專利名稱：糖皮質類固醇在制備治療輕度/早期c opd(慢性阻塞性肺病)的藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明提供了用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)的藥物的制備方法。特別是，本發明涉及糖皮質類固醇在治療輕度/早期COPD的用途。
慢性支氣管炎是長期性支氣管疾病，該病患者粘液產生增多并產生其他的粘膜變化。癥狀是咳嗽和吐痰并發展為呼吸淺促。由于周期性感染，慢性支氣管炎經常會惡化。多年的支氣管縮小和堵塞造成呼吸困難并最終喪失勞動能力。對氣流抵抗力的逐年下降通常是漸進性的，并且伴有呼吸道的過度反應。然而，與氣喘相反，過度反應大多取決于基線阻塞(baseline obstruction)，并且基線阻塞幾乎是無法通過支氣管擴張藥治療逆轉的。
肺氣腫是影響肺泡和/或細小支氣管末端的慢性肺病。肺失去其彈性，并且肺的面積因空氣空間的擴大而受到破壞。這些擴大的面積捕集了“不新鮮的”空氣，并且不能有效地與新鮮空氣進行交換。這就造成了呼吸困難，并且導致血液供氧量不足。患肺氣腫患者的主要癥狀是呼吸淺促。
COPD的治療總是不能令人滿意。目前對COPD的治療僅僅是在其進一步發展的階段采用各種吸入或口服施用支氣管擴張藥或者吸入抗膽堿能藥的方法。對于更嚴重的COPD，如果患者經過開始幾周的治療表現出好轉，可以繼續口服類固醇并吸入類固醇例如糖皮質類固醇。這些治療的問題是沒有患者認為有效。新近公開了有關COPD新療法的最新回顧(Thorax,53(1998),137-147)。其中清楚地指明僅僅是沒有證據表明糖皮質類固醇可用于COPD。近來已經對吸入丙酸氟替卡松與安慰劑進行了對中度COPD患者進行6個月的比較治療(Lancet351(1998),773-780)。在某些疾病變量中發現了最低限度的、但是具有統計意義的改善，但是COPD的主要方面-疾病的進程不是該研究的對象。為了對其數據進行解釋，作者推測，對于嚴重的COPD，某種程度的類固醇敏感性炎癥使該患者群體喪失勞動能力。
對于呼吸道阻塞對中度異常無關緊要的COPD輕度階段，則認為抗炎治療沒有影響或者藥物例如吸入類固醇的影響很小或是短暫的(Eur.Resp.J.5(1992),1254-1261；Lancet,351(1998),766-767；Thorax53(1998),137-147)。最大的憂慮是缺少能減緩該疾病進程、即減慢每秒鐘用力呼氣量(FEV1.0)逐年下降的速度的治療方法(除了停止吸煙之外)。無論對于處于何種階段的COPD患者均缺乏有效的治療。已經表明，停止吸煙可以降低COPD的肺功能衰退速度，并且與此同時，僅僅長期對COPD進行治療才會成功。但是，對于大多數患者來說，停止吸煙是非常困難的。特別不幸的是，目前尚沒有已知藥物治療方法可以減緩那些僅僅是輕度/早期COPD、但是處于肺功能迅速衰退的高度危險之中、因此使其嚴重喪失勞動能力的患者疾病的進程。
Renkema等在Chest 109(1996),1156-1162中公開了皮質類固醇可以用于COPD患者的長期治療。然而，其中清楚地說明，在對皮質類固醇對COPD患者的療效進行評價時，基本上排除了患有氣喘的患者，即排除了支氣管擴張藥實驗中可逆性＞10％的患者。再者，其中闡明了“如此深入進行的研究表明，與治療氣喘患者相比，用皮質類固醇對COPD患者進行長期治療的有益效果是微小的和顯著性很低的”。
因此，本發明的一個目的是尋找適用于制備治療輕度/早期COPD、包括肺功能衰退減弱藥物的適宜的化合物。
本發明的另一個目的是提供治療患輕度/早期COPD患者的方法。
發明概述本發明出人意料地發現糖皮質類固醇可以有效地治療輕度/早期COPD，即使不斷地接觸致病因素、特別是吸煙例如吸紙煙。輕度COPD患者被定義為每秒鐘用力呼氣量(FEV1.0)值大于預期FEV1.0的65％的患者，并且這些患者與氣喘患者的區別在支氣管擴張藥實驗中具有＜10％的可逆性。
本發明提供了糖皮質類固醇在制備用于治療FEV1.0值大于預期FEV1.0的65％且在支氣管擴張藥實驗中具有＜10％的可逆性(用支氣管擴張藥測量FEV1.0值和可逆性)的慢性阻塞性肺病患者的藥物中的應用。
另一方面，本發明提供了治療FEV1.0值大于預期FEV1.0的65％且在支氣管擴張藥實驗中具有＜10％的可逆性的慢性阻塞性肺病患者的方法。該方法的特征在于給需要該治療的患者施用治療有效量的糖皮質類固醇。
圖2阻塞＜26年的患者(后面將定義)隨時間的線性變化。接受實驗患者的肺功能逐年衰退與某些正常健康個體大致接近。
圖3阻塞＜36年的患者(后面將定義)隨時間的線性變化。
圖4阻塞＞36年的患者(后面將定義)隨時間的線性變化。
圖5相對阻塞的年數(后面將定義)隨時間線性變化的差異。
發明詳述本發明通過用3年的時間對大量患者進行治療證明了糖皮質類固醇可以成功地治療輕度COPD。所選擇的患者符合上面列出的輕度COPD的標準并且都是吸煙者。
臨床實驗結果表明，對于輕度/早期COPD盡早使用糖皮質類固醇將會顯著改善患者的狀況，即通過治療顯著減緩了疾病的進程。吸煙較少者用類固醇治療對逐年衰退FEV1.0值的有益效果比嚴重吸煙者更為顯著(圖5)。阻塞超過36年的患者受益較少，因此難以適當地治療，盡管某些人也可從該治療中收益。然而，根據新的數據，即使是這些更為嚴重的吸煙患者，如果它們控制減少吸煙量，也會變得對本發明的治療更易感應。因此，本發明可用于制備治療吸煙少于46年、適宜地是少于36年、優選少于26年、更優選少于16年的COPD患者的藥物。
由附圖可見，在產生區別效果之前必須將治療持續一定的時間。治療時間必須為至少一年。優選的是，對患者進行至少為期3年的治療。
本發明所用的糖皮質類固醇優選為抗炎的糖皮質類固醇。其中可用于制備本發明藥物的糖皮質類固醇可以提及的是倍他米松(例如戊酸鹽)、氟替卡松(例如丙酸鹽)、布地奈德、替潑尼旦、地塞米松、倍氯米松(例如二丙酸鹽)、強的松龍、膚輕松、曲安西龍(例如曲安奈德)、莫米松(例如糠酸鹽)、rofleponide(例如棕櫚酸鹽)、氟米松、氟尼縮松、環索奈德、地夫可特、corticazo1、16α,17α-亞丁基二氧-6α,9α-二氟-11β,21-二羥基-孕-1,4-二烯-3,20-二酮、6α,9α-二氟-11β-羥基-16α,17α-亞丁基二氧-17α-甲硫基-雄-4-烯-3-酮、16α,1 7α-亞丁基二氧-6α,9α-二氟-11β-羥基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-甲酯、9α-氯-6α-氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄-1,4-二烯-17α-甲酸甲酯、6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-2-(2-氧代-四氫呋喃-3S-基)酯，這些物質任選地以其純的異構形式(如果存在的話)及其酯、醛縮醇和鹽的形式使用。優選使用布地奈德、rofleponide、棕櫚酸rofleponide、糠酸莫米松、二丙酸倍氯米松、或丙酸氟替卡松，更優選布地奈德、rofleponide或棕櫚酸rofleponide，例如21-棕櫚酸鹽，最優選布地奈德。
該藥物適宜通過嘖霧器、增壓定量劑量吸入器或干粉吸入器例如Turbuhaler(瑞典Astra公司的商標)或使用明膠、塑料或其他膠囊、藥筒或發泡(blister)包裝的干粉吸入器吸入給藥。可以經鼻或者優選經口腔吸入給藥。
根據本發明，糖皮質類固醇優選以下列形式給藥1)附聚顆粒，包括粒徑小于10μm的類固醇顆粒，2)附聚顆粒，包括粒徑均小于10μm的類固醇和載體顆粒，或者3)有序混合物，包括粒徑小于10μm的類固醇顆粒和粗載體顆粒，并且選擇性地還包括粒徑小于10μm的載體顆粒。粗載體顆粒還可以是小顆粒附聚物。
糖皮質類固醇對患者的施用量優選為每天100μg至3000μg，更優選每天200μg至1600μg，可以以單次劑量或多次劑量、每天分1-4次給藥。特別優選的是以200μg的劑量每天給藥2次或者以400μg的劑量每天給藥2次。
可以將糖皮質類固醇以與一種或多種可藥用添加劑、稀釋劑或載體的混合物形式使用，優選每劑量100μg至25mg，更優選每劑量100μg至10mg，最優選每劑量100μg至2000μg。合適的稀釋劑或載體的實例包括乳糖、葡聚糖、甘露醇或葡萄糖、優選使用乳糖，特別優選乳糖的一水合物。
優選其中一種或多種成分是干粉形式，更優選微粉化的干粉。最優選使用附聚的微粉化干粉。或者代替附聚的形式，可以將細分散的糖皮質類固醇制成與可藥用添加劑、稀釋劑或載體的有序混合物形式。有序混合物含有與主要的可藥用添加劑、稀釋劑或載體結合的細顆粒物質，例如其中至少約70％(重量)、適宜的是至少90％(重量)粒徑大于約20μm的粗顆粒。本發明所用成分可以采用本領域專業人員已知的方法、以這些優選的形式制得。
當該藥物以加壓吸入器的形式給藥時，優選該藥物為細分散的例如微粉化的形式。可以將其溶解或者優選懸浮在液體推進劑混合物中。可以使用的推進劑包括氯氟烴(chlorofluorocarbons)、烴或氫氟烷烴(hydrofluoroalkanes)。特別優選的推進劑是P134a(四氟乙烷)和P227(七氟丙烷)，它們可以單獨或結合使用。它們可以選擇性地與一種或多種推進劑和/或一種或多種表面活性劑和/或一種或多種其他賦形劑例如乙醇、潤滑劑、抗氧化劑和/或穩定劑結合使用。
當該藥物通過噴霧器給藥時，可以將其制成霧化的水懸浮液或溶液形式，其中含有或不含適宜的pH或張力調節劑，可以是單位劑量或多劑量給藥裝置。
實施例本發明將通過以下實施例進行說明、而非限制本發明的范圍。
在下列實施例中，以常規方式進行微粉化，以使每種成分的粒徑適宜經吸入給藥。
將200份(重量)的微粉化布地奈德與800份(重量)的乳糖一水合物混合。用高壓空氣噴射式碾磨機使該混合物微粉化，然后采用US5,709,884的方法進行處理。然后采用EP-A-721 331的方法將該混合物球化處理，并裝填到Turbuhaler的貯藏隔室中。
經過兩次在醫療中心無治療逗留之后，在第三次問診時對適宜治療的患者(1277名患者完成了該試驗)開始藥物治療或者只給安慰劑(該組患者的一半)。在3年的期間內，通過大約每2-3個月對醫療中心進行定期隨訪，對這些患者進行密切的跟蹤。使用Turbuhaler呼吸驅動干粉吸入器、經吸入干粉制劑施用糖皮質類固醇(布地奈德，400μg，每天兩次)。使用等量的安慰劑。
每次隨訪時測量每位患者的FEV1.0值，并記錄該值的變化。結果示于
圖1-4中。當以FEV1.0值的變化表示結果時，采用線性混合作用模型計算每一患者的FEV1.0值的斜率，然后得出圖中所示的平均斜率。將每一患者標準化成為一個起始值，以使得在研究期間能夠將疾病的進程與安慰劑值進行有意義的比較、圖1表示了所有的患者，而圖2-4則根據患者的吸煙量進行了劃分。所有的值均為平均值。一阻塞年(pack-year)被定義為每天吸20只煙，吸煙一年。圖2顯示了對吸煙少于26阻塞年患者的明顯效果，這些患者的疾病不象更嚴重吸煙者那樣進行得更快(圖3是少于36年的，圖4是大于36年的)。結果總結于圖5中，該圖表明，小于26阻塞年的患者與吸煙更多和/或吸煙時間更長的患者相比具有較小的FEV1.0值減退。
權利要求
1．糖皮質類固醇在制備用于治療FEV1.0值大于預期FEV1.0的65％且在支氣管擴張藥實驗中具有＜10％的可逆性的慢性阻塞性肺病(COPD)患者的藥物中的應用。
2．權利要求1的應用，進行至少一年的治療。
3．權利要求2的應用，進行至少三年的治療。
4．權利要求1的應用，其中糖皮質類固醇是布地奈德或其異構體或酯。
5．權利要求1的應用，其中糖皮質類固醇是rofleponide或其酯。
6．前述任一權利要求的應用，其中糖皮質類固醇與一種或多種可藥用添加劑、稀釋劑或載體混合。
7．權利要求6的應用，其中糖皮質類固醇以每劑量100μg至25mg的量與一種或多種可藥用添加劑、稀釋劑或載體混合。
8．權利要求7的應用，其中糖皮質類固醇以每劑量100μg至2000μg的量與一種或多種可藥用添加劑、稀釋劑或載體混合。
9．權利要求1-8中任何一項的應用，其中糖皮質類固醇以粒徑小于10μm的附聚類固醇顆粒形式給藥。
10．權利要求1-8中任何一項的應用，其中糖皮質類固醇以含有粒徑均小于10μm的類固醇和載體的附聚顆粒形式給藥。
11．權利要求1-8中任何一項的應用，其中糖皮質類固醇以含有粒徑小于10μm的類固醇和粗載體顆粒的有序混合物形式給藥。
12．前述任一權利要求的應用，其中糖皮質類固醇對患者的給藥量為每天100μg至3000μg，以單次劑量或多次劑量、分每天1-4次給藥。
13．權利要求12的應用，其中糖皮質類固醇對患者的給藥量為每天200μg至1600μg。
14．權利要求12或13的應用，其中糖皮質類固醇對患者的給藥量為200μg、每天兩次或者400μg、每天兩次。
15．權利要求1-14中任何一項的應用，其中患者具有少于36阻塞年的吸煙量、適宜的是少于26阻塞年，優選少于16阻塞年。
16．治療FEV1.0值大于預期FEV1.0的65％且在支氣管擴張藥實驗中具有＜10％的可逆性的慢性阻塞性肺病(COPD)患者的方法，其中給需要該治療的患者施用治療有效量的糖皮質類固醇。
17．權利要求16的方法，進行至少一年的治療。
18．權利要求17的方法，進行至少三年的治療。
19．權利要求16-18中任何一項的方法，其中糖皮質類固醇是布地奈德或其異構體或酯。
20．權利要求16-18中任何一項的方法，其中糖皮質類固醇是rofleponide或其酯。
21．權利要求16-20中任何一項的方法，其中糖皮質類固醇與一種或多種可藥用添加劑、稀釋劑或載體混合。
22．權利要求16-21中任何一項的方法，其中糖皮質類固醇以每劑量100μg至25mg的量與一種或多種可藥用添加劑、稀釋劑或載體混合。
23．權利要求22的方法，其中糖皮質類固醇以每劑量100μg至2000μg的量與一種或多種可藥用添加劑、稀釋劑或載體混合。
24．權利要求16-23中任何一項的方法，其中糖皮質類固醇以粒徑小于10μm的附聚類固醇顆粒形式給藥。
25．權利要求16-23中任何一項的方法，其中糖皮質類固醇以含有粒徑均小于10μm的類固醇和載體的附聚顆粒形式給藥。
26．權利要求16-23中任何一項的方法，其中糖皮質類固醇以含有粒徑小于10μm的類固醇和粗載體顆粒的有序混合物形式給藥。
27．權利要求16-26中任何一項的方法，其中糖皮質類固醇對患者的給藥量為每天100μg至3000μg，以單次劑量或多次劑量、分每天1-4次給藥。
28．權利要求27的方法，其中糖皮質類固醇對患者的給藥量為每天200μg至1600μg。
29．權利要求27或28的方法，其中糖皮質類固醇對患者的給藥量為200μg、每天兩次或者400μg、每天兩次。
30．權利要求16-28中任何一項的方法，其中患者具有少于36阻塞年的吸煙量、適宜的是少于26阻塞年，優選少于16阻塞年。
全文摘要
本發明涉及糖皮質類固醇在制備用于治療FEV
文檔編號A61P11/10GK1306429SQ9980763
公開日2001年8月1日 申請日期1999年3月18日 優先權日1998年4月20日
發明者C·G·珀松, R·布拉特桑德, S·奧爾松 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司