專利名稱：芳基(或雜芳基)唑基甲醇衍生物在制備用于治療神經原性炎癥的藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及某些通式(Ⅰ)的芳基(或雜芳基)唑基(azolyl)甲醇衍生物及其生理可接受鹽在制備適用于在人體和/或獸醫療法中治療存在于不同病變的神經原性炎癥的藥物中的應用，所述病變例如為糖尿病、哮喘、膀胱炎、齒齦炎、偏頭痛、皮炎、鼻炎、牛皮癬、坐骨神經和腰部神經的炎癥、胃腸道病變、眼部炎癥等。
在我們的專利EP289380和ES9800793中，我們描述了通式(Ⅰ)的甲醇類衍生物和它們的生理可接受鹽 其中Ar代表苯環或取代或未取代噻吩環，R1代表氫原子或C1至C4的低級烷基；R2代表二烷基氨基烷基或氮雜環基烷基，并且Het代表唑(azol)。
在我們的專利PCT/EP96/05596、ES 9701538、ES 9701728和ES9800793中，我們還描述了制備對映體純的通式(Ⅰ)化合物的方法。
我們目前發現，通式(Ⅰ)的化合物及其生理可接受鹽特別適合制備在人體和/或獸醫治療中用于治療或緩解存在于不同病變的神經原性炎癥的藥物，所述病變例如是糖尿病、哮喘、膀胱炎、齒齦炎、偏頭痛、皮炎、鼻炎、牛皮癬、坐骨神經和腰部神經的炎癥、胃腸道病變、眼部炎癥等。
發明詳述本發明涉及通式(Ⅰ)的芳基(或雜芳基)唑基甲醇衍生物或其一種生理可接受鹽在制備用于治療哺乳動物包括人體內的神經原性炎癥的藥物中的應用 其中Ar是未取代苯基或噻吩基，或被1、2或3個相同或不同的選自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基的取代基任選取代；R1是氫原子或C1-C4烷基；R2是二烷基(C1-C4)氨基烷基(C2-C3)，或氮雜環基-烷基(C2-C3)；和Het是含有1至3個氮原子的五元含氮芳香雜環，其未取代或被1或2個相同或不同的選自氟、氯、溴和甲基的取代基任選取代。
術語“C1-C4烷基”代表衍生自1-4個碳原子的飽和烴的直鏈或支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
術語“二烷基(C1-C4)氨基烷基(C2-C3)”或“氮雜環基烷基(C2-C3)”代表與二烷基(C1-C4)胺或與環狀胺連接的兩個或三個碳原子的烷基，例如二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、二乙基氨基乙基、哌啶基乙基、嗎啉基丙基、吡咯烷基烷基等。
屬于本發明的化合物的實例包括(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽，(+)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，(-)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，(+)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽，(-)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽，(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽，(+)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，(-)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，(+)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽，和(-)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽。
通式(Ⅰ)的化合物可以按照專利EP289380或ES 9800793所述方法合成。通式(Ⅰ)的化合物具有立體中心并且本發明涉及純對映異構體和對映異構體混合物的應用。對映異構體可以通過本申請人的專利PCT/EP96/05596、ES 9701538、ES 9701728或ES 9800793中所述的一些方法制備。
含有通式(Ⅰ)化合物的藥物組合物公開在本申請人的專利申請EP289380和ES 9800793中。
在本發明中，已經證明了通式(Ⅰ)化合物抗神經原性炎癥的活性，直接研究了這些化合物對神經原性炎癥的作用。這種研究是通過測定對小鼠中由辣椒堿引起的耳部水腫的抑制作用來進行。還在大鼠中測定了對脊柱釋放物質P和CGRP的影響。最后，研究了在多發性關節炎大鼠中對脊柱釋放CGRP的影響。
在下列實施例中，表明了(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽的一些本發明的目標性質。 下文以舉例說明方式給出的實施例描述了某些藥理學實驗，但應認為它們不以任何方式限定本發明的范圍。
實施例1對辣椒堿誘發的小鼠耳部水腫的影響由辣椒堿誘發的小鼠耳部水腫據報道與物質P的釋放特別有關[INOUE,H.,等人，《炎癥研究》44:125-130(1995)]。另據報導，人體皮膚上涂敷辣椒堿可激發稱作神經原性炎癥的反應。認為由傳入C纖維的末梢釋放的神經肽類(物質P、CGRP)和剛由肥大細胞釋放的組胺參與這個反應。
小鼠耳部水腫的誘發是基于Inoue等人的方法[INOUE,H.等人，《英國藥理學雜志》110:1614-1620(1993)]。在這個方法中，將辣椒堿(250μlg/5μl乙醇)涂敷在各小鼠(雄性ICR,35-45g)右耳的背表面和腹表面。辣椒堿涂敷30分鐘后，利用頸部脫位術處死動物。用金屬圓片剪刀由右耳組織取下7mm直徑的圓片，并且測定這些圓片組織的重量。在涂敷辣椒堿之前1小時口服給予產物(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽。該產物在神經原性炎癥中的抗炎活性很明顯。
(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽對辣椒堿誘發的小鼠耳部水腫的影響
實施例2對大鼠中脊柱釋放SP和CGRP的影響該研究在用氟烷麻醉的大鼠體內進行。該實驗包括用人工腦脊髓液(ACSF)鞘內灌注，當被研究產物經口服或系統給藥時收集由脊髓表層釋放的肽類物質。所用方法是Collin,E.及其同事所述方法(Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.349:387-393,1994)。
經鞘內給予灌注液后，研究濃度為1μM的(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽的活性。結果概括如下，(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽抑制物質P(SP)和CGRP兩者的釋放。腹膜內(i.p.)系統給予46mg/kg的(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽也可以降低物質P和CGRP的釋放。
(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽對大鼠內物質P和CGRP的鞘內釋放的影響
注意，系統給予(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽對物質P鞘內釋放的作用持續2小時，在此期間的平均抑制率是50％。
實施例3對多發性關節炎大鼠中脊柱釋放CGRP的影響通過在距Sprague-Dawley大鼠(體重150-175g)尾尖約3cm處真皮內注射0.05ml完全弗氏佐劑(懸浮在礦物油中的丁酸分支桿菌)誘發多發性關節炎。4周后當爪和尾具有最大程度的炎癥時使用該動物。試驗的剩余部分利用與實施例2所述相同的鞘內灌注方法來進行。
腹膜內給予46mg/kg的(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽并且監測3小時鞘內CGRP的釋放。與對照組的對比顯示，CGRP的釋放在用(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽處理組中高很多。測定的曲線下面積，作為在處理后3小時內CGRP釋放的評估值，表現出50％的抑制率。因此很顯然，(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽在多發性關節炎大鼠中對CGRP的釋放也具有顯著影響。
權利要求
1．通式(Ⅰ)的芳基(或雜芳基)唑基甲醇衍生物或其一種生理可接受鹽在制備用于治療哺乳動物包括人體內的神經原性炎癥的藥物中的應用 其中Ar是苯基或噻吩基，其為未取代的或被1、2或3個相同或不同的選自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基的取代基任選取代；R1是氫原子或C1-C4烷基；R2是二烷基(C1-C4)氨基烷基(C2-C3)，或氮雜環基-烷基(C2-C3)；和Het是含有1至3個氮原子的五元含氮芳香雜環，其為未取代的或被1或2個相同或不同的選自氟、氯、溴和甲基的取代基任選取代。
2．按照權利要求1所述通式(Ⅰ)化合物在制備用于治療哺乳動物包括人體內的神經原性炎癥的藥物中的應用，其中R1選自氫原子或選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
3．按照權利要求1所述通式(Ⅰ)的化合物在制備用于治療哺乳動物包括人體內的神經原性炎癥的藥物中的應用，其中R2選自二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、二乙基氨基乙基、哌啶基乙基、嗎啉基丙基和吡咯烷基乙基。
4．按照權利要求1所述通式(Ⅰ)的化合物在制備用于治療哺乳動物包括人體內的神經原性炎癥的藥物中的應用，其中通式(Ⅰ)的化合物選自(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，(±)-5-{α--[2-(二甲基氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽，(+)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，(-)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑，(+)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽，(-)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽，(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽，(+)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，(-)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，(+)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽，和(-)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽。
全文摘要
芳基(或雜芳基)唑基甲醇衍生物(Ⅰ)適用于治療哺乳動物包括人體中的存在于不同病變的神經原性炎癥,其中R1是氫原子或低級烷基;R2是二烷基氨基烷基或氮雜環基烷基;Ar是苯基或噻吩基,其被任選取代;和Het是含有1-3個氮原子的5元含氮芳香雜環,其被任選取代;所述病變例如是糖尿病、哮喘、膀胱炎、齒齦炎、偏頭痛、皮炎、鼻炎、牛皮癬、坐骨神經和腰部神經的炎癥、胃腸道病變、眼部炎癥等。
文檔編號A61K31/40GK1306424SQ9980772
公開日2001年8月1日 申請日期1999年5月18日 優先權日1998年5月18日
發明者R·默斯－維達爾, J·福里戈拉－康斯坦薩 申請人:埃斯蒂文博士實驗室股份有限公司