穩(wěn)定劑，谷氨酸和天冬氨酸之類加溶劑，吐溫80、三醋精之類增塑劑，氧化鈦、三氧化二鐵之類著色劑。片劑或丸劑必要時也可包覆蔗糖、明膠、瓊脂、果膠、酞酸羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等糖衣或胃溶性或腸溶性物質(zhì)的薄膜。
本發(fā)明中最好的是持續(xù)釋放的緩釋制劑。緩釋制劑可用公知的方法制成片劑、顆粒劑、細粒劑、膠囊劑。按常規(guī)方法將片劑、顆粒劑、細粒劑、膠囊劑包以油脂類、聚乙二醇脂肪酸酯、羥丙基纖維素等而制成緩釋制劑。
特別以特開昭62-9號中揭示的緩釋制劑為佳。即在活性化合物與占劑量單位重量比50％以上的劑量單位形成物質(zhì)的混合物中加入溶出抑制劑，將制粒形成的粒狀物充填膠囊，制成膠囊劑，或用通常的方法制成片劑，即各單位制劑。單位形成物質(zhì)以結(jié)晶纖維素為佳。溶出抑制劑可用水不溶性高分子物質(zhì)，如丙烯酸類聚合物、共聚物或纖維素衍生物，它們以水性懸浮液、水性乳劑、含水有機溶劑的溶液的形式使用為佳。例如，作為市售品的EudragitL30D-55(甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D)、Eudragit E30D(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物乳劑)、Aqua Coat ECD-30(乙基纖維素水性懸浮液)等，它們直接作為溶出抑制劑或必要時可用水稀釋后使用。
從給藥途徑、疾病癥狀、給藥對象的年齡、性別等考慮，根據(jù)各自的情況決定坦洛新或其藥學(xué)上允許的鹽的給藥量。對于鹽酸坦洛新而言，通常口服給藥時，每個成人有效成分約0.1-0.8mg/天，最好為0.2-0.4mg/天，一天一次，飯后口服。
本發(fā)明的藥劑單獨給藥時充分有效，但也可同時或隔一定時間與溴地斯的明、氯貝膽堿等膽堿能藥物和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物合用。更可與神經(jīng)原性膀胱的病因疾病治療藥合用。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性根據(jù)本發(fā)明，可提供在臨床范圍治療神經(jīng)原性膀胱所伴有的排尿障礙的實用、優(yōu)良的治療劑。
實施發(fā)明的最佳方法以下基于實施例和試驗例對本發(fā)明作更詳細的說明，但本發(fā)明并不限于這些實施例等。
實施例1將鹽酸坦洛新5g與結(jié)晶纖維素470g充分混合，在其中加入83.3gEudragit L30D-55(固體成分25g)中加水形成的混合物500g，用高速攪拌造粒機造粒，所得的顆粒是球狀的，粒徑0.1-1.5mm，大部分為0.2-1.0mm。
在所得的粒子中混合滑石粉和硬脂酸鎂，充填膠囊，得到膠囊劑(一個膠囊中含有鹽酸坦洛新0.2mg)。
實施例2-6按表1處方，與實施例1同樣地造粒，制成膠囊劑。
表1
實施例7將鹽酸坦洛新5g、結(jié)晶纖維素420g和硬脂酸鎂50g充分混合，在其中加入83.3g Eudragit L30D-55(固體成分25g)中加水形成的混合物500g，捏合后用離心流動造粒機造粒，所得的顆粒是球狀的，粒徑0.1-1.5mm，大部分為0.2-1.0mm。
在所得的顆粒中混合滑石粉和硬脂酸鎂，充填膠囊，得到膠囊劑(一個膠囊中含有鹽酸坦洛新0.2mg)。
實施例8-10按表2處方，與實施例7同樣地造粒，制成膠囊劑。表2
實施例11將氫化蓖麻油80g熔融，在其中分散鹽酸坦洛新10g和低置換度的羥丙基纖維素30g，用噴霧凝固法制成細粒。將所得的細粒物60g與結(jié)晶纖維素440g充分混合，在其中加水500g，用離心流動造粒機造粒。
在所得的粒子中，混合滑石粉和硬脂酸鎂，充填膠囊，得到膠囊劑。
試驗例1對神經(jīng)原性膀胱伴有排尿障礙患者的臨床試驗在以下條件下，對神經(jīng)原性膀胱伴有排尿障礙患者進行臨床試驗。
對象診斷為神經(jīng)原性膀胱伴有排尿障礙的患者60名(排除病因為外周性疾病的患者)。
治療藥劑與給藥方法含有鹽酸坦洛新0.2mg的膠囊或安慰劑膠囊，在4周內(nèi)早飯后口服2個膠囊，一天一次。
試驗期間(1)洗脫期對本病原給予治療劑的情況下，設(shè)立觀察期開始前7天以上的洗脫期。(2)觀察期觀察期為3天以上，確認自覺癥狀穩(wěn)定時進入治療期。(3)治療期治療期為4周(28天)。觀察項目與時間 *)自覺癥狀①白天排尿次數(shù)、②夜間排尿次數(shù)、③本人導(dǎo)尿次數(shù)、④排尿開始的推遲、⑤排尿時間的延長、⑥排尿時用力、⑦尿流不暢、⑧尿的來勢、⑨尿失禁次數(shù)。評價方法按如下流程表進行評價。
結(jié)果表3顯示用總計分的變化率(減少率)表示自覺癥狀(1)-(8)的改進，用最大尿流率、平均尿流率、殘尿量、殘尿率的變化量表示尿流測定、殘尿測定的改進。表3
根據(jù)上述結(jié)果，對自覺癥狀、體征分別改善的程度和整體改善的程度作明顯改善、中度改善、輕度改善、不變、惡化等評價。
從副作用、血壓、脈搏數(shù)的變化及臨床檢查值有無變化及其程度，判定大致安全度無問題、幾乎無問題、有些問題、有問題。
判定受試者的印象改善很大、改善、有些改善、無改善、有些惡化、惡化、非常惡化。
最后，考慮整體改善程度、大致安全度和受試者的印象，判定有用性非常有用、有用、有些用處、無用、不滿意。
關(guān)于大致安全度和受試者的印象，給予鹽酸坦洛新組和給予安慰劑組之間未見顯著差異。
結(jié)果見表4。表4
鹽酸坦洛新顯示對神經(jīng)原性膀胱伴有的排尿障礙患者的自覺癥狀和體征的改善及整體改善均有顯著改善。而且，還考慮大致安全度和受試者的印象，確認了鹽酸坦洛新作為神經(jīng)原性膀胱伴有的排尿障礙治療劑是有用的。
權(quán)利要求
1．神經(jīng)原性膀胱伴有的排尿障礙治療用醫(yī)藥組合物，所述組合物含有坦洛新或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
2．如權(quán)利要求1所述的神經(jīng)原性膀胱伴有的排尿障礙治療用醫(yī)藥組合物，所述組合物含有鹽酸坦洛新。
3．坦洛新或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備神經(jīng)原性膀胱伴有的排尿障礙治療劑上的應(yīng)用。
4．神經(jīng)原性膀胱伴有的排尿障礙的治療方法，包括對患者給予治療有效量的坦洛新或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
神經(jīng)原性膀胱伴有的排尿障礙治療劑,包含坦洛新(tamsulosin)或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
文檔編號A61K31/18GK1312711SQ99809577
公開日2001年9月12日 申請日期1999年6月23日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月26日
發(fā)明者吉長孝二 申請人:山之內(nèi)制藥株式會社