丙烯基頭孢茵素衍生物的制作方法

專利名稱：丙烯基頭孢茵素衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及通式Ⅰ的頭孢菌素衍生物 其中R是分子量不超過400的有機殘基，經由碳與相鄰的硫原子鍵合且由碳、氫和任選的氧、硫、氮和/或鹵原子組成；R1是氫、低級烷基或苯基；A是仲、叔或季氮原子，直接鍵合在丙烯基上且被分子量不超過400且由碳、氫和任選的氧、硫、氮和/或鹵原子組成的有機殘基取代，及其易于水解的酯、所述化合物的藥學上可接受的鹽和式Ⅰ化合物和它們的酯和鹽的水合物。
該式Ⅰ化合物可用于傳染病的治療，它們具有有效的和廣泛的抗菌活性；尤其是抗革蘭氏陽性生物，例如甲氧西林-敏感性(MSSA)和甲氧西林-耐受性(MRSA)葡萄球菌屬、腸球菌屬和肺炎球菌屬。
上述式Ⅰ化合物中，3位取代基可以是E-型 或Z-型 一般優選的是3位取代基是E-型的式Ⅰ化合物。
其中R1是低級烷基或苯基的式Ⅰ化合物中，R1連接在可以具有(R)或(S)構型的不對稱碳原子上(R)構型
(S)構型 一般，S-型是優選的。
一小類本發明化合物由通式Ⅱ化合物組成 其中R0是低級烷基或低級鏈烯基，這些基團任選地被一個或多個取代基R7取代，R7代表鹵素低級環烷基萘基任選被取代的苯基或雜環基任選被取代的酰基任選被醚化或酰化的羥基任選被酰化的氨基(低級烷基)氨基、(二低級烷基)氨基、低級環烷基氨基任選被酯化或酰胺化的羧基醚化的巰基、低級烷基亞磺酰基、苯基亞磺酰基低級烷基磺酰基、苯基磺酰基氰基脒基、(低級烷基)脒基、(二低級烷基)脒基、胍基、(低級烷基)胍基、(二低級烷基)胍基；或者R0是苯基、萘基或雜環基，這些基團任選地被一個或多個取代基R8取代，R8代表鹵素任選被取代的低級烷基、低級鏈烯基或低級環烷基任選被取代的苯基或雜環基任選被取代的酰基任選被醚化或酰化的羥基任選被酰化的氨基(低級烷基)氨基、(二低級烷基)氨基、低級環烷基氨基任選被酯化或酰胺化的羧基醚化的巰基、低級烷基亞磺酰基、苯基磺酰基任選被酰胺化的磺酰基低級烷基磺酰基、苯基磺酰基氰基；A0是通式Ⅲ的季氮殘基 其中R2、R3和R4可以是相同或不同的，各自是烷基、環烷基、鏈烯基烷基或飽和的雜環基；或者R2和R3與N原子一起代表飽和或部分不飽和的5至8元任選稠合的雜環，可以另外含有選自氧、硫和氮的雜原子，R4同上或者可以代表與由R2和R3代表的雜環連接的1-2-、1-3-或1-4-亞烷基或亞乙烯基橋；或者R2、R3和R4與N原子一起代表芳族5或6元任選稠合的雜環，可以另外含有選自氧、硫和氮的雜原子；或者A0是通式Ⅳ的仲或叔氮殘基 其中R5和R6可以是相同或不同的，各自是烷基、環烷基、鏈烯基烷基或雜環基，或者R5是氫；或者R5和R6與N原子一起代表飽和或部分不飽和或芳族5或6元任選稠合的雜環，可以另外含有選自氧、硫和氮的雜原子，其中，若R2、R3、R4、R5和/或R6代表烷基，則該基團任選地被氨基甲酰氧基或一個或多個取代基R7取代，R7具有上述含義；若R2、R3和R4以及R5和R6代表雜環基或一起形成如上所定義的雜環的一部分，則該雜環基/雜環任選地被一個或多個取代基R8取代，其中R8具有上述含義；及其易于水解的酯、所述化合物的藥學上可接受的鹽和式Ⅱ化合物和它們的酯和鹽的水合物。
各小類式Ⅱ化合物如下下列通式化合物 其中R0和R1是如上所定義的，R20、R30和R40可以是相同或不同的，各自是烷基(任選地被R7取代，同上面的R2、R3和R4)、環烷基、鏈烯基烷基或飽和雜環基(任選地被R8取代，同上面的R2、R3和R4)； 其中R0和R1是如上所定義的，Q1是飽和或部分不飽和的5至8元任選稠合的雜環，可以另外含有選自氧、硫和氮的雜原子(任選地被R8取代，同上面的R2和R3)，R41是烷基(任選地被R7取代，同上面的R4)、環烷基、鏈烯基烷基或飽和雜環基，或者可以代表與雜環連接的1-2-、1-3-或1-4-亞烷基或亞乙烯基橋；
其中R0和R1是如上所定義的，Q2是芳族5或6元任選稠合的雜環，可以另外含有選自氧、硫和氮的雜原子(任選地被R8取代，同上面的R2、R3和R4)； 其中R0和R1是如上所定義的，R50和R60可以是相同或不同的，各自是烷基(任選地被R7取代，同上面的R5和R6)、環烷基、鏈烯基烷基或飽和雜環基(任選地被R8取代，同上面的R5和R6)，或者R50是氫； 其中R0和R1是如上所定義的，Q3是飽和或部分不飽和或芳族5或6元任選稠合的雜環，可以另外含有選自氧、硫和氮的雜原子(任選地被R8取代，同上面的R2和R6)，及其易于水解的酯、所述化合物的藥學上可接受的鹽和式ⅡA-ⅡE化合物和它們的酯和鹽的水合物。
本文所用的術語“鹵素”或“鹵代”除非另有指定，指的是所有四種形式，也就是氯或氯代；溴或溴代；碘或碘代；氟或氟代。
本文所用的術語“烷基”和“低級烷基”指的是具有1至8個、優選為1至4個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基等。
術語“取代的低級烷基”指如上所定義的“低級烷基”部分被例如鹵素、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、羥基、低級烷氧基、氰基、羧基、氨基甲酰基等取代，例如羧甲基、氨基甲酰甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氯乙基、2-羥乙基、甲氧甲基、甲氨基甲基、二甲氨基乙基等。
本文所用的術語“低級烷氧基”指的是直鏈或支鏈烴氧基，其中“烷基”部分是如上所定義的低級烷基。實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基等。“烷基”部分可以如上所定義是被取代的。
本文所用的“鏈烯基”和“低級鏈烯基”指的是未取代或取代的烴鏈基團，具有2至8個、優選為2至4個碳原子，并且具有至少一個烯屬雙鍵，例如烯丙基、乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基。
“鏈烯基烷基”和“低級鏈烯基烷基”的表達方式用于表示所述基團的雙鍵不與第一個碳原子連接(例如乙烯基和1-丙烯基)，但是這些基團限于在2-、3-和其他位置上具有不飽和度的基團。不言而喻的是，“低級鏈烯基烷基”指的是含有至多8個(含8個)碳原子的基團，例如2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基。
術語“取代的低級鏈烯基”指如上所定義的低級鏈烯基部分、優選為乙烯基，同“取代的低級烷基”一樣被取代，但是優選地被氰基或羧基取代，該取代基可以被氨基、低級烷基氨基、(二低級烷基)氨基或天然α-氨基酸的氨基酰胺化，該氨基酸例如甘氨酸、丙氨酸或苯丙氨酸。
術語“環烷基”或“低級環烷基”指3-7元飽和碳環部分，例如環丙基、環丁基、環己基等。
術語“取代的低級環烷基”指如上所定義的低級環烷基部分被例如低級烷基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、羥基、低級烷氧基、氰基、羧基等取代，例如3-羥基環丁基、4-甲基環己基或3,4-二甲氧基環戊基。
單獨的“酰基”或與其他基團結合-例如在“酰氨基”中-優選地從羧酸衍生而來，因此例如為低級鏈烷酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、異丁酰基、新戊酰基；低級環烷酰基，如環丙基羰基；苯甲酰基。
術語“芳基”指通過消去一個氫原子從芳烴衍生而來的基團，可以是取代或未取代的。芳烴可以是單核的或多核的。芳基的實例包括苯基、萘基、蒽基、菲基等。芳基可以具有至少一個取代基，例如選自鹵素、羥基、氰基、羧基、硝基、氨基、二甲氨基、低級烷基、低級烷氧基、氨基甲酰基，因此例如甲苯基、二甲苯基、2,4,6-三甲苯基、枯烯基、2,4-二氟苯基、4-羧基苯基、4-硝基苯基、4-二甲氨基苯基、4-甲氧基苯基、2,4,5-三氯苯基和6-羧基-2-萘基。
本文所用的術語“低級烷基氨基”和“二低級烷基氨基”指的是一和二烷基氨基殘基，其中低級烷基是如上所定義的，例如甲氨基、2-乙氨基、N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基等。術語(低級烷基)脒基、(二低級烷基)脒基、(低級烷基)胍基、(二低級烷基)胍基按類似方式加以定義。
本文所用的“雜環基”或“雜環”指的是不飽和或飽和的、未取代或取代的4-、5-、6-或7-元雜環，含有至少一個選自氧、氮或硫的雜原子。雜環的實例包括但不限于例如下列基團氮雜環丁烷基、吡啶基、吡嗪基、哌啶基、嗎啉基、嘧啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噠嗪基、吡唑基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、呋喃基、1H-氮雜基、噻吩基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑烷基等。雜環的取代基例如包括任選羥基取代的低級烷基，如甲基、乙基、丙基、羥丙基等；低級烷氧基，如甲氧基、乙氧基等；鹵素，如氟、氯、溴等；鹵素取代的烷基，如三氟甲基、三氯乙基等；氨基、巰基、羥基、氨基甲酰基或羧基。進一步的取代基是氧代，例如2-氧代噁唑烷-3-基、1,1-二氧代四氫噻吩-3-基。取代的雜環的進一步實例是6-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基異噁唑-3-基、2-甲基吡啶基、3-羥基吡啶基、4-[4-(3-羥丙基)]吡啶基、1-甲基吡咯烷基、4-甲基嗎啉基和4-乙氧羰基-5-甲基噻唑基。
術語“雜環基”或“雜環”也可以指“稠合雜環”。上文所用“稠合雜環”的表達方式指這樣一個雜環體系，它例如與第二個碳環或雜環的5或6元飽和或不飽和環稠合，形成二環的飽和、部分不飽和或芳族環體系，含有至少1個選自氧、氮和硫的雜原子。稠合雜環的實例包括但不限于例如下列基團1-喹啉基、2-喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1-奎寧環基(1-氮鎓-雙環[2.2.2]辛-1-基)、3-羥基奎寧環基、脫氫奎寧環基、1,5-二氮雜雙環[3.3.0]辛基、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛基(4-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基)、4-氮雜-1-氮鎓-雙環[2.2.2]辛-1-基、1-氮雜-5-甲基-4,6-二氧雜雙環[3.3.1]壬基、2,3,4,6,7,8,9,10-八氫-嘧啶并[1,2-a]氮雜-1-基等。上式ⅡB和ⅡC中Q1和Q2下的雜環是四價的，也就是說上述雜環實例也適用于它們的四價形式，例如1-甲基吡咯烷-1-鎓(式ⅡB中)、吡啶-1-鎓(式ⅡC中)。
術語“取代的苯基”指被鹵素、任選被取代的低級烷基、任選被保護的羥基、氰基、羥基或氨基甲酰基一、二或三取代的苯基。
對于式Ⅰ化合物的易于水解的酯的理解是這樣的式Ⅰ化合物，其中的羧基(例如2-羧基)以易于水解的酯基形式存在。這樣的酯可以是常規類型，例如低級鏈烷酰氧基-烷基酯(如乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基和1-新戊酰氧基乙基酯)、低級烷氧羰基氧基烷基酯(如甲氧羰基氧基甲基、1-乙氧羰基氧基乙基和1-異丙氧羰基氧基乙基酯)、內酯(如2-苯并[c]呋喃酮基和硫代2-苯并[c]呋喃酮基酯)、低級烷氧基甲基酯(如甲氧基甲基酯)和低級鏈烷酰氨基甲基酯(如乙酰氨基甲基酯)。也可以使用其他酯(例如芐基和氰甲基酯)。酯的其他實例如下(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲基酯、2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯基酯、1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧基]乙基酯、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯、1-[[(環己氧基)羰基]氧基]乙基酯和3,3-二甲基-2-氧代丁基酯。將為本領域普通技術人員所領會的是，本發明化合物的易于水解的酯可以在化合物的游離羧基上形成。
可用于本發明的藥學上可接受的鹽包括從金屬衍生而來的堿加成鹽、從有機堿衍生而來的銨鹽或季銨鹽、或優選從無機或有機酸衍生而來的酸加成鹽。優選的金屬鹽的實例是從堿金屬衍生而來的那些，例如鈉。從有機堿衍生而來的季銨鹽的實例包括四甲銨、四乙銨等。這些從胺衍生而來的鹽包括與N-乙基哌啶、普魯卡因、二芐胺、N,N’-二芐基乙二胺、烷基胺或二烷基胺所形成的鹽，以及與氨基酸所形成的鹽，例如精氨酸或賴氨酸的鹽。尤其優選的是鹽酸鹽、氯化物、硫酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽和內鹽。
式Ⅰ化合物以及它們的鹽和易于水解的酯可以是水合的。水合作用可以在生產過程中進行，或者由于最初無水產物的吸濕性而可以是逐漸發生的。
術語“氨基保護基團”指的是常用于取代氨基的酸性質子的保護基團。這樣的基團的實例描述在Green,T.《有機合成中的保護基團》，第7章，John Wiley and Sons,Ⅰnc.(1981),pp.218-287，引用在此作為參考文獻。這些實例包括氨基甲酸酯，例如芴甲基、2,2,2-三氯乙基、2-鹵代乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、叔丁基、烯丙基、芐基。進一步的保護基團是3,5-二甲氧基芐基、對硝基芐基、二苯甲基、三苯甲基、芐基、甲酰基、乙酰基、苯乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基，和N-鄰苯二甲酰、N-三甲基硅烷基、N-苯磺酰、N-甲苯磺酰、N-對甲基芐基磺酰的環狀亞胺。優選的是BOC(叔丁氧羰基，別名(1,1-二甲基乙氧基)羰基)、芐氧羰基和烯丙氧羰基。
術語“羧酸保護基團”指的是常用于取代羧酸的酸性質子的保護基團。這樣的基團的實例描述在Green，T.《有機合成中的保護基團》，第5章，pp.152-192(John Wiley and Sons,Inc.1981)，引用在此作為參考文獻。優選地，這些實例包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、2,2,2-三氯乙基、2-鹵代乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、三苯甲基(三苯甲游基)、二苯甲基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、異丙基二甲基硅烷基。優選的是二苯甲基、叔丁基、對硝基芐基、對甲氧基芐基和烯丙基。
術語“羥基保護基團”指的是本領域常用的保護基團，例如三甲硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、二甲基苯基硅烷基、三苯甲基、低級鏈烷酰基、乙酰基、四氫吡喃基、芐基、對硝基芐基或叔丁氧羰基。
式Ⅱ和ⅡA-ⅡE中R7和R8的更具體的實施方式如下當R8是取代的低級烷基、低級鏈烯基或低級環烷基時，它被羥基、低級烷氧基、氰基、羧基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或1-3個鹵素取代。取代的低級鏈烯基優選為乙烯基，優選地被氰基或羧基取代，該取代基可以被氨基、低級烷基氨基、(二低級烷基)氨基或天然α-氨基酸的氨基酰胺化，氨基酸例如甘氨酸、丙氨酸或苯丙氨酸。
任選地存在于低級烷基、低級鏈烯基或低級環烷基R8上的羧基可以是酯化或酰胺化的，其方式與下列酯化和酰胺化的羧基R7或R8所述完全相同。優選地，R8是酯化或酰胺化的羧甲基，例如乙氧羰基甲基、羥乙基氨基甲酰甲基、羥基乙氧基乙基氨基甲酰甲基。
當R7或R8是取代的苯基時，其被1-3個鹵素、低級烷氧基、氰基、羥基或氨基甲酰基取代。
當R7或R8是任選被取代的雜環基時，其是飽和或不飽和的5至6元雜環，可以另外含有選自氧、硫和氮的雜原子，任選地被羥基、鹵素、低級烷氧基、羧基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、氰基或氧代取代。
當R7或R8是任選被取代的酰基時，它是低級鏈烷酰基、低級環烷酰基或苯甲酰基，任選地被1-3個鹵素、羥基、低級烷氧基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、氰基或苯基取代。
當R7或R8是醚化的羥基時，其是低級烷氧基、低級環烷氧基或苯氧基，各自任選地被1-3個鹵素、氨基、羥基、甲氧基、氨基甲酰氧基、羧基或氨基甲酰基取代。
當R7或R8是酰化的羥基時，其是低級鏈烷酰氧基、苯甲酰氧基、雜環基-羰基氧基或低級烷氧羰基氧基，各自任選地被氨基、(低級烷基)氨基、(二低級烷基)氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或1-3個鹵原子取代。
當R7或R8是酰化的氨基時，其是低級鏈烷酰氨基、低級環烷酰氨基、苯甲酰氨基、雜環基-羰基氨基或低級烷氧羰基氨基，各自任選地被氨基、(低級烷基)氨基、(二低級烷基)氨基、羥基、甲氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或1-3個鹵原子取代。
當R7或R8是酯化的羧基時，其是低級烷氧羰基、環烷氧羰基、苯氧羰基、苯基-低級烷氧羰基，各自任選地被氨基、(低級烷基)氨基、(二低級烷基)氨基、甲氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或1-3個鹵原子取代。
當R7或R8是酰胺化的羧基時，其是氨基甲酰基、低級烷基氨基甲酰基、(二低級烷基)氨基甲酰基或低級環烷基氨基甲酰基，各自任選地被氨基、(低級烷基)氨基、(二低級烷基)氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或1-3個鹵原子取代。
當R8是取代的低級烷基氨基甲酰基或低級環烷基氨基甲酰基時，它被羥基、低級烷氧基、羥基-低級烷氧基、脒基、(低級烷基)脒基、(二低級烷基)脒基、胍基、(低級烷基)胍基、(二低級烷基)胍基或雜環基取代。上述“脒基”在其1-、2-或3-位進行連接，“胍基”在其兩個可能的異構位置之一進行連接。
當R7或R8是醚化的巰基時，其是低級烷硫基、低級環烷硫基或苯硫基，各自任選地被氨基、(低級烷基)氨基、(二低級烷基)氨基、羥基、甲氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或1-3個鹵原子取代。
當R7或R8是酰胺化的磺酰時，其是低級烷基-氨基磺酰或低級環烷基-氨基磺酰，各自任選地被氨基、(低級烷基)氨基、(二低級烷基)氨基、羥基、甲氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或1-3個鹵原子取代。
式ⅡB、ⅡC和ⅡE中的環Q1、Q2和Q3可以是未取代的或者被一個或多個如上公開的取代基R8取代。
式Ⅰ、Ⅱ和ⅡA-ⅡE中R/R0的優選實施方式如下任選被取代的苯基，例如苯基、2,4,5-三氯苯基、3,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、4-羥甲基苯基或3,5-二甲基苯基；任選被取代的萘基，例如2-萘基、6-羧基-2-萘基；任選被取代的雜環基，例如2-苯并噁唑基、2-苯并噻唑基或4-吡啶基。
式、Ⅱ和ⅡA-ⅡE中A/A0的優選實施方式如下下式基團 其中R20、R30和R40是如上所定義的，例如A/A0是三甲銨或氨基甲酰甲基-二甲銨；或二甲基-(2-羥基烷基)銨、(2-羥基-1-羥甲基-乙基)二甲銨、雙-(2-羥乙基)甲基銨；或下式基團 其中Q1和R41是如上所定義的，例如A/A0是1-甲基吡咯烷-1-鎓或4-甲基嗎啉-4-鎓；4-氮雜-1-氮鎓-雙環[2.2.2]辛-1-基或1-氮鎓-雙環[2.2.2]辛-1-基；或下式基團 其中Q2是如上所定義的，例如A/A0是吡啶-1-鎓、2-甲基吡啶-1-鎓、4-氨基甲酰基吡啶-1-鎓或喹啉-1-鎓；下式基團 其中R50和R60是如上所定義的，例如A/A0是二甲氨基或甲基環丙氨基；下式基團 其中Q3是如上所定義的，例如A/A0是苯并咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、4-羥基哌啶-1-基。
優選的式Ⅰ化合物是(E)-(6R,7R)-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-7-[2-(5-乙氧羰基-4-甲基-噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-(2-甲基-吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-(2-甲基-吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-(3-羥基-吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-3-(3-喹啉-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-3-[3-(1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-三甲銨-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯尤其優選的式Ⅰ化合物是(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-7-[2-(2,4,5-三氯苯基硫基)乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-(3-羥基-吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-喹啉-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-(1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-[二甲基-(2-羥乙基)銨]丙烯基]-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-(4-氮雜-1-氮鎓-雙環[2.2.2]辛-1-基)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-[(3-羥丙基)二甲銨]丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-[(2-羥基-1-羥甲基乙基)二甲銨]丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-[3-[(2-羥基-1-羥甲基乙基)二甲銨]丙烯基]-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-[雙-(2-羥乙基)二甲銨]丙烯基]-7-[2-(3,5-二甲基苯基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-氨基甲酰甲基-二甲銨]丙烯基]-7-[2-(6-羧基萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-[3-(1-羧化甲基)-1,4-二氮鎓(diazonia)-雙環[2.2.2]辛-4-基)丙烯基]-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯本發明化合物作為抗生素是有用的，具有有效的和廣泛的抗菌活性；尤其是抗革蘭氏陽性生物，例如例如甲氧西林-敏感性(MSSA)和甲氧西林-耐受性(MRSA)葡萄球菌、腸球菌和肺炎球菌。
根據本發明的產物可用作藥物，例如以藥物制劑的形式，含有它們或它們的鹽與藥物有機或無機惰性載體的混合物，適合于胃腸外或經腸給藥，例如口服，載體例如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚亞烷基二醇、凡士林等。藥物制劑可以以固體形式存在，例如片劑、錠劑、栓劑、膠囊劑；或以液體形式存在，例如溶液、懸浮液或乳劑。它們可以經過滅菌處理和/或可以含有助劑，例如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、改變滲透壓的鹽、麻醉劑或緩沖劑。考慮它們胃腸外給藥以及經腸給藥。
根據藥理學活性化合物的性質，藥物制劑可以含有化合物，用于人和非人的哺乳動物傳染病的預防和治療，通常，每日劑量為約10mg至約4000mg，尤其是約100mg至約3000mg，將為本領域普通技術人員所領會的是，劑量也將取決于哺乳動物的年齡、身體條件和所預防或治療疾病的種類。每日劑量可以以單劑給藥，或者可以分為若干劑。平均單次劑量可以考慮50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg和2000mg。
對本發明的代表性化合物進行了試驗。在Mueller Hinton瓊脂中利用瓊脂稀釋法由對一定微生物譜的最小抑制濃度測定體外活性，接種物=104CFU/斑。
下表顯示某些代表性式Ⅰ化合物抗一系列病原微生物的最小抑制濃度(MIC；μg/ml)。
此外已經發現，式Ⅰ化合物與β-內酰胺酶抑制劑或碳青霉烯類的組合產生協同作用，進一步提高了抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌的抗菌活性。因此，化合物Ⅰ可以任選地與β-內酰胺酶抑制劑或碳青霉烯類聯合使用。
這樣一種組合的兩種組分比例可以從約1∶20至約20∶1不等。
例如，與碳青霉烯類抗生素-例如亞胺培南-或β-內酰胺酶抑制劑-例如(Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4,4,7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸(以下稱為“化合物X”)-的組合增強了化合物Ⅰ抗革蘭氏陽性細菌強耐藥性菌株的抗菌活性，例如金黃色葡萄球菌的甲氧西林-耐受性菌株。
下表中，亞胺培南和化合物X對代表性化合物Ⅰ抗金黃色葡萄球菌的甲氧西林-耐受性菌株(MRSA)的最小抑制濃度(MIC；μg/ml)的作用證實了這種協同作用。
*在Mueller-Hinton瓊脂上進行瓊脂稀釋法，接種物105CFU/斑根據本發明的式Ⅰ化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物或易于水解的酯可以按照本發明加以制備，方法是(a)將式Ⅴ化合物或其酯或鹽
其中A是如上所定義的，
Rg是氫或硅烷基保護基團；用通式Ⅵ羧酸或其反應性衍生物處理，R-S-CHR1-COOHⅥ其中R和R1是如上所定義的；或者(b)在一種堿的存在下，將通式Ⅶ化合物或其酯或鹽 其中R1和A是如上所定義的，Hal是鹵素，用式R-SH硫醇或其鹽處理；或者(c)將式Ⅷ化合物 其中R和R1是如上所定義的，Re是羧基保護基團，用氮親核試劑處理，生成基團A，其中A具有上述含義，并且分解羧基保護基團Re；或者(d)關于其中A是式NH-R6基團的式Ⅰ化合物的制備，將式Ⅷ化合物用通式Ⅸ的席夫堿處理，Z-CH=N-R6Ⅸ其中R6同上，Z是醛ZCHO的殘基，其中Z是烷基、芳基或雜環基，優選為苯基，對反應產物進行水解或醇解；或者(e)關于其中R和/或A可以含有游離氨基、羥基或羧基的式Ⅰ化合物的制備，裂解式X化合物或其鹽中的氨基、羥基和/或羧基保護基團，
其中R1是如上所定義的，Rh是氫或羧基保護基團，Rk同上面的R，Am同上面的A，其條件是滿足至少下列條件之一(ⅰ)Rh是羧酸保護基團；(ⅱ)Rk是R下所定義的殘基，具有被保護的氨基、被保護的羥基和/或被保護的羧基；(ⅲ)Am是A下所定義的殘基，具有被保護的氨基、被保護的羥基和/或被保護的羧基，或者(f)關于式Ⅰ化合物的易于水解的酯的制備，對式Ⅰ羧酸進行相應的酯化作用，或者(g)關于式Ⅰ化合物的鹽或水合物或所述鹽的水合物的制備，將式Ⅰ化合物轉化為鹽或水合物或所述鹽的水合物。
根據實施方式(a)的式Ⅴ化合物與式Ⅵ化合物或其反應性衍生物的反應可以按本身已知的方式進行。式Ⅴ化合物可以以在A與羧基之間所形成的中性內鹽的形式進行反應，或者任選地以有機或無機酸的一或二加成鹽的形式進行反應，例如雙-三氟乙酸鹽、一或二鹽酸鹽、一或二氫碘酸鹽，或者以有機胺的銨鹽形式進行反應，例如三烷基銨鹽。
不過，式Ⅴ化合物中的羧基和/或任選地存在于式Ⅵ化合物中的羧基(任選地存在于R中的羧基)可以在中間或就地被保護起來，例如通過酯化作用，形成易于裂解的酯，如硅烷基酯(例如三甲基硅烷基酯)、對甲氧基芐基酯或二苯甲基酯。
而且，任選地存在于式Ⅴ化合物基團A中的和/或任選地存在于式Ⅵ化合物R中的氨基也可以被保護起來，例如用酸可裂解的氨基保護基團(例如叔丁氧羰基或三苯甲基)、通過堿性水解(例如三氟乙酰基)、通過肼解(例如苯二甲酰亞氨基)或在Pd的存在下通過催化裂解(烯丙氧羰基)。優選的保護基團是叔丁氧羰基或烯丙氧羰基。另一種優選的保護基團是苯乙酰基，通過五氯化磷或酶學方法處理可以裂解之。
而且，任選地存在于式Ⅴ化合物基團A中的和/或任選地存在于式Ⅵ化合物R中的羥基也可以被保護起來，例如用本領域公知的羥基保護基團，如三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、二甲基苯基硅烷基、三苯甲基、低級鏈烷酰基、乙酰基、三氟乙酰基、四氫吡喃基、芐基、對硝基芐基或叔丁氧羰基。
化合物Ⅴ中的7-氨基被硅烷基保護基團就地保護起來，例如三甲基硅烷基。
在式Ⅴ的7-氨基化合物的內鹽或加成鹽的反應中，使化合物Ⅴ與式Ⅵ羧酸的反應性官能衍生物在一種惰性溶劑(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等)中反應。
按照另一種實施方式，式Ⅵ羧酸或其反應性官能衍生物例如可以與上述式Ⅴ化合物的酯反應，反應條件是在一種碳二亞胺的存在下，例如N,N’-二環己基碳二亞胺，在一種惰性溶劑中，例如乙酸乙酯、乙腈、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、苯、N,N’-二甲基甲酰胺或N,N’-二甲基乙酰胺，隨后可以裂解酯基。
式Ⅴ的7-氨基化合物與式Ⅵ羧酸或其反應性衍生物的反應可以適宜地在約-40℃與+60℃之間的溫度下進行，例如在室溫下。硅烷基保護基團在反應過程中分解。
本發明方法的實施方式(b)涉及在一種堿的存在下，例如三烷基胺如三甲胺、三乙胺，和碳酸氫鈉、DBU(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)，將式Ⅶ化合物用適當的式R-SH硫醇或其鹽處理，生成對應的硫醚。可能存在的羧基、氨基或羥基可以在中間被上述基團保護起來。
本發明方法的實施方式(c)涉及將式Ⅷ化合物用適當的生成基團A的氮親核試劑處理，例如式NR2R3R4的親核試劑，其中R2、R3和R4同上，例如吡啶、1-甲基吡咯烷或2,2-二甲氨基乙酰胺，或者式HNR5R6的氮親核試劑，其中R5和R6同上，例如吡咯烷或苯并咪唑(類似于EP 0528343所述程序)，反應條件是在一種惰性溶劑中，例如二氯甲烷，在約-40℃與+20℃之間的溫度下，優選為0℃。羧基保護基團Re優選為一種硅烷基保護基團，例如三甲基硅烷基，它在反應中分解(當Re是硅烷基時)，或者隨后分解，例如在使用對甲氧基芐基或二苯甲基時。
本發明方法的實施方式(d)涉及使式Ⅸ席夫堿與式Ⅷ化合物在一種惰性溶劑中反應，例如二氯甲烷或甲苯，式Ⅸ席夫堿是利用公知程序從氨基化合物H2NR6如環丙胺或2-氨基吡啶和醛ZCHO(其中Z是烷基、芳基或雜環基)如苯甲醛制備的。反應混合物水解后所釋放的醛組分通過公知程序加以分離，例如色譜法。
按照實施方式(a)-(d)進行反應后，可以如下按照本發明方法的實施方式(e)進行存在于式Ⅹ化合物中的被保護的氨基、羥基或羧基的去保護(除去)。
氨基保護基團的除去可能的氨基保護基團是用于肽化學的那些。其實例如上所述。
優選的氨基保護基團是叔丁氧羰基(t-BOC)、三苯甲游基、烯丙氧羰基和三甲基硅烷基。
氨基保護基團可以通過酸水解加以裂解(例如叔丁氧羰基或三苯甲游基)，例如含水甲酸，或者通過堿水解(例如三氟乙酰基)加以裂解。氯乙酰基通過用硫脲處理加以裂解。
烯丙氧羰基在鈀(O)催化的烯丙基轉移作用(transallylation)中裂解，反應在一種烯丙基清除劑的存在下進行，例如三甲基硅烷基二甲胺，如《四面體快報》33,477-480(1992)所述。三甲基硅烷基通過水解或醇解作用裂解，例如用異丙醇處理。
可用酸水解裂解的氨基保護基團優選地借助一種可被鹵化的低級鏈烷羧酸加以除去。特別是使用甲酸或三氟乙酸。反應在酸中或者在一種共溶劑的存在下進行，后者例如一種鹵代低級鏈烷，如二氯甲烷。酸水解一般在室溫下進行，不過也可以在稍高或稍低的溫度下進行(例如約-30℃至約+40℃范圍內的溫度下)。可在堿性條件下裂解的保護基團一般用稀苛性堿水溶液在0℃至30℃下水解。氯乙酰基保護基團可以用硫脲裂解，反應在酸性、中性或堿性介質中、在約0℃-30℃下進行。
羥基保護基團的除去可能的羥基保護基團是本領域公知的那些，例如用于保護存在于R和/或A中的羥基，通常使用三苯甲游基、低級鏈烷酰基(優選為乙酰基)、四氫吡喃基、對硝基芐基或三烷基硅烷基(優選為三甲基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基)。
這些保護基團例如用如下方法除去三苯甲游基在酸性溶劑中，如90％甲酸，在約0至50℃下，或三乙基硅烷，在三氟乙酸中，在約-20至25℃下；在鹽酸的有機溶液中，在約-50至25℃下；乙酰基用弱無機堿，如碳酸氫鈉，在乙醇/水中，在約0至50℃下；四氫吡喃基用弱有機酸，如對甲苯磺酸，在一種醇中，例如乙醇，在約0℃至混合物的沸點下；對硝基芐基用氫或一種氫供體，如環己烯或環己二烯，和一種催化劑，如Pd/C，在溶劑中，如醇、乙酸乙酯、乙酸、DMF等，或它們的混合物，在約0至50℃下；三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基例如用NH4F，在甲醇或乙醇中，或者用NBu4F，在四氫呋喃中，在0至20℃下。
羧基官能上的保護基團的除去羧酸保護基團是例如上述的那些，優選地包括酯的形式，它們能夠在溫和條件下易于轉化為游離羧基，酯的形式例如叔丁基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、二苯甲基、烯丙基或三甲基硅烷基等。
這些保護基團可以用如下方法除去二苯甲基 三氟乙酸，用茴香醚、苯酚、甲酚或三乙基硅烷，在約-40℃至室溫下；氫，用Pd/C，在一種醇中，例如乙醇，或者在四氫呋喃中；BF3-醚合物，在乙酸中，在約0至50℃下；叔丁基 甲酸或三氟乙酸，用或不用茴香醚、苯酚、甲酚或三乙基硅烷，和一種溶劑，例如二氯甲烷，在約-10℃至室溫下；對硝基芐基硫化鈉，在丙酮/水中，在約0℃至室溫下；或氫，用Pd/C，在一種醇中，例如乙醇，或者在四氫呋喃中；對甲氧基芐基甲酸，在約0至50℃下；或三氟乙酸和茴香醚、苯酚或三乙基硅烷，在約-40℃至室溫下；烯丙基鈀(O)催化的烯丙基轉移反應，在2-乙基己酸的鈉或鉀鹽的存在下，例如參見《有機化學雜志》1982,47,587；三甲基硅烷基用水或一種醇，例如甲醇或乙醇，或者它們的混合物，任選地在一種酸或堿的存在下，例如鹽酸或碳酸氫鈉，在0-20℃下。
為了按照本發明方法的實施方式(f)制備式Ⅰ羧酸的易于水解的酯，優選地使式Ⅰ羧酸與含有所需酯基的相應的鹵化物反應，優選為碘化物。該反應借助一種堿得以加速進行，例如堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽或有機胺，如三乙胺。酯化作用優選地在一種惰性有機溶劑中進行，例如二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、二甲基亞砜、或者尤其是二甲基甲酰胺。該反應優選地在約0-40℃范圍內的溫度下進行。
按照本發明方法的實施方式(g)制備式Ⅰ化合物的鹽和水合物或所述鹽的水合物，可以按本身已知的方式進行；例如，使式Ⅰ羧酸或其鹽與等量所需的堿反應，反應適宜在一種溶劑中進行，例如水或一種有機溶劑(例如乙醇、甲醇、丙酮等)。相應地，加入有機或無機酸進行成鹽反應。進行成鹽反應的溫度不是關鍵。成鹽反應一般在室溫下進行，不過它也可以在稍微高于或低于室溫的溫度下進行，例如在0℃至+50℃范圍內。
水合物的制備通常在該制備過程中或者由于最初無水產物的吸濕性而自動發生。關于水合物制備的控制條件，可以將完全或部分無水的式Ⅰ羧酸或其鹽暴露在潮濕氣氛下(例如在約+10℃至約+40℃下)。
獲得根據本發明的產物的方法例如下列反應方案(方案1)。
方案1給出了原料Ⅴ、Ⅶ和Ⅷ的制備和它們向根據本發明的式Ⅰ化合物的轉化。
化合物Ⅴ可以按照EP 0333154制備，使乙酰氧基化合物Ⅺ(EP0503453)轉化為碘化物Ⅻ，隨后按上述實施方式(c)類似方式用氮親核試劑NR2R3R4或HNR5R6處理，其中R2、R3、R4、R5和R6與氮原子一起具有上面給出的含義，R5優選為不是氫；或者當A代表基團NH-R6時(R5=H)，按上述實施方式(d)類似方式用相應的席夫堿處理。保護基團可以如上所述被裂解，所得產物可以分離成中性內鹽或無機或有機酸的加成鹽形式，酸例如氯化氫或三氟乙酸。
乙酰氧基化合物Ⅺ可以按已知方式制備。例如，它可以從7-硅烷基化-3-碘甲基-3-頭孢烯(cephem)-4-羧酸硅烷基酯(例如可從7-ACA得到)通過EP 0503453所述方法加以制備。
化合物Ⅶ可以是這樣制備的，將化合物Ⅴ或其鹽或酯(優選為三甲基硅烷基酯)用化合物Hal-CHR1-COBr(或Cl)(ⅩⅢ)處理，Hal是鹵原子，優選為氯或溴，R1是如上所定義的，反應例如在二氯甲烷中進行。產物Ⅶ在裂解任選的酯基后優選地分離到一氫溴酸鹽(或鹽酸鹽)的形式。
化合物Ⅷ可以是這樣制備的，使化合物Ⅺ按上述實施方式(a)的Ⅰ的制備的類似方式與式Ⅵ化合物或其反應性衍生物反應，隨后按上述從Ⅺ制備Ⅻ的程序的類似方式對所得化合物ⅩⅣ進行處理。化合物Ⅷ優選地按實施方式(c)或(d)的Ⅻ轉化為Ⅴ的類似方式就地轉化為化合物Ⅰ。
方案1 Ac=乙酰基；Re=羧基保護基團，例如硅烷基，如三甲基硅烷基；Rf=硅烷基保護基團，例如三甲基硅烷基；Rg=氫或硅烷基保護基團，例如三甲基硅烷基；Z=醛ZCHO的殘基，其中Z是烷基、芳基或雜環基，優選為苯基；Hal=鹵原子，優選為氯或溴；R、R1、A、R2、R3、R4、R5和R6是如上所定義的。
下列實施例闡述本發明。所有溫度都是攝氏度(℃)。
實施例1向101mg(0.6mmol)苯基硫基乙酸的1ml N,N-二甲基乙酰胺溶液中加入97mg(0.6mmol)1,1’-羰基二咪唑，反應混合物在20℃氫氣氛下攪拌0.5小時。向該黃色溶液中加入195mg(0.5mmol)(E)-(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽，繼續在20℃下攪拌2小時。將該棕色反應混合物加入到25ml劇烈攪拌著的二乙醚中，導致棕色沉淀生成。傾瀉溶劑，不溶性殘余物用25ml二乙醚再攪拌一次，然后過濾分離。將棕色固體溶于約10ml 20％含水乙腈，該溶液在MCI凝膠CHP20P(三菱化學公司)上經過色譜純化，用0-30％含水乙腈梯度洗脫。將含有產物的部分在真空中濃縮，冷凍干燥，得到135mg(58％)(E)-(6R,7R)-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯,為淺黃色固體。
IR(KBr)1766,1670,1650,1604cm-1MS(ISP)468.1(M+H-) 上面所用的原料按下列方法制備(a)在0℃下，歷經5分鐘向20.0g(E)-(6R,7R)-3-(3-碘-丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯的120ml二氯甲烷溶液中加入11.3ml(0.14mol)吡啶，反應混合物在0℃下攪拌22小時。然后加入160ml異丙醇，繼續攪拌1小時。該多相混合物在真空中蒸發，將深棕色殘余物懸浮在約100ml水中，在MCI凝膠上用色譜法純化，使用0-20％含水乙腈作為梯度洗脫劑。將含有產物的部分在真空中濃縮，其余物質用300ml丙酮攪拌，過濾分離不溶物，得到5.92g(47％)(E)-(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯，為米色固體。NMR(D2O): 3.71(AB-體系，J=15Hz,2H)；5.07(d,J=5Hz,1H)；5.16(m,2H+1H)；6.08(m,1H)；7.04(d,J=16Hz,1H)；8.03(t,(2H)；8.57(t,1H)；8.84(t,2H)ppm.MS(ISP):318.2(M+H+)(b)將1.59g(10mmol)該物質的10ml甲醇懸浮液在20℃下攪拌10分鐘。混合物冷卻至0℃，加入3ml 4N鹽酸的二乙醚溶液后，繼續在0℃下攪拌1小時。過濾分離不溶物，得到1.50g(77％)(E)-(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽，為米色固體。
IR(KBr):1782,1710,1632,1581cm-1MS(ISP):318.2(M-2HCl+H+)實施例2向88mg(0.2mmol)(E)-(6R,7R)-7-(2-溴乙酰氨基)-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰溴的0.4ml N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入37mg(0.22mmol)2-巰基苯并噻唑和22mg(0.22mmol)三乙胺。該棕色溶液在20℃下攪拌1小時，然后在攪拌下滴加到20ml二乙醚中，繼續攪拌一小時。過濾收集固體物質，按實施例1所述類似方式用MCI凝膠色譜法純化，得到38mg(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯，為淡黃色固體。
IR(KBr):1774,1646,1602,1546cm-1MS(ISP):525(M+H+)
上面所用的原料按下列方法制備(a)向317mg(1.0mmol)(E)-(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯的10ml二氯甲烷溶液中加入0.8ml(3.0mmol)N,O-雙-三甲基硅烷基-三氟乙酰胺，混合物在20℃下攪拌15分鐘。加入202mg(1.0mmol)溴乙酰溴后，繼續在20℃下攪拌1小時。將該多相混合物在攪拌下加入到含有0.1ml水的200ml二乙醚中。在20℃下攪拌1小時后，過濾分離微細固體，得到420mg(81％)(E)-(6R,7R)-7-(2-溴乙酰氨基)-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰溴，為淺棕色晶體。
IR(KBr):1749,1663,1646,1586cm-1MS(ISP):438.1/440.1(M-HBr+H+)實施例3-6按實施例2所述程序的類似方式處理(E)-(6R,7R)-7-(2-溴乙酰氨基)-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰溴，但是分別用5-乙氧羰基-2-巰基-4-甲基噻唑、2-巰基吡啶、2-巰基嘧啶或2,4,5-三氯苯硫酚代替2-巰基苯并噻唑，得到下列化合物，為淡黃色固體 實施例7-21按實施例1所述程序的類似方式進行操作，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(2-甲基吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽、(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(3-羥基吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽、(E)-(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-[3-[4-(3-羥丙基)吡啶-1-鎓-1-基]丙烯基]-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽、(E)-(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-(3-喹啉-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽和(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(1-甲基吡咯烷-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽分別用萘-2-基硫基乙酸和苯基硫基乙酸酰化，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-甲基嗎啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽、(E)-(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-(3-三甲銨-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽、(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽、(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(苯并咪唑-1-基氨基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鹽酸鹽和(E)-(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-(3-吡咯烷-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鹽酸鹽分別用萘-2-基硫基乙酸酰化，得到下列化合物，為淡黃色固體 上面所用的原料按下列方法制備(a)按實施例1(a,b)所述程序的類似方式處理(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯，但是用2-甲基吡啶、3-羥基吡啶、4-(3-羥丙基)吡啶、喹啉、1-甲基吡咯烷、4-甲基嗎啉、三甲胺、2-二甲氨基乙酰胺、苯并咪唑或吡咯烷代替吡啶，得到下列化合物，為米色結晶性固體 實施例22將2.49g(Z)-(6R,7R)-3-(3-乙酰氧基-丙烯基)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸、1.62g六甲基二硅氮烷與0.07g糖精在15ml二氯甲烷中的混合物在回流溫度下加熱2小時。所形成的澄清溶液冷卻至0℃，加入2.60g碘代三甲基硅烷。混合物在0℃下攪拌18小時。向所生成的(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸中加入2.0ml吡啶，繼續在0℃下攪拌8小時。將該多相混合物用20ml 2-丙醇處理，在0℃下攪拌1小時。加入8ml二乙醚后，繼續攪拌0.5小時，過濾分離不溶物。按實施例1所述類似方式對黃色固體進行MCI凝膠色譜，使用0-30％含水乙腈作為洗脫劑，冷凍干燥含有產物的部分后得到0.59g(E)-(6R,7R)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯，為淡黃色固體。
IR(KBr)1778,1654,1602,1521cm-1MS(ISP)518.1(M+H+) 上面所用的原料按下列方法制備
(a)向10.5g(48mmol)萘-2-基硫基乙酸的80ml N,N-二甲基乙酰胺溶液中加入7.8g(48mmol)1,1’-羰基二咪唑，反應混合物在20℃氬氣氛下攪拌0.5小時。向該黃色溶液中加入11.93g(0.5mmol)(Z與E)-(6R,7R)-3-(3-乙酰氧基-丙烯基)-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，繼續在20℃下攪拌3小時。該棕色溶液用乙酸乙酯(0.5l)稀釋，用1N鹽酸(0.2l)和水(5×0.1l)洗滌，經硫酸鈉干燥，在真空中蒸發。殘余物從乙酸乙酯中結晶，得到11.7g(58％)(Z)-(6R,7R)-3-(3-乙酰氧基-丙烯基)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，為淺棕色固體。
IR(KBr):1771,1731,1701,1643,1623,158S,1535cm-1MS(ISP)499.1(M+H+)實施例23-25按實施例1所述程序的類似方式進行操作，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-羥基哌啶-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸一氫碘酸鹽分別用萘-2-基硫基乙酸、苯并噻唑-2-基硫基乙酸和(3,5-二甲基苯基硫基)乙酸酰化，得到下列化合物，為淡黃色固體
上面所用的原料按下列方法制備(a)將2.0g 4-羥基哌啶、1.61g六甲基二硅氮烷與0.15g糖精的30ml乙腈溶液在80℃下加熱2小時，使氮氣通過反應儀器以排空所生成的氨氣。溶液冷卻至0℃，然后加入到冰冷卻的5.2g(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯的30ml二氯甲烷溶液中，該深色反應混合物在0℃下攪拌4小時。然后加入30ml異丙醇，繼續在20℃下攪拌1小時。多相混合物在0℃下保持15小時，過濾分離所生成的沉淀。將深棕色固體溶于50ml水，加入47％含水氫碘酸調節溶液的pH為2.5。過濾分離所生成的沉淀，用30ml水洗滌，干燥，得到0.4g(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-羥基哌啶-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰碘一氫碘酸鹽，為淺棕色固體。
MS(ISP):340.4(M-2HI+H+)IR(Nujol):1780,1690,1614 cm-1實施例26-32按實施例1所述程序的類似方式進行操作，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽、(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(2-甲基吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽和(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(1-甲基吡咯烷-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽用(3,5-二甲基苯基硫基)乙酸酰化，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽分別用(3,5-二甲基苯基硫基)乙酸、吡啶-4-基硫基乙酸、2-(聯苯-4-基硫基)乙酸和2-(4’-甲氧基聯苯-4-基硫基)乙酸酰化，得到下列化合物，為淡黃色固體
上面所用的原料按下列方法制備(a)歷經5分鐘向4.30g 4’-甲氧基聯苯-4-硫醇與3.34g 2-溴乙酸乙酯的10ml乙醇溶液中加入1.12g氫氧化鉀的20ml乙醇溶液。反應混合物在20℃下攪拌4小時，然后加入1.68g氫氧化鉀和3ml水，繼續在20℃下攪拌15小時。將混合物倒在150ml冰/水上，加入3N鹽酸設置混合物的pH為2。過濾收集沉淀，用水洗滌，干燥，得到4.21g 2-(4’-甲氧基聯苯-4-基硫基)乙酸，為白色晶體。NMR(DMSO-d6):3.79(s,3H)；3.81(s,2H)；7.01(d,2H)；7.39(d,2H)；7.56(d,2H)；7.60(d,2H)ppm.
實施例33-43按實施例1所述程序的類似方式進行操作，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基)二甲銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽和(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(1-氮鎓-雙環[2.2.2]辛-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽用萘-2-基硫基乙酸酰化，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-氨基甲酰基吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽用(3,5-二甲基苯基硫基)乙酸和(3,4-二甲基苯基硫基)乙酸酰化，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(1,4-二甲基哌嗪-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯二鹽酸鹽分別用萘-2-基硫基乙酸、苯并噻唑-2-基硫基乙酸和(3,4-二甲基苯基硫基)乙酸酰化，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[(2-羥乙基)二甲銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽分別用萘-2-基硫基乙酸、苯并噻唑-2-基硫基乙酸、(3,4-二甲基苯基硫基)乙酸和(3,5-二甲基苯基硫基)乙酸酰化，得到下列化合物，為淡黃色固體 上面所用的原料按下列方法制備(a)按實施例1(a,b)所述程序的類似方式處理(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯，但是分別用1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷、1,4-二甲基哌嗪代替吡啶，或者按實施例23-25(a)所述程序的類似方式進行處理，但是分別用三甲基硅烷基化的4-氨基甲酰基吡啶、2,2-二甲基-3-二甲氨基-1-丙醇或2-二甲氨基乙醇代替三甲基硅烷基化的4-羥基哌啶，得到下列化合物，為米色結晶性固體
實施例44-55按實施例1所述程序的類似方式進行操作，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-甲基嗎啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽分別用(3,5-二甲基苯基硫基)乙酸、苯并噻唑-2-基硫基乙酸、(1H-吲哚-4-基硫基)乙酸、[4-(1,1-二甲基乙基)苯基硫基]乙酸、(4-三氟甲基苯基硫基)乙酸、(2-三氟甲基苯基硫基)乙酸、(3,4-二甲基苯基硫基)乙酸、苯甲基硫基乙酸、1,1-二甲基乙基硫基乙酸、環己基硫基乙酸、丁基硫基乙酸和(聯苯-4-基硫基)乙酸酰化，得到下列化合物，為淡黃色固體 實施例56-81按實施例1所述程序的類似方式進行操作，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[(1R,2S)-與(1S,2S)-2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-1-鎓-1-基]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽和(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-氮雜-1-氮鎓-雙環[2.2.2]辛-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯二氫碘酸鹽分別用萘-2-基硫基乙酸、苯并噻唑-2-基硫基乙酸和(3,5-二甲基苯基硫基)乙酸酰化，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[(3-羥丙基)二甲銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽、(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮雜-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽和(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[(2-羥基-1-羥甲基乙基)二甲銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽分別用萘-2-基硫基乙酸和苯并噻唑-2-基硫基乙酸酰化，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[(雙-2-羥乙基)甲基銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽、(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(順式-與反式-4-羥基-1-甲基哌啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽和(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-氨基甲酰甲基-吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽分別用萘-2-基硫基乙酸和(3,5-二甲基苯基硫基)乙酸酰化，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(羧甲基-二甲銨)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽、(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-二甲氨基吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽、(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-羧甲基硫基吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽、(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-甲基吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽和(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[[(S)-1-羧基-2-苯乙基]二甲銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽分別用萘-2-基硫基乙酸酰化，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[4-[N-(2-羥乙基)氨基甲酰甲基]吡啶-1-鎓-1-基]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽用(3,5-二甲基苯基硫基)乙酸酰化，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[4-[N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]氨基甲酰甲基]吡啶-1-鎓-1-基]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽用苯并噻唑-2-基硫基乙酸酰化，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽用((Z)-2-氰基乙烯基硫基)乙酸酰化，得到下列化合物，為淡黃色固體 上面所用的原料按下列方法制備(a)在0℃下，歷經5分鐘向30.6g(0.06mol)(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯的0.22 l二氯甲烷溶液中加入16.8g(0.15mol)1,4-重氮雙環[2.2.2]辛烷的0.15l乙腈溶液。深色反應混合物在0℃下攪拌4小時，然后，歷經3分鐘加入0.15l 2-丙醇，生成沉淀。繼續攪拌0.5小時后，濾出沉淀物，用0.1l 2-丙醇洗滌，干燥。關于純化，將該物質溶于0.5l水，加入47％含水氫碘酸調溶液的pH為2.5。在20℃下攪拌15分鐘后，濾出棕色沉淀，澄清溶液在真空中濃縮至體積為0.25l。加入1.8l2-丙醇后，生成沉淀，過濾分離之。將粗產物再次溶于0.4l水，除去不溶物，溶液濃縮至體積為0.25l，然后加入1.5l 2-丙醇，有產物沉淀出來，得到20.4g(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-氮雜-1-氮鎓-雙環[2.2.2]辛-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二氫碘酸鹽，為淡黃色固體。
MS(ISP):332.2(m-2HI+H+)IR(Nujol):1781,1709,1631,1579 cm-1(b)按實施例56-81(a)所述程序的類似方式進行操作，使(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯分別與2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮雜、4-二甲氨基吡啶和4-甲基吡啶反應，按實施例23(a)所述程序的類似方式進行操作，分別與三甲基硅烷基化的(S)-2-羥甲基-1-甲基吡咯烷、3-二甲氨基-1-丙醇、2-二甲氨基-1,3-丙二醇、(雙-2-羥乙基)甲胺、4-羥基-1-甲基哌啶、二甲氨基乙酸、吡啶-4-基硫基乙酸、2-吡啶-4-基乙酰胺、
N-(2-羥乙基)-2-吡啶-4-基乙酰胺和N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-2-吡啶-4-基乙酰胺反應，得到下列化合物，為淺棕色固體 實施例82按實施例2所述程序的類似方式進行操作，使(E)-(6R,7R)-7-(2-溴乙酰氨基)-8-氧代-3-(3-喹啉-1-鎓-1-基丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰溴與2,4,5-三氯苯硫醇反應，得到(E)-(6R,7R)-7-[2-(2,4,5-三氯苯基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-喹啉-1-鎓-1-基丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯，為淡黃色固體。
m(Nujol):1765,1670,1650,1604 cm-1MS(ISP): 620.0(M+H+(79Br))上面所用的原料按下列方法制備(a)按實施例2(a)所述程序的類似方式進行操作，使(E)-(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-(3-喹啉-1-鎓-1-基丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽與溴乙酰溴反應，得到(E)-(6R,7R)-7-(2-溴乙酰氨基)-8-氧代-3-(3-喹啉-1-鎓-1-基丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰溴，為淺棕色固體。
MS(ISP):488.2(M+H+(79Br))實施例83-102按實施例2所述程序的類似方式進行操作，使(E)-(6R,7R)-7-(2-溴乙酰氨基)-3-[3-(4-甲基嗎啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰溴分別與苯并噁唑-2-硫醇、2,4,5-三氯苯硫醇、2-甲氧基苯硫醇、3,5-二甲氧基苯硫醇、3-巰基苯甲酸、4-巰基苯甲酸、(2-巰基苯基)甲醇、3,4-二甲氧基苯硫醇、2-苯氧基苯硫醇、4-乙酰氨基苯硫醇、4-(4-氯苯氧基)苯硫醇、6-巰基萘-2-羧酸和7-巰基-4-甲基苯并吡喃-2-酮反應，使(E)-(6R,7R)-7-(2-溴乙酰氨基)-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰溴分別與苯并噁唑-2-硫醇、苯并噻唑-2-硫醇、2,4,5-三氯苯硫酚、6-巰基萘-2-羧酸、7-巰基-4-甲基苯并吡喃-2-酮和
rac-5-(4-巰基苯基)哌啶-2-酮反應，得到下列化合物，為淡黃色固體 上面所用的原料按下列方法制備(a)按實施例2(a)所述程序的類似方式進行操作，使(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-甲基嗎啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽和(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽與溴乙酰溴反應，分別得到(E)-(6R,7R)-7-(2-溴乙酰氨基)-3-[3-(4-甲基嗎啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰溴MS(ISP):460.1(M-HBr+H+(79Br))，和(E)-(6R,7R)-7-(2-溴乙酰氨基)-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰溴MS(ISP):461.1(M-HBr+H+(79Br))為淺棕色固體。
實施例103-104按實施例2所述程序的類似方式進行操作，但是用等摩爾量4-甲基嗎啉代替三乙胺，使(E)-(6R,7R)-7-(2-溴-與碘-乙酰氨基)-3-[3-(4-氨基甲酰甲基-1,4-二氮鎓-雙環[2.2.2]辛-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯分別與苯并噻唑-2-硫醇和3,5-二甲基苯硫酚反應。在MCI凝膠CHP20P色譜純化過程中，首先用0.5％氯化鈉水溶液進行洗脫，然后用0-30％含水乙腈進行梯度洗脫。將含有產物的部分在真空中濃縮，冷凍干燥，所得無定形產物用乙酸乙酯研制，得到下列產物，為淺黃色固體(E)-(6R,7R)-3-[3-(4-氨基甲酰甲基-1,4-二氮鎓-雙環[2.2.2]辛-4-基)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯氯化物，MS(ISP):608.3(M-Cl-)+(E)-(6R,7R)-3-[3-(4-氨基甲酰甲基-1,4-二氮鎓-雙環[2.2.2]辛-4-基)丙烯基]-7-[2-(3,5-二甲基苯基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯氯化物。
MS(ISP):586.3(M-Cl-)+上面所用的原料按下列方法制備(a)向冰冷卻的1.12g 1,4-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷的10ml N,N-二甲基乙酰胺溶液中加入1.85g 2-碘乙酰胺。溶液在20℃下攪拌3小時，然后分批加入0.15l乙酸乙酯。混合物攪拌1小時后，過濾分離晶體，用0.1l乙酸乙酯充分洗滌，干燥，得到2.9g 4-氨基甲酰甲基-1-氮雜-4-氮鎓-雙環[2.2.2]辛烷碘化物，為白色晶體。
NMR(DMSO-d6):3.06(寬t,6H)；3.51(寬t,6H)；3.97(s,2H)；7.70(寬s,1H)；7.90(寬s,1H)ppm.
(b)按實施例23-25(a)所述程序的類似方式進行操作，將4-氨基甲酰甲基-1-氮雜-4-氮鎓-雙環[2.2.2]辛烷碘化物用六甲基二硅氮烷在乙腈中硅烷化，然后與(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯反應，得到(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-氨基甲酰甲基-1,4-二氮鎓-雙環[2.2.2]辛-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯碘化物一氫碘酸鹽，為淺黃色固體。
IR(Nujol):1811,1688,1640,1598 cm-1MS(ISP): 408.4(M-HI-I+)+(c)向0.66g(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-氨基甲酰甲基-1,4-二氮鎓-雙環[2.2.2]辛-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-酰基碘一氫碘酸鹽的8ml二氯甲烷/乙腈(1∶1)懸浮液中加入1.3ml N,O-雙-(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，混合物在20℃下攪拌1小時。反應混合物冷卻至0℃后，加入0.35ml溴乙酰溴，繼續攪拌30分鐘。將該溶液滴加到含有0.1ml水的0.15l二乙醚中。混合物在20℃下攪拌0.5小時，隨后過濾分離沉淀，用30ml二乙醚洗滌，干燥。將棕色固體懸浮在10ml水中。加入2NNaOH調pH為2.5后，加入0.15l 2-丙醇，混合物在20℃下攪拌0.5小時。濾出沉淀，用30ml二乙醚洗滌，干燥，得到0.48g(E)-(6R,7R)-7-(2-溴-與碘-乙酰氨基)-3-[3-(4-氨基甲酰甲基-1,4-二氮鎓-雙環[2.2.2]辛-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯的混合物，為淺棕色粉末。
MS(ISP):528.4(M+H+(79Br-產物)),576.2(M+H+(I-產物))實施例105按實施例1所述程序的類似方式進行操作，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-8-氧代-8-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽用(E)-[2,5-二氯-4-(2-叔丁氧羰基乙烯基)苯基硫基]乙酸酰化，粗反應混合物在MCI凝膠CHP20P上進行色譜純化，用0-50％含水乙腈進行梯度洗脫，得到(6R,7R)-3-[3-((E)-氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-7-[(E)-2-[2,5-二氯-4-(2-叔丁氧羰基乙烯基)苯基硫基]乙酰氨基]-8-氧代-8-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯，為淡黃色固體。將0.25g該物質的4ml二氯甲烷/0.5ml茴香醚/2ml三氟乙酸溶液在20℃下攪拌2小時。在真空中蒸發溶液，油性殘余物用50ml二乙醚研制，得到0.24g(6R,7R)-3-[(E)-3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-7-[(E)-2-[4-(2-羧基乙烯基)-2,5-二氯苯基硫基]乙酰氨基]-8-氧代-8-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸單三氟乙酸酯，為淡黃色固體。
IR(Nujol):1776,1695,1632,1575,1544 cm-1MS(ISP): 629.2(M-CF3COOH+H-(35Cl))實施例106-108按實施例105所述程序的類似方式進行操作，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-甲基嗎啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽、(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[(雙-2-羥乙基)甲基銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽和(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-氮雜-1-氮鎓-雙環[2.2.2]辛-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯二氫碘酸鹽用(E)-2-[2,5-二氯-4-(2-叔丁氧羰基乙烯基)苯基硫基]乙酸酰化，裂解叔丁基酯后分別得到(6R,7R)-7-[(E)-2-[4-(2-羧基乙烯基)-2,5-二氯苯基硫基]乙酰氨基]-3-[(E)-3-(4-甲基嗎啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸單三氟乙酸酯，IR(Nujol):1772,1664,1632,1577 cm-1MS(ISP):628.2(M-CF3COOH+H+(35Cl))(6R,7R)-3-[(E)-3-[(雙-2-羥乙基)甲基銨]丙烯基]-7-[(E)-2-[4-(2-羧基乙烯基)-2,5-二氯苯基硫基]乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸單三氟乙酸酯，m(Nujol):1773,1670,1630,1577 cm-1MS(ISP): 646.2(M-CF3COOH+H-(35Cl))和(6R,7R)-3-[(E)-3-(4-氮雜-1-氮鎓-雙環[2.2.2]辛-1-基)丙烯基]-7-[(E)-2-[4-(2-羧基乙烯基)-2,5-二氯苯基硫基]乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二-三氟乙酸酯，IR(Nujol):1773,1670,1630,1577 cm-1MS(ISP):639.2(M-2CF3COOH+H+(35Cl))為淡黃色固體。
實施例109按實施例105所述程序的類似方式進行操作，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-甲基嗎啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽用(E)-2-[4-[2-(叔丁氧羰基甲基-氨基甲酰基)乙烯基]-2,5-二氯苯基硫基]乙酸酰化，裂解叔丁基酯后得到(6R,7R)-7-[2-[4-[2-(E)-2-(羧甲基-氨基甲酰基)乙烯基]-2,5-二氯苯基硫基]乙酰氨基]-3-[(E)-3-(4-甲基嗎啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸酯，為淡黃色固體。
IR(Nujol):1772,1721,1658,1630 cm-1MS(ISP):685.2(M-CF3COOH+H+；35Cl)，實施例110按實施例105所述程序的類似方式進行操作，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽用(E)-2-[4-(2-叔丁氧羰基乙烯基)苯基硫基]乙酸酰化，裂解叔丁基酯后得到(6R,7R)-3-[(E)-3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-7-[(E)-2-[4-(2-羧基乙烯基)苯基硫基]乙酰氨基]-8-氧代-8-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸單三氟乙酸酯，為淡黃色固體。
IR(Nujol):1779,1694,1634,1592 cm-1MS(ISP):561.3(M-CF3COOH+H+)
上面所用的原料按下列方法制備(a)將2.24g(4-甲酰基苯基硫基)乙酸乙酯與4.72g(三苯基亞正膦基)乙酸叔丁酯的50ml二氯甲烷溶液在20℃下保持15小時。在真空中蒸發溶劑，殘余的油經過硅膠色譜，用二氯甲烷/己烷(1∶1)洗脫，得到2.53g(E)-2-[4-(2-叔丁氧羰基乙烯基)苯基硫基]乙酸乙酯，為無色的油。
(b)向該物質的20ml四氫呋喃溶液中加入8ml 2N含水氫氧化鈉，混合物在20℃下攪拌2小時。澄清溶液用20ml乙酸乙酯稀釋，然后用30ml水萃取。含水層用冰冷卻，加入3N HCl酸化至pH 2.8，混合物用60ml乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉干燥，在真空中蒸發，殘余物從乙酸乙酯/己烷中結晶，得到1.78g(E)-2-[4-(2-叔丁氧羰基乙烯基)苯基硫基]乙酸，為白色晶體。
NMR(DMSO-d6):1.48(s,9H)；3.89(s,2H)；6.50(d,1H)；7.31(d,2H)；7.53(d,1H)；7.64(d,2H)ppm實施例111-113按實施例105所述程序的類似方式進行操作，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-叔丁氧羰基甲基)-1,4-二氮鎓-雙環[2.2.2]辛-1-基]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯碘化物一氫碘酸鹽分別用萘-2-基硫基乙酸、苯并噻唑-2-基硫基乙酸和(3,5-二甲基苯基硫基)乙酸酰化，裂解叔丁基酯后，得到下列化合物，為淡黃色固體 上面所用的原料按下列方法制備(a)向冰冷卻的5.61g 1,4-二氮雜-雙環[2.2.2]辛烷的50mlN,N-二甲基乙酰胺溶液中加入7.33ml 2-溴乙酸叔丁酯。溶液在20℃下攪拌4小時，然后加入0.5l乙酸乙酯和0.3l二乙醚。過濾分離所生成的沉淀，用0.5l乙酸乙酯充分洗滌，干燥，得到14.7g1-叔丁氧羰基甲基-4-氮雜-1-氮鎓-雙環[2.2.2]辛烷溴化物，為白色晶體。
NMR(DMSO-d6):1.48(s,9H)；3.07(寬t,6H)；3.48(寬t,6H)；4.28(s,2H)ppm(b)按實施例23-25(a)所述程序的類似方式進行操作，將1-叔丁氧羰基甲基-4-氮雜-1-氮鎓-雙環[2.2.2]辛烷溴化物用六甲基二硅氮烷在乙腈中硅烷化，隨后與(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯反應，得到(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-叔丁氧羰基甲基)-1,4-二氮鎓-雙環[2.2.2]辛-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯碘化物一氫碘酸鹽，為淺黃色固體。
IR(Nujol):1743,1611 cm-1實施例114-117按實施例1所述程序的類似方式進行操作，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[4-(4-嗎啉-4-基丁基)嗎啉-4-鎓-4-基]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯二氫碘酸鹽和(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[二甲基-(4-二甲氨基丁基)銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯二氫碘酸鹽分別用萘-2-基硫基乙酸和苯并噻唑-2-基硫基乙酸酰化，得到下列化合物，為淡黃色固體
上面所用的原料按下列方法制備(a)按實施例56-81(a)所述程序的類似方式進行操作，使(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯分別與4,4’-丁烷-1,4-二基雙嗎啉和N,N,N’,N’-四甲基-1,4-丁二胺反應，得到(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[4-(4-嗎啉-4-基丁基)嗎啉-4-鎓-4-基]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯二氫碘酸鹽IR(Nujol):1781,1593,1520 cm-1MS(ISP):467.4(M-2HI+H+)和(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[二甲基-(4-二甲氨基丁基)銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯二氫碘酸鹽IR(Nujol):1782,1596,1520 cm-1MS(ISP):383.4(M-2HI+H+)為淺棕色固體。
實施例118按實施例1所述程序的類似方式進行操作，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[3-(3-叔丁氧羰基氨基乙酰氧基丙基)二甲銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽用萘-2-基硫基乙酸酰化，得到(E)-(6R,7R)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-3-[3-[3-(3-叔丁氧羰基氨基乙酰氧基丙基)二甲銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。將40mg該物質的0.5ml三氟乙酸溶液在0℃下攪拌20分鐘。在真空中蒸發溶劑，將殘余物在0℃下用10ml 0.4N鹽酸的二乙醚溶液研制1小時。過濾分離白色固體，用20ml二乙醚洗滌，干燥，得到34mg(E)-(6R,7R)-3-[3-[(3-氨基乙酰氧基丙基)二甲銨]丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽，為白色固體。
MS(ISP): 599.1(M-2HCl+H+)上面所用的原料按下列方法制備(a)向冰冷卻的6.2g 3-二甲氨基-1-丙醇、10.5g N-(叔丁氧羰基)甘氨酸與1.8g 4-二甲氨基吡啶的0.2 l二氯甲烷溶液中加入13.8g N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺一鹽酸鹽，反應混合物在0℃下攪拌4小時。在真空中蒸發溶劑，殘余的油經過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯/丙酮/三乙胺(5∶5∶1)洗脫，蒸發溶劑后得到13.7g叔丁氧羰基氨基乙酸3-二甲氨基丙基酯，為無色的油。
NMR(CDCl3):1.45(s,9H)；1.82(m,2H)；2.22(s,6H)；2.34(t,2H)；3.90(d,2H)；4.20(t,2H)；5.30(寬t,1H)ppm(b)按實施例23-25(a)所述程序的類似方式，將叔丁氧羰基氨基乙酸3-二甲氨基丙基酯用六甲基二硅氮烷和糖精在乙腈中處理，使所得溶液與(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯在二氯甲烷中反應，加入2-丙醇使產物沉淀出來。5g粗反應產物的20ml水溶液顯示pH 6.2。加入50ml 2-丙醇后，濾出所生成的微細沉淀。澄清溶液在真空中濃縮至體積為20ml，然后在攪拌下用300ml 2-丙醇處理。過濾分離沉淀，干燥，得到1.0g(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[3-(3-叔丁氧羰基氨基乙酰氧基丙基)二甲銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽，為淺棕色固體。
IR(Nujol):1755,1697,1598 cm-1MS(ISP):499.4(M-2HI+H+)實施例119-122按實施例118所述程序的類似方式進行操作，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[(3-叔丁氧羰基氨基丙基)二甲銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽分別用萘-2-基硫基乙酸和苯并噻唑-2-基硫基乙酸酰化，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[[(3-叔丁氧羰基甲氨基)丙基]二甲銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽和(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[4-(3-叔丁氧羰基氨基丙基-氨基甲酰基)吡啶-1-鎓-1-基]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽用苯并噻唑-2-基硫基乙酸酰化。將所得產物用三氟乙酸和0.4N鹽酸的二乙醚溶液處理，得到下列化合物，為白色固體
上面所用的原料按下列方法制備(a)按實施例23-25(a)所述程序的類似方式，將N,N-二甲基-1,3-丙二胺、N,N,N’-三甲基-1,3-丙二胺和4-(3-叔丁氧羰基氨基丙基-氨基甲酰基)吡啶用六甲基二硅氮烷和糖精在乙腈中處理，使所得溶液各自與(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯在二氯甲烷中反應，加入2-丙醇使各產物沉淀出來。按實施例118(a)所述程序的類似方式，在pH為5至7下加入2-丙醇，使粗反應產物從水溶液中沉淀出來，加以純化，分別得到(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[(3-叔丁氧羰基氨基丙基)二甲銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽，MS(ISP):441.4(M-HI+H+)(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[[(3-叔丁氧羰基甲氨基)丙基]二甲銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽，MS(ISP):455.3(M-HI+H+)和(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[4-(3-叔丁氧羰基氨基丙基-氨基甲酰基)吡啶-1-鎓-1-基]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽，MS(ISP):518.5(M-HI+H+)為淺棕色固體。
(b)向10.2g N,N-二甲基-1,3-丙二胺的200ml 66％含水二噁烷溶液中加入24.1g二碳酸雙-(1,1-二甲基乙基)酯和50ml 2N氫氧化鈉水溶液。混合物在20℃下攪拌1小時，然后使澄清溶液在300ml乙酸乙酯與200ml飽和氯化鈉溶液之間分布。有機層經硫酸鈉干燥，在真空中蒸發，得到12.4g粗的N,N-二甲氨基-N’-叔丁氧羰基-1,3-丙二胺，為無色的油。
NMR(DMSO-d6):1.37(s,9H)；1.48(m,2H)；2.09(s,6H)；2.16(t,2H)；2.91(m,2H)；6.77(寬t,1H)ppm(c)按上述程序的類似方式處理N,N,N’-三甲基-1,3-丙二胺和N-(3-氨基丙基)吡啶-4-甲酰胺，得到N’-叔丁氧羰基-N,N,N’-三甲基-1,3-丙二胺，為無色的油，和N-[3-叔丁氧羰基氨基丙基]吡啶-4-甲酰胺，為白色晶體。
NMR(DMSO-d6):1.37(s,9H)；1.63(m,2H)；2.97(m,2H)；3.26(m,2H)；6.83(寬t,1H)；7.73(d,2H)；8.72(d,2H)；8.78(寬t,1H)ppm.
實施例123在20℃下，歷經1小時向攪拌著的122mg(E)-(6R,7R)-3-[3-[(3-氨基丙基)二甲銨]丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽的2ml N,N-二甲基甲酰胺懸浮液中加入3份52mg鹽酸甲亞氨酸(methanimidic acid)苯甲酯，每份同時加入0.04ml四甲基胍。繼續攪拌1小時，然后反應混合物經過MCI凝膠CHP20P色譜純化，用0-30％含水乙腈梯度洗脫。含有產物的部分在真空中濃縮，冷凍干燥，將殘余的無定形物用10ml 0.4N鹽酸的二乙醚溶液研制。過濾分離白色固體，用20ml二乙醚洗滌，干燥，得到(E)-(6R,7R)-3-[3-[3-(甲亞氨酰(formimidoyl)氨基丙基)二甲銨]丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽，為白色固體。
MS(ISP):568.4(M-2HCl+H+)實施例124向攪拌著的122mg(E)-(6R,7R)-3-[3-[(3-氨基丙基)二甲銨]丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽的2ml二甲基亞砜懸浮液中加入60mg 1H-1,2,4-三唑-1-甲亞氨酰胺(carboximidamide)一鹽酸鹽，然后加入0.05ml四甲基胍。混合物在20℃下攪拌2小時，然后經過MCI凝膠CHP20P色譜純化，用0-30％含水乙腈梯度洗脫。含有產物的部分在真空中濃縮，冷凍干燥，將殘余的無定形物用10ml0.4N鹽酸的二乙醚溶液研制。過濾分離白色固體，用20ml二乙醚洗滌，干燥，得到(E)-(6R,7R)-3-[3-[(3-胍基丙基)二甲銨]丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽，為白色固體。
MS(ISP):583.4(M-2HCl+H+)實施例125-126按實施例123所述程序的類似方式進行操作，使(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-3-[3-[二甲基-(3-甲氨基丙基)銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽和(E)-(6R,7R)-3-[3-[4-(3-氨基丙基-氨基甲酰基)吡啶-1-鎓-1-基]丙烯基]-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-]-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽與鹽酸甲亞氨酸苯甲酯反應，分別得到(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-3-[3-[[3-(甲亞氨酰-甲氨基)丙基]二甲銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽，MS(ISP):589.4(M-2HCl+H+)和(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-3-[3-[4-(3-甲亞氨酰氨基丙基-氨基甲酰基)吡啶-1-鎓-1-基]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽，MS(ISP):652.4(M-2HCl+H+)為白色固體。
實施例127-128按實施例124所述程序的類似方式進行操作，使
(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-3-[3-[二甲基-(3-甲氨基丙基)銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽和(E)-(6R,7R)-3-[3-[4-(3-氨基丙基-氨基甲酰基)吡啶-1-鎓-1-基]丙烯基]-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽與1H-1,2,4-三唑-1-甲亞氨酰胺一鹽酸鹽反應，分別得到(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-3-[3-[二甲基-[3-(1-甲基胍基)丙基]銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽，MS(ISP):604.4(M-2HCl+H+)和(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-3-[3-[4-(3-胍基丙基-氨基甲酰基)吡啶-1-鎓-1-基]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽，MS(ISP):667.4(M-2HCl+H+)為白色固體。
實施例129-134按實施例2所述程序的類似方式進行操作，但是用等摩爾量的4-甲基嗎啉代替三乙胺，使(E)-(6R,7R)-7-[(R)-2-溴丙酰氨基]-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-]-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯分別與苯并噻唑-2-硫醇、3,5-二甲基苯硫酚、6-巰基萘-2-羧酸和7-巰基-4-甲基苯并吡喃-2-酮反應，使(E)-(6R,7R)-7-[(R)-2-溴丙酰氨基]-3-[3-(4-甲基嗎啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯分別與苯并噻唑-2-硫醇和3,5-二甲基苯硫酚反應，得到下列化合物，為淡黃色固體
上面所用的原料按下列方法制備(a)按實施例23-25(a)所述程序的類似方式使(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯進行反應，但是用2-二甲氨基乙酰胺或4-甲基嗎啉代替4-羥基哌啶，得到下列化合物，為淺棕色固體(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽，MS(ISP):341.2(M-HI+H+)(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-甲基嗎啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽。
MS(ISP):340.3(M-HI+H+)(b)向1.4g(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽的24ml二氯甲烷/乙腈(1∶1)懸浮液中加入4ml N,O-雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，混合物在20℃下攪拌0.5小時。反應混合物冷卻至0℃后，加入2.05g(R)-2-溴丙酰氯，繼續攪拌5分鐘。將溶液滴加到含有0.2ml水的0.5l二乙醚中。混合物攪拌0.5小時，隨后過濾分離沉淀，用50ml二乙醚洗滌，干燥。將棕色固體懸浮在5ml水中。加入2N NaOH調pH為2.5后，加入0.3l 2-丙醇，混合物在20℃下攪拌0.5小時。濾出沉淀，用50ml二乙醚洗滌，干燥，得到1.3g(E)-(6R,7R)-7-[(R)-2-溴丙酰氨基]-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯，為淺棕色粉末。
NMR(D2O):1.66(d,3H)；3.11(s,3H)；3.12(s,3H)；3.56(dd,2H)；3.91(s,2H)；4.10(d,2H)；4.47(q,1H)；5.08(d,1H)；5.50(d,1H)；5.83(m,1H)；6.83(d,1H)ppmMS(ISP):475.1(M+H+(79Br))(c)按上述程序的類似方式處理(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-甲基嗎啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽，得到(E)-(6R,7R)-7-[(R)-2-溴丙酰氨基]-3-[3-(4-甲基嗎啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯，為淺黃色固體。
MS(ISP):474.2(M+H+(79Br))下列實施例闡述含有由本發明提供的頭孢菌素衍生物的藥物制劑實施例A用于肌內給藥的無水安瓿的制備按通常方法制備1g丙烯基頭孢菌素的凍干物，裝入安瓿。無菌水安瓿含有10％丙二醇。給藥前，將凍干物用2.5ml 2％鹽酸利多卡因水溶液處理。
活性成分可以使用一種按照上述實施例制備的終產物。
實施例B用于腸胃外給藥的無水安瓿的制備按通常方法制備0.25-8g丙烯基頭孢菌素衍生物與任選的0.25-8g碳青霉烯類抗生素或0.25-8g β-內酰胺酶抑制劑的混合物樣本，裝入安瓿，呈下列形式a)丙烯基頭孢菌素衍生物的干燥粉末(結晶性、無定形或凍干粉末)，任選地與碳青霉烯類抗生素或β-內酰胺酶抑制劑混合；或b)丙烯基頭孢菌素衍生物溶液的凍干物，任選地與碳青霉烯類抗生素或β-內酰胺酶抑制劑溶液的凍干物混合。
任選地與碳青霉烯類抗生素或β-內酰胺酶抑制劑混合的丙烯基頭孢菌素衍生物的干燥粉末(結晶性、無定形或凍干粉末)可以裝入單獨的安瓿內，給藥前混合。
實施例C按通常方法制造咬合明膠膠囊，每粒含有下列成分式Ⅰ丙烯基頭孢菌素的易于水解的酯500mgLuviskol(水溶性聚乙烯吡咯烷酮) 20mg甘露糖醇 20mg滑石 15mg硬脂酸鎂2mg557mg
權利要求
1.通式Ⅰ的頭孢菌素衍生物 其中R是分子量不超過400的有機殘基，經由碳與相鄰的硫原子鍵合且由碳、氫和任選的氧、硫、氮和/或鹵原子組成；R1是氫、低級烷基或苯基；A是仲、叔或季氮原子，直接鍵合在丙烯基上且被分子量不超過400且由碳、氫和任選的氧、硫、氮和/或鹵原子組成的有機殘基取代，及其易于水解的酯、所述化合物的藥學上可接受的鹽和式Ⅰ化合物和它們的酯和鹽的水合物。
2.根據權利要求1的化合物，3-取代基為E-型，即具有式Ⅰa結構 其中R、R1和A同權利要求1，及其易于水解的酯、所述化合物的藥學上可接受的鹽和式Ⅰ化合物和它們的酯和鹽的水合物。
3.根據權利要求1或2的化合物，具有式Ⅰb結構 其中R和A同權利要求1,R10是低級烷基或苯基，及其易于水解的酯、所述化合物的藥學上可接受的鹽和式Ⅰ化合物和它們的酯和鹽的水合物。
4.根據權利要求1-3任意一項的化合物，具有式Ⅱ結構 其中R0是低級烷基或低級鏈烯基，這些基團任選地被一個或多個取代基R7取代，R7代表鹵素低級環烷基萘基任選被取代的苯基或雜環基任選被取代的酰基任選被醚化或酰化的羥基任選被酰化的氨基(低級烷基)氨基、(二低級烷基)氨基、低級環烷基氨基任選被酯化或酰胺化的羧基醚化的巰基、低級烷基亞磺酰基、苯基亞磺酰基低級烷基磺酰基、苯基磺酰基氰基脒基、(低級烷基)脒基、(二低級烷基)脒基、胍基、(低級烷基)胍基、(二低級烷基)胍基；或者R0是苯基、萘基或雜環基，這些基團任選地被一個或多個取代基R8取代，R8代表鹵素任選被取代的低級烷基、低級鏈烯基或低級環烷基任選被取代的苯基或雜環基任選被取代的酰基任選被醚化或酰化的羥基任選被酰化的氨基(低級烷基)氨基、(二低級烷基)氨基、低級環烷基氨基任選被酯化或酰胺化的羧基醚化的巰基、低級烷基亞磺酰基、苯基亞磺酰基任選被酰胺化的磺酰基低級烷基磺酰基、苯基磺酰基氰基；A0是通式Ⅲ的季氮殘基 其中R2、R3和R4可以是相同或不同的，各自是烷基、環烷基、鏈烯基烷基或飽和的雜環基；或者R2和R3與N原子一起代表飽和或部分不飽和的5至8元任選稠合的雜環，可以另外含有選自氧、硫和氮的雜原子，R4同上或者可以代表與由R2和R3代表的雜環連接的1-2-、1-3-或1-4-亞烷基或亞乙烯基橋；或者R2、R3和R4與N原子一起代表芳族5或6元任選稠合的雜環，可以另外含有選自氧、硫和氮的雜原子；或者A0是通式Ⅳ的仲或叔氮殘基 其中R5和R6可以是相同或不同的，各自是烷基、環烷基、鏈烯基烷基或雜環基，或者R5是氫；或者R5和R6與N原子一起代表飽和或部分不飽和或芳族5或6元任選稠合的雜環，可以另外含有選自氧、硫和氮的雜原子，其中，若R2、R3、R4、R5和/或R6代表烷基，則該基團任選地被氨基甲酰氧基或一個或多個取代基R7取代，R7具有上述含義；若R2、R3和R4以及R5和R6代表雜環基或一起形成如上所定義的雜環的一部分，則該雜環基/雜環任選地被一個或多個取代基R8取代，其中R8具有上述含義；及其易于水解的酯、所述化合物的藥學上可接受的鹽和式Ⅱ化合物和它們的酯和鹽的水合物。
5.根據權利要求4的化合物，其中R7選自鹵素低級環烷基萘基任選被取代的苯基或雜環基任選被取代的酰基任選被醚化或酰化的羥基任選被酰化的氨基(低級烷基)氨基、(二低級烷基)氨基、低級環烷基氨基任選被酯化或酰胺化的羧基醚化的巰基、低級烷基亞磺酰基、苯基亞磺酰基低級烷基磺酰基、苯基磺酰基氰基R8選自鹵素任選被取代的低級烷基或低級環烷基任選被取代的苯基任選被取代的酰基任選被醚化或酰化的羥基任選被酰化的氨基(低級烷基)氨基、(二低級烷基)氨基、低級環烷基氨基任選被酯化或酰胺化的羧基醚化的巰基、低級烷基亞磺酰基、苯基亞磺酰基任選被酰胺化的磺酰基低級烷基磺酰基、苯基磺酰基氰基。
6.權利要求4或5的化合物，具有式ⅡA結構 其中R0和R1是如權利要求4所定義的，R20、R30和R40可以是相同或不同的，各自是烷基(鏈任選地被R7取代，同權利要求4或5中的R2、R3和R4)、環烷基、鏈烯基烷基或飽和雜環基(任選地被R8取代，同權利要求4或5中的R2、R3和R4)；及其易于水解的酯、所述化合物的藥學上可接受的鹽和式ⅡA化合物和它們的酯和鹽的水合物。
7.權利要求4或5的化合物，具有式ⅡB結構 其中R0和R1是如權利要求4所定義的，Q1是飽和或部分不飽和的5至8元任選稠合的雜環，可以另外含有選自氧、硫和氮的雜原子(任選地被R8取代，同權利要求4或5中的R2和R3)，R41是烷基(任選地被R7取代，同權利要求4或5中的R4)、環烷基、鏈烯基烷基或飽和雜環基，或者可以代表與雜環連接的1-2-、1-3-或1-4-亞烷基或亞乙烯基橋；及其易于水解的酯、所述化合物的藥學上可接受的鹽和式ⅡB化合物和它們的酯和鹽的水合物。
8.權利要求4或5的化合物，具有式ⅡC結構 其中R0和R1是如權利要求4所定義的，Q2是芳族5或6元任選稠合的雜環，可以另外含有選自氧、硫和氮的雜原子(任選地被R8取代，同權利要求4或5中的R2、R3和R4)；及其易于水解的酯、所述化合物的藥學上可接受的鹽和式ⅡC化合物和它們的酯和鹽的水合物。
9.權利要求4或5的化合物，具有式ⅡD結構 其中R0和R1是如權利要求4所定義的，R50和R60可以是相同或不同的，各自是烷基(任選地被R7取代，同權利要求4或5中的R5和R6)、環烷基、鏈烯基烷基或飽和雜環基(任選地被R8取代，同權利要求4或5中的R5和R6)，或者R50是氫；及其易于水解的酯、所述化合物的藥學上可接受的鹽和式ⅡD化合物和它們的酯和鹽的水合物。
10.權利要求4或5的化合物，具有式ⅡE結構 其中R0和R1是如權利要求4所定義的，Q3是飽和或部分不飽和或芳族5或6元任選稠合的雜環，可以另外含有選自氧、硫和氮的雜原子(任選地被R8取代，同權利要求4或5中的R5和R6)，及其易于水解的酯、所述化合物的藥學上可接受的鹽和式ⅡE化合物和它們的酯和鹽的水合物。
11.根據權利要求4-10任意一項的化合物，其中當R8是取代的低級烷基、低級鏈烯基或低級環烷基時，它被羥基、低級烷氧基、氰基、羧基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或1-3個鹵素取代。
12.根據權利要求11的化合物，其中R8是被氰基或羧基取代的乙烯基，該取代基可以被氨基、低級烷基氨基、(二低級烷基)氨基或天然α-氨基酸的氨基酰胺化。
13.根據權利要求12的化合物，其中R8是2-羧基乙烯基或2-(羧甲基-氨基甲酰基)乙烯基。
14.根據權利要求11的化合物，其中R8是氨基甲酰甲基。
15.根據權利要求14的化合物，其中R8是羥乙基氨基甲酰甲基或羥基乙氧基乙基氨基甲酰甲基。
16.根據權利要求4-10任意一項的化合物，其中當R7或R8是取代的苯基時，其被1-3個鹵素、低級烷氧基、氰基、羥基或氨基甲酰基取代。
17.根據權利要求4-10任意一項的化合物，其中當R7是任選被取代的雜環基時，它是飽和或不飽和的5至6元雜環，可以另外含有選自氧、硫和氮的雜原子，任選地被羥基、鹵素、低級烷氧基、羧基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、氰基或氧代取代。
18.根據權利要求4-10任意一項的化合物，其中當R8是任選被取代的雜環基時，它是飽和或不飽和的5至6元雜環，可以另外含有選自氧、硫和氮的雜原子，任選地被羥基、鹵素、低級烷氧基、羧基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、氰基或氧代取代。
19.根據權利要求4-10任意一項的化合物，其中當R7或R8是任選被取代的酰基時，其是低級鏈烷酰基、低級環烷酰基或苯甲酰基，任選地被1-3個鹵素、羥基、低級烷氧基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、氰基或苯基取代。
20.根據權利要求4-10任意一項的化合物，其中當R7或R8是醚化的羥基時，其是低級烷氧基、低級環烷氧基或苯氧基，各自任選地被1-3個鹵素、氨基、羥基、甲氧基、氨基甲酰氧基、羧基或氨基甲酰基取代。
21.根據權利要求4-10任意一項的化合物，其中當R7或R8是酰化的羥基時，其是低級鏈烷酰氧基、苯甲酰氧基、雜環基-羰基氧基或低級烷氧羰基氧基，各自任選地被氨基、(低級烷基)氨基、(二低級烷基)氨基、甲氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或1-3個鹵原子取代。
22.根據權利要求4-10任意一項的化合物，其中當R7或R8是酰化的氨基時，其是低級鏈烷酰氨基、低級環烷酰氨基、苯甲酰氨基、雜環基-羰基氨基或低級烷氧羰基氨基，各自任選地被氨基、(低級烷基)氨基、(二低級烷基)氨基、羥基、甲氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或1-3個鹵原子取代。
23.根據權利要求4-10任意一項的化合物，其中當R7或R8是酯化的羧基時，其是低級烷氧羰基、環烷氧羰基、苯氧羰基、苯基-低級烷氧羰基，各自任選地被氨基、(低級烷基)氨基、(二低級烷基)氨基、甲氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或1-3個鹵原子取代。
24.根據權利要求4-10任意一項的化合物，其中當R7或R8是酰胺化的羧基時，其是氨基甲酰基、低級烷基氨基甲酰基、(二低級烷基)氨基甲酰基或低級環烷基氨基甲酰基，各自任選地被氨基、(低級烷基)氨基、(二低級烷基)氨基、甲氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或1-3個鹵原子取代。
25.根據權利要求4-10任意一項的化合物，其中當R8是取代的低級烷基氨基甲酰基或低級環烷基氨基甲酰基時，它被羥基、低級烷氧基、羥基-低級烷氧基、脒基、(低級烷基)脒基、(二低級烷基)脒基、胍基、(低級烷基)胍基、(二低級烷基)胍基或雜環基取代。
26.根據權利要求4-10任意一項的化合物，其中當R7或R8是醚化的巰基時，其是低級烷硫基、低級環烷硫基或苯硫基，各自任選地被1-3個鹵原子、氨基、(低級烷基)氨基、(二低級烷基)氨基、羥基、甲氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或1-3個鹵原子取代。
27.根據權利要求4-10任意一項的化合物，其中當R7或R8是酰胺化的磺酰時，其是低級烷基-氨基磺酰或低級環烷基-氨基磺酰，各自任選地被氨基、(低級烷基)氨基、(二低級烷基)氨基、羥基、甲氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或1-3個鹵原子取代。
28.根據權利要求1-27任意一項的化合物，其中R和R0是任選被取代的苯基。
29.根據權利要求28的化合物，其中R和R0是苯基、2,4,5-三氯苯基、3,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基或4-羥甲基苯基。
30.根據權利要求28的化合物，其中R和R0是3,5-二甲基苯基。
31.根據權利要求1-27任意一項的化合物，其中R和R0是任選被取代的萘基。
32.根據權利要求31的化合物，其中R和R0是2-萘基或6-羧基-2-萘基。
33.根據權利要求1-27任意一項的化合物，其中R和R0是任選被取代的雜環基。
34.根據權利要求33的化合物，其中R和R0是2-苯并噁唑基、2-苯并噻唑基或4-吡啶基。
35.根據權利要求1-34任意一項的化合物，其中A和A0是下式基團 其中R20、R30和R40是如權利要求6所定義的。
36.根據權利要求35的化合物，其中A和A0是三甲銨或氨基甲酰甲基-二甲銨。
37.根據權利要求35的化合物，其中A和A0是二甲基-(2-羥基乙基)銨、(2-羥基-1-羥甲基-乙基)三甲銨、雙-(2-羥乙基)甲基銨或(實施例112)。
38.根據權利要求1-34任意一項的化合物，其中A和A0是下式基團 其中Q1和R41是如權利要求7所定義的。
39.根據權利要求38的化合物，其中A和A0是1-甲基吡咯烷-1-鎓或4-甲基嗎啉-4-鎓。
40.根據權利要求38的化合物，其中A和A0是4-氮雜-1-氮鎓-雙環[2.2.2]辛-1-基或1-氮鎓-雙環[2.2.2]辛-1-基。
41.根據權利要求1-34任意一項的化合物，其中A和A0是下式基團 其中Q2是如權利要求8所定義的。
42.根據權利要求41的化合物，其中A和A0是吡啶-1-鎓、2-甲基吡啶-1-鎓、4-氨基甲酰基吡啶-1-鎓或喹啉-1-鎓。
43.根據權利要求1-34任意一項的化合物，其中A和A0是下式基團 其中R50和R60是如權利要求9所定義的。
44.根據權利要求43的化合物，其中A和A0是二甲氨基或甲基環丙氨基。
45.根據權利要求1-34任意一項的化合物，其中A和A0是下式基團 其中Q3是如權利要求10所定義的。
46.根據權利要求45的化合物，其中A和A0是苯并咪唑-1-基、吡咯烷-1-基或4-羥基哌啶-1-基。
47.根據權利要求1的化合物，是(E)-(6R,7R)-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-7-[2-(5-乙氧羰基-4-甲基-噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-(2-甲基-吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-(2-甲基-吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-(3-羥基-吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-3-(3-喹啉-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-(1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-三甲銨-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。
48.根據權利要求1的化合物，是(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-7-[2-(2,4,5-三氯苯基硫基)乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-(3-羥基-吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-喹啉-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-(1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。
49.根據權利要求1的化合物，是(E)-(6R,7R)-3-[3-[二甲基-(2-羥乙基)銨]丙烯基]-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-(4-氮雜-1-氮鎓-雙環[2.2.2]辛-1-基)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-[(3-羥丙基)二甲銨]丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-[(2-羥基-1-羥甲基乙基)二甲銨]丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-[3-[(2-羥基-1-羥甲基乙基)二甲銨]丙烯基]-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-[雙-(2-羥乙基)二甲銨]丙烯基]-7-[2-(3,5-二甲基苯基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-氨基甲酰甲基-二甲銨]丙烯基]-7-[2-(6-羧基萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-[3-(1-羧化甲基)-1,4-二氮鎓-雙環[2.2.2]辛-4-基)丙烯基]-5-硫雜-1-氮雜-雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。
50.通式Ⅶ化合物 其中R1和A是如權利要求1所定義的，Hal是鹵素，和它們的酯和鹽。
51.通式Ⅷ化合物 其中R和R1是如權利要求1所定義的，Re是羧基保護基團。
52.通式Ⅹ化合物 其中R1是如權利要求1所定義的，Rh是氫或羧基保護基團，Rk同權利要求1中的R，Am同上面的A，其條件是滿足至少下列條件之一(ⅰ)Rh是羧酸保護基團；(ⅱ)Rk是R下所定義的殘基，具有被保護的氨基、被保護的羥基和/或被保護的羧基；(ⅲ)Am是A下所定義的殘基，具有被保護的氨基、被保護的羥基和/或被保護的羧基，和它們的鹽。
53.如權利要求1-49任意一項的化合物作為藥學上的活性物質的用途，特別是用于傳染病的治療和預防。
54.用于制備根據權利要求1-49任意一項的化合物的方法，該方法包括(a)將式Ⅴ化合物或其酯或鹽 其中A是如權利要求1所定義的，Rg是氫或硅烷基保護基團；用通式Ⅵ羧酸或其反應性衍生物處理，R-S-CHR1-COOHⅥ其中R和R1是如權利要求1所定義的；或者(b)在一種堿的存在下，將通式Ⅶ化合物或其酯或鹽 其中R1和A是如權利要求1所定義的，Hal是鹵素，用式R-SH硫醇或其鹽處理；或者(c)將式Ⅷ化合物 其中R和R1是如權利要求1所定義的，Re是羧基保護基團，用氮親核試劑處理，生成基團A，其中A具有上述含義，并且分解羧基保護基團Re；或者(d)關于其中A是式NH-R6基團的式Ⅰ化合物的制備，將式Ⅷ化合物用通式Ⅸ的席夫堿處理，Z-CH=N-R6Ⅸ其中R6同權利要求3，Z是醛ZCHO的殘基，其中Z是烷基、芳基或雜環基，優選為苯基，對反應產物進行水解或醇解；或者(e)關于其中R和/或A可以含有游離氨基、羥基或羧基的式Ⅰ化合物的制備，裂解式Ⅹ化合物或其鹽中的氨基、羥基和/或羧基保護基團， 其中R1是如權利要求1所定義的，Rh是氫或羧基保護基團，Rk同上面的R，Am同權利要求1中的A，其條件是滿足至少下列條件之一(ⅰ)Rh是羧酸保護基團；(ⅱ)Rk是R下所定義的殘基，具有被保護的氨基、被保護的羥基和/或被保護的羧基；(ⅲ)Am是A下所定義的殘基，具有被保護的氨基、被保護的羥基和/或被保護的羧基，或者(f)關于式Ⅰ化合物的易于水解的酯的制備，對式Ⅰ羧酸進行相應的酯化作用，或者(g)關于式Ⅰ化合物的鹽或水合物或所述鹽的水合物的制備，將式Ⅰ化合物轉化為鹽或水合物或所述鹽的水合物。
55.藥物，含有根據權利要求1-49任意一項的化合物。
56.用于傳染病的治療和預防的藥物，含有根據權利要求1-49任意一項的化合物。
57.根據權利要求1-49任意一項的化合物的用途，用于傳染病的治療和預防或者用于藥物的制備。
58.根據權利要求56或57的藥物，另外含有碳青霉烯類或β-內酰胺酶抑制劑。
59.根據權利要求58的藥物，其中碳青霉烯類抗生素是亞胺培南。
60.根據權利要求58的藥物，其中β-內酰胺酶抑制劑是(Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4,4,7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸。
61.根據權利要求58-60任意一項的藥物，其中第一種成分對第二種成分的重量比為約1∶20至約20∶1。
62.如權利要求58-60任意一項的藥物，用于傳染病、包括MRSA感染的治療和預防。
63.藥物，含有根據權利要求58-60任意一項的抗微生物組合物和治療學上的惰性載體，特別是用于傳染病、包括MRSA的治療和預防。
64.根據權利要求1-49任意一項的化合物，是按照權利要求54所要求保護的方法或其明顯的化學等價方法制備的。
65.基本上如本文所述的新穎的化合物、制劑、過程和方法。
全文摘要
公開了通式(Ⅰ)的頭孢菌素衍生物,其中R是分子量不超過400的有機殘基,經由碳與相鄰的硫原子鍵合且由碳、氫和任選的氧、硫、氮和/或鹵原子組成;R
文檔編號A61K31/546GK1306536SQ99807768
公開日2001年8月1日 申請日期1999年6月11日 優先權日1998年6月22日
發明者P·安戈恩, E·格斯啻, I·海因茨－庫瓦斯, H·G·F·瑞啻忒 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司