專利名稱：環磷酰胺包衣片劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及環磷酰胺膜包衣片劑及其制備方法。本發明可用于藥物工業。
環磷酰胺是具有很廣抗腫瘤譜的治療劑，并且已在化療中使用了幾十年來治療實體瘤例如乳腺癌、支氣管癌和生血組織增殖。
迄今為止，已知的藥物制劑是使用各種輔料例如甘露醇或尿素的片劑、包衣片劑、以及凍干制劑。
EP0519099中描述了通過直接制片法制備的、包含環磷酰胺和預膨脹淀粉的片劑。
因為環磷酰胺有害健康，所以出于該原因，與環磷酰胺直接接觸有潛在危險，依據EP0519099制備的片劑是用作壓制包衣片的片芯，并由此通過第二制片技術來包衣。該操作在技術上是復雜的。此外還需要特殊制片機械來制備壓制包衣片劑。
因此需要簡單且經濟的制備包含環磷酰胺的口服固體藥物劑型的方法。
其中需要考慮，為了防止與該細胞毒活性化合物直接接觸，必須將藥物劑型包衣。
此外還已知環磷酰胺在化學上是不穩定的，因此還必須考慮藥物劑型的穩定性。
令人驚奇的是，不使用預膨脹淀粉也能制備包含環磷酰胺的膜包衣片劑。
合適的輔料是以在實施例1中提及的相容性研究為基礎選擇的。在該研究中驚奇地發現，在預膨脹淀粉存在下、環磷酰胺的穩定性沒有什么差異。
此外還令人驚奇的是，盡管由于制備操作，該活性化合物在包衣過程中受到水分和熱的影響，但是膜包衣片劑成品仍具有足夠的穩定性。
將53.5mg環磷酰胺與86.5mg(輔料1-10)或3.0mg(輔料11-18)混合并壓片。將壓制片在31℃貯存6個月。通過氯化物測定來評價活性化合物的降解。
所得結果總結在下表中。
*根據類型實施例2制備片劑的片芯(50mg環磷酰胺)直接制片將0.535mg環磷酰胺、0.390mg乳糖一水合物、0.400mg超細纖維素、0.200mg玉米淀粉、0.040mg滑石和0.020mg高分散二氧化硅過篩并均化。然后加入0.015mg硬脂酸鎂并混合。將以這種方式制得的物質加工成片劑重量160mg硬度＞30N崩解度 ＜10分鐘
權利要求
1．以環磷酰胺作為活性化合物的膜包衣片劑，其中在片芯中包含環磷酰胺、一種或多種填充劑、一種或多種干燥粘合劑但不是預膨脹淀粉、流動調節劑和潤滑劑。
2．權利要求1的膜包衣片劑，其中在片芯中包含乳糖一水合物、D-甘露醇或CaHPO4作為填充劑，非預膨脹玉米淀粉或超細纖維素作為干燥粘合劑，包含高分散二氧化硅作為流動調節劑，和硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、滑石或單山萮酸甘油酯作為潤滑劑。
3．權利要求2的膜包衣片劑，其中的片芯可包含單獨的或以任意所需混合物形式的輔料。
4．權利要求1-3任一項的膜包衣片劑，其中在片芯中包含的每份環磷酰胺與乳糖一水合物、超細纖維素、非預膨脹玉米淀粉、滑石、高分散二氧化硅和硬脂酸鎂的比例如下乳糖一水合物0.2-1.5，優選0.5-1，特別是0.73；超細纖維素 0.2-1.5，優選0.5-1，特別是0.74；非預膨脹玉米淀粉0.1-1.5，優選0.2-0.7，特別是0.37；滑石0.01-1.5，優選0.05-0.08，特別是0.07；高分散二氧化硅 0.01-0.1，優選0.01-0.5， 特別是0.04；硬脂酸鎂0.01-0.1，優選0.01-0.05，特別是0.03。
全文摘要
本發明涉及以環磷酰胺作為活性化合物的包衣片劑,其中在片芯中包含環磷酰胺、一種或多種填充劑、一種或多種干燥粘合劑但不是預膨脹淀粉、流動調節劑和潤滑劑。在本發明優選的實施方案中,該膜片劑的片芯包含乳糖一水合物、D－甘露醇或CaHPO
文檔編號A61K31/675GK1305381SQ99807433
公開日2001年7月25日 申請日期1999年6月8日 優先權日1998年6月15日
發明者J·恩格爾, J·拉沃特, D·紹爾比爾, B·維徹特 申請人:Asta藥物股份公司